DE734565C

DE734565C - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonsaeureabkoemmlingen

Info

Publication number: DE734565C
Application number: DEI60755D
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Behnisch; Dr Joseph Klarer; Dr Fritz Mietzsch
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1938-03-09
Filing date: 1938-03-09
Publication date: 1943-04-20
Also published as: FR866304A

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonsäureabkömmlingen Es wurde gefunden, daß man zu chemotherapeutisch wertvollen Verbindungen gelangt, wenn man Benzolsulfonsäureanilide herstellt, die mindestens in der 3'-,und 5'-Stel-. Jung des Anilidrestes durch Halogen oder Halogenalkyl substituiert sind und außerdem in d.-Stellung des Benzolrestes ein basisches Stickstoffatom, wie z. B. in einer A,mino-, Acylami.no-, Alkylamino- oder Azomethingruppe oder in heterocyclischen Basen vorliegt, tragen. Als Halogenalkylgruppe hat sich die Trifluormethylgruppe als ;besonders geeignet erwiesen. Der heterocyclisch gebundene Stickstoff kann .als- Substituent vorhanden sein oder kann zusammen mit dem Benzolring auch ein kondensiertes aromatischlieterocyclisches Ringsystem, z. B. ein Chinolinriny;systeim, bilden. Verbindungen der gekennzeichneten Art -sind im Malaria-I-'rophylax,eversuch und im M.al.ariaheiiversuch (nach Roel) beim. Kanarienvogel wirksam, während ähnlich .aufgebaute Verbindungen, denen aber die in bestimmter Weise 3', 5'-disubstituierte Anilidgruppe fehlt, wie z. B. das 4-Aminohenzolsulfonamid, das 4-Arninobenzolsulfonanil.id, :2', .1'-Diaminoazobenzol-d.-sulfonami,d, d'-Sulfonamidophenyl,azo@7-acetylamino-z-ocynaphthal.in-3, 6-diculfonsaures -Natrium und ähnliche in den gleichen Versuchsanordnungen unwirksam sind. Als besonders günstig hat sich die Substitution durch Amino und Acylamino in 4-Stellung erwiesen.

Zur Darstellung der gekennzeichneten Ver-

b kann man so vorgehen, daß nian

henzolsulfonsätiren bzw. deren reaktionsfähige

Abkömmlinge, wie Ester oder Halogenide,

die in der .--Stellung als basisches Stickstoff-

atoni, z. B. eine Amino-, Acylamino-, Alkyl-

amino oder Azornethingruppe oder lietero--

cvc1isch gebundenen Stickstoff tragen, mit

solchen Anilinabl:ömmlingen umsetzt, die

mindestens ein freies Wasserstoffatom in der

Aminogruppe besitzen und außerdem min-

destens in den 3- und 5-Stellungen durch

Halogen oder Halogenalkyl substituiert sind.

Man kann auch so vorgehen, daß man in

Benzolsulfonsäureaniliden, die mindestens in

den 3'- und >'-Stellungen des Anilidrestes

durch Halogen oder Halogenalkyl substituiert

sind, eine in .--Stellung des Benzolkerns schon

vorhandene, in eine Gruppe mit basischem

Stickstoff . umwandelbare Gruppe, z. B

Halogen, in solch eine stickstoffhaltige

Gruppe, z. B. Amino- oder Alkylaminogruppe,

überfuhrt oder eine Carbonsäureaniid-, -liv@ra-

zid- oder -liydro@ylainid:gruppe zur Auiin6-

gruppe- abbaut. -Man kann nach dieser Ar-

beitsweise auch z. M3. Nitro- oder Azogruppen

zu Ainiliogruppen reduzieren, um #so etwa voll

geringer zu höher wirksamen Produkten zu

g e 1 an., en oder Acylanlino- oder Azotnethin-

gruppen zu aininogruppen hydrolysieren. um-

gekehrt aber auch A.ininogruppen durch acy-

lierende Mittel in Acylaminogruppen, durch

Umsetzung mit Aldehyden in Azomethin-

gruppen überführen.

