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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen von Sulfonamiden der Thiodiazolreihe
Bekanntlich sind Abkömmlinge von Sulfonamiden, die in der Sulfonamidgruppe durch
einen heterocyclischen Rest substituiert sind, hochwirksame Mittel zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen u. dgl. So haben sich besonders bewährt die Verbindungen
des p-Aminobenzolsulfonamids, welche in der Sulfonamidgruppe durch einen heterocyclischen
Rest substituiert sind, der zwei Stickstoffatome enthält. Insbesondere geeignet
sind die entsprechenden Thiodiazolderivate, die erhalten werden, indem man entweder
den heterocyclischen Rest X in den Rest R # SO, # N H - einführt oder indem
man den Rest - N H X mit dem Rest # R # SO.= - verknüpft. In diesen Formeln bedeuten:
R einen aromatischen Rest, der in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine kerngebundene
Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe, wie eine Nitro-, Acylamino- u.
dgl. Gruppe, enthält und X einen heterocyclischen Rest mit zwei Stickstoffatomen,
z. B. einen Thiodiazolrest. Der heterocyclische Rest kann auch substituiert sein,
insbesondere durch Alkylreste. Es wurde nun gefunden, daß man die genannten Sulfonamide
auch erhalten kann, wenn man
gemäß vorliegender Erfindung die entsprechenden
aliphatisch substituierten Sulfonamide der Formel
in der R einen aromatischen Rest, der in p-Stellung zur S (O)"-Gruppe eine kerngebundene
Aminogruppe oder darin überführbare Gruppe enthält, R' Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest
und n die Zahlen o bis 2 darstellen, in die entsprechenden Thiodiazolderivate der
folgenden Formel
überführt, und zwar erfolgt der Ringschluß unter Abspaltung von Wasser, indem man
das Ausgangsmaterial mit zweckmäßig mild wirkenden, wasserabspaltenden Mitteln,
wie Säureanhydriden, Säurechloriden, organischen und anorganischen Säuren, z. B.
Essigsäure oder Schwefelsäure u. dgl., behandelt. Die Reaktionstemperatur muß dabei
so gewählt werden, daß der Rest R S (0)n nicht verändert oder abgespalten wird.
Je nach Art der verwendeten wasserabspaltenden Mittel werden Temperaturen von etwa
4o bis i20°, insbesondere solche von 5o bis 6o° angewandt.
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Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion werden nach an sich üblichen
Methoden erhalten. Als besonders zweckmäßig hat sich ein Verfahren erwiesen, bei
dem das entsprechende Sulfon-, Sulfen- oder Sulfinsäurehalogenid mit einem in der
Hydrazoaminogruppe substituierten Thiosemicarbizid umgesetzt wird. Zweckmäßig bedient
man sich dabei der Anwesenheit halogenwasserstoffabspaltender Mittel, die selbst
mit dem Säurehalogenid nicht in Reaktion treten. Als ein solches Mittel hat sich
besonders bewährt die Verwendung von Pyridin, Chinolin oder anderen Pyridinbasen.Nötigenfalls
wird nach erfolgtem Ringschluß die Sulfen- oder Sulfinamidgruppe durch oxydative
Behandlung in die Sulfonamidgruppe übergeführt.
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Etwa in dem Rest R vorhandene, in die Aminogruppe überführbare Gruppen
werden zweckmäßig hach an sich üblichen Methoden in die Aminogruppe umgewandelt.
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Die Reaktion sei durch folgende Beispiele näher erläutert Beispiel
i 11,9 horinylthiosemicarbazid werden in 20 ccm Pvridin oder Chinolin suspendiert
und mit 23,3 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid versetzt. Man erwärmt die Mischung
',', Stunde lang auf dem Wasserbad, gießt nach dem Erkalten in eiskalte 2n-Salzsäure
und saugt den Niederschlag ab. Man erhält durch L: mkristallisieren aus Alkohol
oder Eisessig reines p-Acetylaminobenzolsulfonvl-(N-formyl)-thio-,emicarbazid. 31,6
g dieser Verbindung werden mit einem V uerschuß von Acetylchlorid einige Zeit erwärmt,
darauf wird der bei Erkalten erhaltene Kristallbrei in Wasser gelöst und durch Zusatz
von Natriumacetat das 2-(6-Acetylaminobenzolsulfonamido)-i, 3, 4-thiodiazol zur
Abscheidung gebracht, aus welchem durch Verseifung Nadeln von 2-(p Aminobenzolsulfonamido)-i,
3, 4-thiodiazol vom F. 220` (aus Alkohol) erhalten werden.
