DE1024980B

DE1024980B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Amino-8-methyl-thiochromons

Info

Publication number: DE1024980B
Application number: DEF19624A
Authority: DE
Inventors: Dr Friedrich Bossert; Dr Hans Henecka; Dr Rudolf Goennert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-02-25
Filing date: 1956-02-25
Publication date: 1958-02-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Amino-8-methyl-thiochromons Gegenstand des Patents 954 599 ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Amino-8-methyl-thiochromanons und -thiochromons der allgemeinen Formeln in denen X eine aliphatische Kette und Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein Ringimin bedeutet und in denen die Ringe noch weitere Substituenten tragen können.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß a) 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen umgesetzt werden oder b) 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit Aminoalkoholen in Gegenwart wasserabspaltender Mittel zur Reaktion gebracht werden oder c) 5-Halogen-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit aliphatischen Diaminen, in denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoffatom besitzt, umgesetzt werden oder d) 5-Oxy-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone oder deren Äther mit solchen Diaminen kondensiert werden oder e) 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone an Alkylenoxyde anlagert bzw. mit Alkylenhalohydrinen umgesetzt werden und die erhaltenen Oxyalkylverbindungen über die Halogenide zu den Aminen umgesetzt werden oder f) 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone an ungesättigte Nitrile addiert werden, worauf die Cyangruppe zur Aminogruppe hydriert und die Aminogruppe gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend alkyliert wird, oder g) f-(5-Amino-2-methyl-phenylmercapto)-fettsäureester mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen kondensiert und die darauf erhaltenen basisch alkylierten Verbindungen durch wasserabspaltende Mittel cyclisiert werden.
Ferner sind aus den deutschen Patentschriften 858 408, 862 900 und 919 109 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Thioxanthons bekannt, nach denen 4-Methylthioxanthone in 1-Stellung basisch alkyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen sind gegen Bilharziose wirksam.

Es wurde nun gefunden, daß man zur Behandlung der Bilharziose besonders gut geeignete Derivate des 5-Amino-8-methyl-thiochromons gemäß Patent 954 599 herstellen kann durch a) Umsetzung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder b) Umsetzung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen mit Aminoallioholen in Gegenwart wasserabspaltender Mittel oder c) Umsetzung von 5-Halogen-8-methyl-thiochromonen mit aliphatischen Diaminen, in denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoffatom besitzt, oder d) Kondensation von 5-Oxy-8-methyl-thiochromonen oder deren Äther mit solchen Diaminen oder e) Anlagerung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen an Alkylenoxyde bzw. Umsetzung von 5-Amino-8-methylthiochromonen mit Alkylenhalohydrinen und Reaktion der erhaltenen Oxyalkylverbindungen über die Halogenide zu den Aminen oder f) Addition von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen an ungesättigte Nitrile, Hydrierung der Cyangruppe zur Aminogruppe und gegebenenfalls gleichzeitige oder anschließende Alkylierung der Aminogruppe, wenn man Thiochromone der allgemeinen Formel die gegebenenfalls im benzoiden Ring weitere Substituenten aufweist und in der R einen die 2,3-Stellrng des Thiochromons verknüpfenden alicyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, und R' eine Oxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, zur Verbindungen der allgemeinen Formel in der X eine aliphatische Kette, Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein Ringimin darstellt, umsetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen erweisen sich bei der mit Bilharzia mansoni infizierten Maus als ebenso wirksam wie das aus der deutschen Patentschrift 919 107 bekannte 1-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-thioxanthon. Bei etwa gleicher Wirksamkeit zeigen sie jedoch eine wesentlich geringere Toxizität und somit einen wesentlich günstigeren chemotherapeutischen Index. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor, bei denen 1-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-thioxanthon (I), das verfahrensgemäß hergestellte 2,3-Trimethylen-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon (II) und das verfahrensgemäß hergestellte 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-5-methyl-8-diäthylaminoäthylamino-thioxanthon (III) bei mit Bilharzia mansoni infizierten Mäusen 6 Tage lang täglich einmal oral appliziert wurden. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt:

Einzeldosis in mg; kg

500 250 100 I 50 25

I ....... ot ot Heilung Heilung-Wirkung 1 Spurwzrkung-.o

II ....... Heilung Heilung Heilung-Wirkung Spurwirkung

III ....... Heilung Heilung i Heilung Wirkung

Beispiel 1 15 g 2,3-Trimethylen-5-amino-8-methylthiochromon vom F. 201' und 18 ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden 10 Minuten auf 180° (Außentemperatur) erhitzt. Man nimmt in Wasser auf, saugt nach Tierkohlezusatz ab und fällt mit Natronlauge. Aus Methanol erhält man 2,3-Trimethylen-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon in Kristallen vom F. 102 bis 103°. Ausbeute 72 °/o der Theorie.