Man erhält die neuen Verbindungen auch

dadurch, daß man in Belizolsulfonsätireani-

liden, die in der 4-Stellung des Benzolrestes

ein basisches Stickstoffatom, z. B. eine Ainin,--,

Acylamino-, .@lllcvla.miiio- oder :llzometllin-

gruppe, oder heterocyclisch gebundenen Stick-

stoff enthalten, und die in den 3'- und 5'-Stel-

:ungen des Anilidrestes in Halogen uni-

wandelbare Substituenten besitzen, diese nach

gebräuchlichen Arbeitsweisen in Halogen

]]herführt. Besonders geeignet hat sich hier-

für die Umwandlung von Nitro- und Amino-

)ruppen, darauffolgende Diazotierung und

Ersatz der Diazogruppen durch Halogen er-

wiesen. Man kann auch Alkvlsubstituenteti

nachträglich halogenieren, z. B. Methyl in

`1'rifluorinethvl umwandeln.

Beispiel i

Zu einer Lösung von 162 g 3, 5-Dichlor-

anilin in .loo ccin Pyridin werden allmählich

25o g a--@cetylaaliinobenzolsulfonsiiurechlorid

zugeführt. Nach einstündigem Erwärmen

auf dein Wasserbad wird die klare gelbbraun:

Lösung in a 1 eisgekiihlte 2oojoige Salz-

saure eingerührt, der ausfallende Nieder-

schlag abgesaugt und mit Wasser "gewaschen.

Der \ ieclerschlag wird in 1. 1 kalter norin-,drr

.'Zatronlauge gelöst, die Lösung über Kohlü

filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Das

ausgefallene .l @@cetvlaln.inobenzo@su@fonsäure-

3'. 5'-dicliloranilid in farblosen Kristallen, die

L-inläsen aus Aceton in farblosen hristalleii

voni Schmelzpunkt 23ä° erhalten.

Durch einstündiges Kochen dieser :\cetvl-

verbindungtnit 16o,oi"er Natronlauge. Fälle]:

mit Essigsäure und L nilösen aus -Methanol

erhält inan das lAlilinol)enzolstilfons2itirc-

'3, 5'-dicliloranilid in farblosen ILi-istallen, die

bei 15o`=' schmelzen.

In entsprechender Weise erhält inan bc°:

Verwendung von 3, 5-Dibronianilin das

.l Acetvlanlinobenzols.ulfonsäure-3', ;'-dibront-

anilid vorn Schmelzpunkt -2.1.1' und daraus

durch Verseifen das 4-Ainino.Iienzolsulfgiii-

säure-3', 5'-d:ibroinanilid vorn Schmelzpunkt

15o'=; von 3.5-Dijodanilin das 4-Acet#-l-

a:ni@inol)enzolsulfonsiiure-3', 5'-dijodanilid volle

Schmelzpunkt 2;7" und daraus durch Ver-

seifen das .I-Aminolyetizolsttlfonsiiure-3', 5'-

dijodanilid vom Schmelzpunkt iog-; voll 3, 5-

Di-(trifluorniethyl)-a.n.ilin das 4-_@cetvlamino-

-

1)enzolsulfonsäure-3', 5'-di-(triltiol-inetlivl)

anilict vom Sdlltlelzptlnlkt 211' und daraus

durch Verseifen das 4-_-#lninohenzolstilfo!i-

siiure-3', 5'-di-(trifluormetliyl)-aiiilid vorn

Schmelzpunkt 16ö-'; von 3, .l, 5-1.'richloranilh:

das .I-_@eetylaininol)enzolsulfonsiiure-3'.

5'-tricliloranil:id vom Schmelzpunkt 271° und

daraus durch Verseifen das .l-_l.minobenzol-

sulfons:iure - 3', 4', 5' - tricliloranilid vom

Schmelzpunkt 211=.