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Beispiel 2 45 g Thiosemicarbazid werden mit 45 g Propionylchlorid
übergossen, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbade gerade so weit erwärmt,
daß unter weiterer Wärmeentwicklung die Umsetzung in Gang kommt. Nach Beendigung
der Reaktion versetzt man mit Wasser und stumpft mit konzentrierter Natronlauge
bis zur schwach sauren Reaktion ab. Man erhält Propionylthiosemicarbazid vom F.
i77° und als Nebenprodukt geringe Mengen von C Äthylthiodiazolin, wenn man die Mutterlauge
stark alkalisch macht.
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14,7 g Propionylthiosemicarbazid werden mit 23,3 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
in Chinolin oder Pyridin erwärmt. Beim Eingießen der erkalteten Lösung in 2 n-Salzsäure
fällt p-Acetylaminobenzolsulfonyl-(N-propionyl)-thiosemicarbazid aus. Nadeln aus
Alkohol vom F. 2i2°.
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34 g dieser Verbindung werden mit einem Überschuß von Acetylchlorid
oder Thionylchlorid auf dem Wasserbad erwärmt. Man erhält beim Erkalten einen Kristallbrei,
der mit Wasser angeteigt wird. Beim Abstumpfen der Lösung mit Natriumacetat erhält
man 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-äthyli, 3, 4-thiodiazol und daraus durch
Verseifung 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol vom F. i84° (Prismen
aus Alkohol).
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Die Wasserabspaltung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß
man p-Acetylaminobenzolsulfonyl- (N-propionyl) -thiosemicarbazid (mit dem F. 2i2°)
mit wenig Propionylchlorid längere Zeit erwärmt oder daß man mit Essigsäureanhydrid
oder Eisessig, dem etwas konz. Schwefelsäure zugesetzt ist, erwärmt.
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In allen Fällen entsteht 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-i,
3, 4-thiodiazol vom F. 203 bis 2o4°. Beispiel 3 13,5 g Acetylthiosemicarbazid
(F. i65°) werden mit 23,3 g p-Acetvlaminobenzolsulfochlorid in Chinolin suspendiert
und auf dem Wasserbad schwach erwärmt. Nach dem Erkalten erhält man durch Eingießen
in 2 n-Salzsäure p-Acetv1aminobenzolsulfonyl-(N-acetyl)-thiosemicarbazid (aus Alkohol
farblose Kristalle).
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35 g dieser Verbindung werden mit einem Überschuß von Acetylchlorid
auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Erkalten entsteht ein Kristallbrei, der mit Wasser
digeriert und dann mit Natronlauge bis zur Lösung versetzt wird. Beim Ansäuern fällt
das 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-methyl-
1, 3, 4-thiodiazol
aus, aus dem durch Verseifung mit lirieralsäure 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methvl-1,
3, 4-thindiazol vom F. 2o2° erhalten wird.
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Beispiel 4 18,9 g p-Nitroplieriylsulfensäurechlorid werden mit 14,7
g Pr0pioliylthioseinicarbazid in wenig Pyridin oder ('hinoliv erwärmt. Nach dem
Erkalten gießt man in Eiswasser und kristallisiert den Niederschlag aus Alkohol
urn.
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3o g des sol erhaltenen p-Nitrobenzolsulfenyl-(N-l)ropionyl)-tliioseniicarbazids
werden in 3o"/,"iger Essigsäure mit Kaliumpermanganat oxydiert. Nach Beendigung
der Oxydation wird durch Zugabe von 2 ri-N atronlauge der gebildete Braunstein ausgefällt
und die abfiltrierte Lösung mit 2 n-Salzsäure angesäuert, wodurch p-Nitrobenzolsulfonyl-(N-propionyl)-thioseinicarbazid
ausgeschieden wird.
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33,2 g dieser Verbindung werden mit einem Überschoß von Acetylclilorid
oder Thionylchlorid übergossen und auf denn Wasserbad erwärmt. Beim Erkalten erhält
rnan einen Kristallbrei, der mit Wasser aufgenommen wird. Aus der Lösung fällt durch
Zusatz von Alkalilauge oder Alkaliacetat 2-(p-Nitrol)erizvllsulforianiido)-5-äthyl-1,
3, 4-thiodiazol. F. 205' (aus Eisessig).
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io g dieser Verbindung werden mit Titanchlorid reduziert, indem man
die alkoholische Lösung der Substanz in eine heiße Lösung von Titanchlorid in verdünnte
Salzsäure gießt. Wenn die Färbung der Titansalzlösung umgeschlagen ist, versetzt
man mit Natriumacetat. Es kristallisiert 2-(p-Aminobenzolsulf0namido)-5-@ithvl-r,
3, 4-thiodiazolinNadelnaus. F. i84'. Beispiel 5 3o 1; l)-NitrilI)enzolsulfenyl-(N-propionyl)-thioseniicarbazid
werden in Thionvlchlorid oder überschüssigem Propionylchlurid erwärmt. Nach dem
Erkalten verdünnt inan mit Wasser und stumpft bis zur schwach sauren Reaktion ab.