Analog erfolgt die Darstellung des 2,3-ß-Methyltrimethylen-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromons vom F.82 bis 84' aus 2,3-ß-Methyltrimethylen-5-amino-8-methylthiochromon (F.132 bis 134°) und Diäthylaminoäthylchlorid. Das als Ausgangsmaterial dienende 2,3-ß-Methyltrimethylen-5-amino-8-methyl-thiochromon wird aus 2-Methyl-5-acetamino-thiophenol und 4-Methylcyclopentanon-(2)-carbonester-(1) erhalten.
Beispiel 2 10 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methyl-8-amino-thioxanthon (= 2,3-Tetramethylen-5-amino-8-methylthiochromon) vom F. 180° und 12 ccm .Diäthylamincäthylehlorid werden 5 Minuten auf 180' erhitzt; das Reaktionsprodukt wird nach Aufnahme in Wasser über Tierkohle abgesaugt und mit Natronlauge gefällt. Aus Alkohol erhält man Kristalle von 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methyl-8-diäthylamino-thioxanthon vom F. 94 bis 95'. Ausbeute 65 °/o der Theorie.
Analog werden aus 1,2,3,4-Tetrahydro-2,5-dimethyl-8-amino-thioxanthon (F. 139 bis 140') und Diäthylaminoäthylchlori.d das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,5-dimethyl-8-diäthylaminoäthylamino-thioxanthon vom F. 98 bis 100' und aus dem 1,2,3,4-Tetrahydro-3,5-dimethyl-8-aminothioxanthon vom F. 145' und Diäthylaminoäthylchlorid das 1,2,3,4-Tetrahydro-3,5-dimethyl-8-diäthylaminoäthylamino-thioxanthon vom F. 75 bis 76' erhalten.
Beispiel 3 5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methyl-8-chlor-thioxanthon vom F.131 bis 132', 7 ccm Diäthylaminoäthylamin, 5 ccm Pyridin und etwas Kupferpulver werden im Rohr 6 Stunden auf 160' erhitzt. Nach Zusatz von 5°/oiger Natronlauge werden Pyridin und Diamin mit Dampf entfernt. Der feste Rückstand wird in 10°/oiger Essigsäure gelöst und nach dem Filtrieren mit Natronlauge gefällt. Aus Alkohol erhält man Kristalle vom F. 94'. Ein Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung (94 bis 95') ergibt keine Depression. Ausbeute 69 °/o der Theorie.
Beispiel 4 10 g 1,2-Dihydro-3,5-dimethyl-8-aminothioxanthon (F. 157 bis 159°) werden mit 12 ccm Diäthylaminoäthylchlorid 10 Minuten auf 160° erhitzt. Nach dem Auflösen in Wasser und Absaugen äthert man aus, entzieht das Reaktionsprodukt mit 10°/oiger Essigsäure dem Äther und fällt mit Natronlauge. Aus Petroläther erhält man Kristalle des 1,2-Dihydro-3,5-dimethyl-8-diäthylaminoäthylamino-thioxanthons vom F. 72 bis 74'. Ausbeute 78 °/a der Theorie.
Beispiel 5 10 g 1,3,4-Trihydro-2-thia-5-methyl-8-amino-thioxanthon vom F.175 bis 176' dargestellt aus 2-Methyl-5-acetamino-thiophenol und Thiopyranon-(4)-carbonester-(3)] und 10 ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden 5 Minuten auf 180° erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispie14. Aus Petroläther erhält man Kristalle des 1,3,4-Trihydro-2-thia-5-methyl-8-diäthylaminoäthylamino-thioxanthons vom F. 68'. Ausbeute 70 °/o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Amino-8-methylthiochromons gemäß Patent 954599 durch a) Umsetzung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder b) Umsetzung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen mit Aminoalkoholen in Gegenwart wasserabspaltender Mittel oder c) Umsetzung von 5-Halogen-8-methyl-thiochromonen mit aliphatischen Diaminen, in denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoffatom besitzt, oder d) Kondensation von 5-Oxy-8-methyl-thiochromonen oder deren Äther mit solchen Diaminen oder e) Anlagerung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen an Alkylenoxyde bzw. Umsetzung von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen mit Alkylenhalohydrinen und Reaktion der erhaltenen Oxyalkylverbindungen über die Halogenide zu den Aminen oder f) Addition von 5-Amino-8-methyl-thiochromonen an ungesättigte Nitrile, Hydrierung der Cyangruppe zur Aminogruppe und gegebenenfalls gleichzeitige oder anschließende Alkylierung der Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man Thiochromone der allgemeinen Formel die gegebenenfalls im benzoiden Ring weitere Substituenten aufweist und in der R einen die 2,3-Stellung des Thiochromons verknüpfenden alicylischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, und R' eine Oxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel in der X eine aliphatische Kette, Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein Ringimin darstellt, umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 858 408, 862900, 919107.