Beispiel 2

16 g 3, 5-Dichloranilin in 5o cenl Pyridi]l

w;.,rcleil nach Zugabe von 2 2 b .l-\ itr,)-

I)enzolstilfonsäureclilorid 3o Minuten auf dein

\Vasserbade erhitzt. Die klare braune Lösung

wird in überschüssige Salzsäure eingerührt.

der Niederschlag abgesaugt. in normaler

Natronlauge gelöst und durch Zugabe von

Salzsäure wieder ausgefällt. Das so erhaltene

4-Nitrobenzolsulfonsäure-3', -dicliloraiiilict

schmilzt nach L mlösen aus Methanol bc@l

189. In entsprechender Weise erhält man lief

Anwendung von 3, 5-Dibromanilin (las

Nitrobenzolsulfonsiiure-3' 5'-Dibronhinili;t

vom Schmelzpunkt 1;2=; von 3. S-Di-(tritltior-

inetlivl )-Anilin das .l-Nitrol)enzolsulfoiis:itire-

3'. 5'-d.i-(trifluorinetliyl)-anilid vom Schmelz-

pulllct 138=.

Durch Reduktion werden diese Nitrover-

bindungen in die obengenannten Aniinovcr-

bind:ungen überführt. So werden beispiels-

weise ,13-g .l-\itrobenzolsttlfolisäure-3., 5.-

di.llroniaii.ilid mit Zoo ecln Wasser und ;o ;;

finit Essigsäure angeätzten Eisenspänen 3 Stun-

den zuni Sieden erhitzt. Nach Versetzen lnit

überschüssiger Natronlauge wird heiß filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umgelöst. Man erhält das 4-Ainino-1>enzolsulfonsäure-3', 5'-dibromanilid in derben Kristallen vorn Schmelzpunkt 15o°.

Beispiel 3 15g 4-Ani:i.nob-enzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranilid werden mit 5o ccm Alkohol und 7 g 2-Oxybenzaldehyd fünf Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird vollständig abgedampft, der Rückstand durch Anreiben zur Kristallisation gebracht und aus Methanol umgelöst. Man. erhält das 4-(2"-OLy7benzyliden)-aminob.enzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranifid in orange gefärbten Kristallen vom Schmelzpunkt 164°. Verwendet man zur Umsetzung -den 4-Methoxvbenzaldehvd, dann erhält man das 4-(4"-Methoxybenzyliden)-antinobenzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranilid in farblosen Kristallen vom Schmelzpun1ct 17b'.
Beispiel q.
31 g 4- Am.inobenzolsul.fonsäure-3', 5'-dichloranil.ied werden in Zoo ccm Aceton und 2o ccm Pyrsdin .gelöst und langsam mit 15 g Propionsäurechlorid versetzt. Nach halbstündigem Erhitzen auf dem Wasserbade wird die Reaktionslösung in _ Wasser ein-g e r.ührt und der Niederschlag abgesaugt. 11 Durch U,mlösen aus verdünntem Aceton erhält man das 4-Propionylatnino-.benzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranil,i,d in forblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 236o.
In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von Diäthylessigsäurechlorid das 4-Diätliylacetvlaminobenzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranil.id vom Schmelzpunkt 192°; von Phenylessi.gsäurechlorid das 4.-PhQnylacetylam:inobenzolsulfönsäure - 3', 5' - dichloranilid vom Schmelzpunkt 2o4°.
Beispiel 5 38 g 4-Bronibenzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranilid (dargestellt durch Einwirken van 4-Brombenzolsulfonsäurechlorid auf 3, 5-Dicliloranilin, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 150°) werden mit Zoo ccm gesättigtem inethvlalkoliol:iscliem Ammoniak und etwas Kupferpulver 12 Stunden auf Zoo bis 22o° ini Druckgefäß erhitzt. Die Reaktionslösung avird filtriert, zur Trockne gedampft und der Rückstand mit normaler Natronlauge ausgezogen. Durch Ansäuern des alkalischen Auszuges mit Essigsäure erhält. man das 4-Aminobenzolsulfonsäure-3', 5'-dichloranil..i:d, das, aus Methanol umgelöst, ;bei 15o° schmilzt.