Die entstehende Fällung wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Erhalten
wird 2-(p-Nitrobenzolsulfenamido)-5-äthyl-1, 3, 4-tlliodiazol vom F. 14i-.
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29 g dieser Verbindung werden in 3o"/,,iger Essigsäure oder in schwach
alkalischer Lösung mit Kaliumpermanganat oxydiert, wobei man 2-(p-Nitrobenzolsulfonainid(j)-5-ätllvl-i,
3, 4-thiodiazol vom F. 205-erhält. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben,
zu der entsprechenden p-Aminoverbindung reduziert. In analoger Weise erhält man
aus p-Nitrovlder 1i-Acetvlaniinoberizolsulfinsäurechlorid und Pro-1nioriyltliiosemicarbazid
p-Nitro- bzw. p-Acetylaminoberizolsulfin-(N-propionyl)-thiosemicarbazid und daraus
durch Kondensation mit Propionylchlorid und nachfolgende Oxydation mit Kaliumpermanganat
2-(p-Nitro- bzw. p-.#cet#-Iaminobenzolsulfonamido)-5 I VOM F. 2o5 bzw. 21o'.
Durch -; th# 1-1, 3, 4-tI)iodiazol Reduktiv» n der Nitroverbindung
bzw. durch Verseifung der Acetvlaminoverbindung erhält man 2-(p-Aruinobenzolsulfonamido)-5-äthyl-i,
3, 4-thiodia'1,01 VOM 1' . 202 Beispiel 6 14,7 g Propionylthiosemicarbazid
vom F. 177° werden in 5o ccm Pyridin suspendiert, und dazu wird tropfenweise unter
Rühren im Verlauf einer Viertelstunde eine Lösung von 26,3 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid
in 50 ccm Pyridin gegeben. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung zwischen
5 und io' gehalten. Nach dem Eintragen wird die nunmehr klare Lösung eine weitere
Viertelstunde gerührt und nach dieser Zeit das p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonyl-(N-propionyl)-thiosemicarbazid
durch Zusatz der zur Bindung des überschüssigen Pyridins notwendigen Menge 2 n-Salzsäure
ausgefällt. Farblose Kristalle nach dem Waschen mit Eisessig vom F. 226°.
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Die Verbindung wird in Eisessig suspendiert und nach Zusatz der berechneten
Menge Essigsäureanhydrid i Stunde auf dem Wasserbad auf 6o bis 7o° erwärmt, wobei
sich unter Wasserabspaltung 2 - (p - Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)
-,5 - äthyl -1, 3, 4-thiodiazol vom F. 2o5° bildet.
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Die Wasserabspaltung unter Ringbildung erfolgt auch schon durch längeres
Erhitzen der Propionylthiosemicarbazidverbindung in Eisessig. Beispiel 7 Durch Umsetzung
von 13,3 g Acetylthiosemicarbazid vom F. i65° mit den im Beispiel 6 beschriebenen
Mengen p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid unter denselben Reaktionsbedingungen
wie dort erhält man p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonyl-(N-acetyl)-thiosemicarbazid
vom F. 2o6°.
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Diese Verbindung läßt sich nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode
mit Eisessig-Essigsäureanhydrid in 2-(p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-5-methyl-i,
3, 4-thiodiazol überführen (F.236°), welches durch Behandlung mit Kalilauge und
Neutralisation des Verseifungsproduktes in 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyl-i,
3, 4-thiodiazol vom F. 2o2° (aus Alkohol) übergeführt wird.
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An Stelle der in den Beispielen verwendeten p-Nitro- und p-Acetylaminoverbindungen
kann man, wie oben erwähnt, auch andere Verbindungen, die eine in die Aminogruppe
überführbare Gruppe enthalten, z. B. die Carbäthoxyamino-, p-Benzylamino, p-Succinylamino-,
p-Nitrosoverbindung und andere mehr, verwenden. Die Oxydation der Sulfen- und Sulfinamide
zu den Sulfonamiden kann auch mit anderen Oxydationsmitteln als den beschriebenen
durchgeführt werden. Dabei ist es gleichgültig, ob zunächst der Ringschluß und dann
die Oxydation vorgenommen wird oder zuerst die Oxydation und dann der Ringschluß.
Selbstverständlich können auch die Reaktionsdauer und -temperatur, die Kondensationsmittel,
die Lösungsmittel u. dgl. variiert werden.