Verwendet man an Stelle von Ammoniak eine alkoholische Lösung von Dimethylamin, dann erhält man das 4-Dimethylaminobenzol-

sulfonsäure-3', 5'-.dichloranil.id in farblosen

Kristallen vom Schmelzpunkt 1g5°, mit Pipe--

ridin erhält man das 4-Piperido-(1")-benzol-

sulfonsäure-3', 5'-,dicliloranilid.

Beispiel 6

61g 3,: 5-Diiiitranilin werden in 30o ccm

Pyridin gelöst und mit 9o g 4. Acetylamino-

henz_olsulfonsäureclilorid versetzt. Nachfünf-

stündigem Erwärmen auf dein Wasserbad

wird das Reaktionsprodulzt in Z@"asser .ge-

gossen, der -Niederschlag abgesaugt und in

normaler -Natronlauge gelöst. Durch An-

säuern der filtrierten alkalischen Lösung mit

Essigsäure erhält man das 4-Acetvlaininc>-

t>enzolsulfonsäure-3', 5'-dinitroatiilid rals -el-

bes Pulver vom S-chmelzpu.nlct z73°. Durch

Reduktion mit Eisen in verdünnter Essig-

säure gewinnt man daraus das 4-Acetylantino-

1)enzolsulfonsäure-3', 5'-diaminoanil.id in

schwach bräunlich gefärbten Kristallen vorn

Schmelzpunkt 26d.'. Setzt man diese Verbin-

dung in üblicher Weise nach Sandmeer um,

z. B.. durch Di.azotieren und Einrühren in

Kupferchlorür und Salzsäure, erhält man

das 4 _#.cetyl.a;minobenzolsulfonsäure-3', 5'-di-

chloranitid in farblosen Kristallen vom

Schmelzpunkt 238°.

Beispiel 7

In eine Lösung von 16 g 3, 5-Dichloranilin

in 5o ccm Pyri.d-in werden bei Zimmertempe-

ratur 24 g Cliinal.din-6-sulfonsäurechlorid @ein-

getragen. Nach einstündigem Erhitzen auf

dem Wasserbad wird das Reaktionsgemisch

in verdünnte Salzsäure gegossen und das aus-

gefällte Chinaldin-6-sulfonsäure-3', 5'-dichlor-

anilid abgesaugt und ausgewaschen Nach

dem Umkristallisieren aus verdün.ntemAceton

erhält man es in farblosen Kristallen vorn

Schmelzpunkt 249°.

In entsprechender Weise .erhält man aus

Chinaldin-6-sulfonsäurech:lorid und 3, 5-Di-

(trifluormethyl)-anil.in das Cliinal-din-6-sulfon-

säure-3', 5'-di-(trifluormethyl) -anilid vom

Schmelzpunkt 214°; aus Cliinaldin-6-sulfon-

säurechlorid und 3, 5-Dibromanilin das Ch.in-

aldin-6-sulfonsäure-3', 5'-dibromanil.id vorn

Schmelzpunkt z71°; aus Cliinolin-6-sulfon-

säurechlorid und 3, 5-Di-(,trifluormethyl )-ani-

lin :das Chinolin-6-sulfonsäure-3', 5'-d.i-(tri-

fluormethyl)-anilid vom Schmelzpunkt 2o2°:

aus Chinolin-6-sul.fonsätirechlorid und 3, 5-Di-

bromanilin das Chinoli.n-6-su.lfonsäure-3', 5'-

dibromanilid vom Schmelzpunkt 2:41°.

Beispiel 8

28- Azobenzol-4-sulfonchlorid werden zu

einer Lösung von 25,1 ä 3, 5-Di.bronranilin in

5o ccm Pyridi.n gegeben. Die Mischung wird

1 Stunde auf dem Wasserbade erhitzt. So-

dann wird -die Lösung in Zoo ccm eisge-

lcitlilte 2o° oige. Salzsäure eingerührt, der aus-

gefallene Niederschlag abgesaugt und mit

Wasser gewaschen. Er wird nach dem Löset

in Natronlauge, Filtrieren und Fällen finit

Essigsäure aus verdünntem Alkohol um-

kristallisiert. Das so erhaltene Azobenzol-4

sulfonsiiure-3', 5' -dibroinanild bildet Kristalle

voni Schmelzpunkt 13d.°.

1o g der beschriebenen Verbindung werden

in verdiinnter'Natronlauge gelöst und so lange

festes Natriuinlivdrosulfit unter schwachem

Erwärmen zugesetzt, bis die Lösung dauernd

entfiirbt bleibt. Nach dein Fällen .mit Essig-

säure und L"mlösen aus Methanol wird das

.i-=lminob:nzolsulfonsäure-3', 5'-dibroinanilid

voll, Schmelzpunkt 15o° erhalten.

Anstatt von der Azo@-erbindun" auszu-

gelten, kann nian auch das Hydrazoben-r_ol-4-

sulfonsäure-3', 5'-dibroinaiiilid anwenden, das

durch milde Reduktionsmittel, wie NTatrium-

ainalgan oderlinkstaub, inwäßrig-atkalischer

Lösung aus der Azoverbindung hergestellt

wird.

Beispiel 9

32,4.g d-(d'-\itr(>.@enzyl.idenamino)-benzol-

sulfonchlorid (dargestellt durch Behandlung

von d.--N itrol),enzvlidenanilin mit Chlorsulfon-

säure, aus -\letlivlenchlorid schwachgelbe

Kristalle vom Schmelzpunkt 11o°) «-erden zii

einer Lösung von 25,1 3, 5-Dibrolnanilirl in

10o ccm Pvridin eingetragen und im Wasser-

bad 30 Minnten erwärmt. Beim Abkühlen

kristallisiert das 4- (d."-Nitrobenzyliden-

2iniino)-benzolsulfonsiiure-3', 5'-di,bronianilid

in gelben Blättchen aus. Es wird abgesaugt,

finit Pyridin, später mdt Alkohol und schließ-

lich tnlt Aceton ausgetcasclien, und zeigt dann

einen Schmelzpunkt von 239°. Es ist in ver-

dünnter kalter Natronlauge mit gelber Farbe

'.ösli.ch. Durch Kochen mit verdünnter Salz-

Säure wird die Verbindung rasch verseift.

Nach dem Abkühlen wird der festgewordene

Rückstand abgesaugt. Er wird mit kalter ver-

dünnter 'Natronlauge ausgezogen. Der zu-

rückbleibende 4-Nitrobenzaldehvd wird ali--

fltriert. Das Filtrat wird mit Aninloniiuu-

,7lilori-d versetzt und auf diese Weise das

4-:1"ni,inobenzolsulfonsäure-3', @'-dillroniaiiilid

abgeschieden. Es schmilzt nach dem Um-

kristallisieren aus Methanol bei 13o0.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Benzolstilfonsiiureablc5ininl.ingen, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonsäureiä oder deren reaktionsfällige Ahköminlinfre. die in der 4-Stellung ein basisches Stickstoffatom enthalten, in an sich bekannter Weise mit Anilinverbindungen umsetzt, die :mindestens ein freies Wasserstoffato:-in der Atminogruppe enthalten und mindestens in der 3- und 5-Stellung durc!i Halogen- oder durch Halogenalkvlgruppeii substituiert sind, oder daß man in Benzolsulfonsäureanilid.en, die im Anilidrest in der genannten Weise substituiert sind und in 4-Stellung eine in eine basische Stickstoffgruppe überführ-bare Gruppe enthalten, diese in an sich bekannter Meise in die hasisclie Stickstoffgruppe überführt oder daß man in Benzolsulfonsäureaniliden finit einer basischen Stickstoffgruppe in . Stellung und mit in Halogene umwandelbaren Substituenten in der 3'- und 5'-Stellung diese nach gebräuchlichen Arbeitsweise, in Halogene überführt. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Stickstoffatom in der .-Stellung der Benzolstilfonsäureverhindung in heterocyclischer Bindung als Substituent oder als Glied eines mit dem Benzolri.ng kondensiertem lieterocyclisclien Rings vorhanden ist.