-
Verfahren zur Darstellung von cyclischen Sulfonsäureamidverbindungen
Es wurde gefunden, - daß man zu gegen Infektionskrankheiten hoch wirksamen Verbindungen
gelangt, wenn man Abkämmlinge cyclischer Diamine herstellt, die in den beiden ringständigen
Aminogruppen Benzolsulfonylreste tragen, deren p-Stellung mit dem Stickstoffatom
einer stickstoffhaltigen Gruppe verknüpft ist. Als cyclische Diamine kommen Diamine
ein-oder mehrkerniger aromatischer Verbindungen, wie Diaminibenzole, Dia,minonaphthaline
usw-., in Frage. Bei den mehrkernigen Ringsystemen können die- Amitno,-gruppen an
demselben ,oder an zwei verschiedenen Ringen stehen. Die cyclischen Diamine können
sich auch von Verbindungen herleiten, in denen zwei aromatische Reste unmittelbar
und/oder mittelbar, z. B. durch einen kohlen-Stoff,., Stickstoff-, Sauerstoff- oder
schwefelhaltigen Rest, miteinander verknüpft sind. Solche Verbindungen sind z. B.
Diaminodiphenyle, Daminodiphenylmethane, Diaminodiphenylketone, Diaminoazobenzole,
Diaminodiphenylamine, Diaminocarbazole, Diaminodiphenyläther, Dnamino.diphenylenoxyde,
Diaminodiphenylsulfide, Diaminodiphenylensulfide und D#iaminodiphenylsulfone bzw.
Diaminodiphenylensulfone. Dabei. können die aromatischen Ringe außer den Aminogruppen
noch weitere Substituenten, wie z. B. Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Halogen- und Nitrogruppen
tragen; - Sulfonsäure- und Carbonsäuregruppen beeinträchtigen als Kernsubstituenten
jedoch die Wirksamkeit der Verbindungen und sollen deshalb nicht vorhanden sein.
Als Benzolsulfonylreste, deren p-Stellung mit dem Stickstaffatöm einer stickstoffhaltigen
Gruppe verknüpft ist, kommen besonders die Reste der q.-Nitro-, q.-Amino-, 4-Alkylamino-und
q.-Acylaminobenzolsulfonsäuren in Betracht.
Die Verbindungen der
oben gekennzeichneten Art haben sich bei bakteriellen Infektionskrankheiten als
wirksam erwiesen. Eine spezifische Wirksamkeit haben sie besonders bei der Bekämpfung
von Streptokokken- und Staphylokokken- oder bei Spirilleninfektion:en gezeigt. Gegen
die letzteren sind vor allem die Verbindungen wertvoll, in denen die beiden ringständigen
Aminogruppen zueinander oder zu den Verknüpfungsstellen der cyclischen Reste p-ständig
angeordnet sind. Das durch seine -Wirksamkeit bei Infektionskrankheiten bekanntgewordene
4 - Aminob,enzolsulfonamid ist gegen Spirilleninfektionen.nicht genügend wirksam.
-Zur Darstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann man so verfahren, daß man
in die beiden Aminogruppen cyclischer Diamine durch Einwirken von Benzolsulfolnsäurehalogeniden
oder -estern,deren p-Stellung mit dem Stickstoff einer -stickstöfhaltigen Gruppe
verknüpft ist, den Rest dieser Sulfonsäuren einführt oder daß man Benzolsulfonsäureamide,
deren p-Stellung mit dem Stickstoff einer stickstoffhaltigen Gruppe verknüpft ist,
mit cyclischen Verbindungen, die zwei gegen jene Benzolsulfonsäureamidreste austauschbare
Gruppen besitzen, umsetzt. Die Reaktionen erfolgen zweckmäßig in Gegenwart säurebindender
Mittel. In den p-Stellun-. gen der Benzolsulfonylreste etwa stehende primäre oder
sekundäre Aminogruppen werden in geschützter, z. B. acylierter Form für die Umsetzung
angewendet. Bei den genannten Umsetzungen kann man die -beiden Reste jeweils auch
stufenweise zur Einwirkung bringen; bei Verwendung von Benzolsulfonsäureresten mit
verschiedenen stickstoffhaltigen Gruppen kann man so auch unsymmetrisch aufgebaute
Verbindungen herstellen.
-
Man kann die bisher gekennzeichneten Reaktionen auch mit Verbindungen
durchführen, die an Stelle der in 4-Stellung der Benzolsulfonsäureabkömmlinge notwendigen
stickstoffhaltigen Gruppen in diese stickstoffhaltigen Gruppen umwandelbare Substituenten
tragen, und diese Umwandlung nachträglich vornehmen. Auf diese Weise kann man auch
einzelne dieser stickstoffhaltigen Gruppen aus anderen, wie z. B. Aminogruppen aus
Nitro-oder Azogruppen durch Reduktion, oder aus Azomethingruppen durch Hydrolyse,
oder aus Acylaminogruppen durch Verseifen erzeugen. Beispiel i i o, 8 g i, 3-Phenylendiamin
werden in 6o ccm Pyridin gelöst. ' Die Lösung wird allmählich unter Außenkühlung
mit 47 g 4 - Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung
wird sodann i Stunde im siedenden Wasserbad erhitzt, danach abgekühlt und unter
Rühren in ein Gemisch von 25o ccm konzentrierter Salzsäure, 25o ccm Wasser und Eis
gegossen. Das abgeschiedene i, 3-Bis-(4'-acetylaminobenzolsulfon amido)-benzol wird
abgesaugt, ausgewaschen und durch Lösen in verdünnter Natronlauge in der Kälte,
Behandeln mit Tierkohle, Filtrieren und Wiederausfällen mit verdünnter Salzsäure
gereinigt. Durch Lösen in kochendem Aceton und Versetzen-mit Wasser 'erhält man
es in Kristallen vom Schmelzpunkt 289
bis 29o° (unter Zersetzung).
-
Zur Verseifung der Acetylgruppen wird die Acetylverbindung in ein
kochendes Gemisch von 75 ccm konzentrierter Natronlauge und 75 ccm Wasser eingetragen
und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Beim Fällen mit verdünnter Essigsäure erhält
man das i, 3-Bis-(4'-aminobenzolsulfonamido)-benzol, das durch Lösen in kochendem
-goooigem Alkohol und Versetzen mit Wasser in Kristallen vom Schmelzpunkt 215 bis
217' (unter Aufschäumen) anfällt.
-
Verwendet man an Stelle von i, 3-Phenylendiamin die gleiche Menge
i, 4-Phenylendiamin, erhält man das i, 4-Bis-(4'-acetylaminobenzolsulfonamido)-benzol,.
das nach Umfällen aus Natronlauge und Salzsäure bei Erhitzen bis 3oo° nicht schmilzt,
und das i, 4-Bis- (4'-,aminobenzolsulfonamido)-benzol, das nach Lösen in kochendem
7oo/oigem Alkohol und Verdünnen mit Wasser in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
273 bis 274° (unter Zersetzung) gewonnen wird. Die Kristalle lösen sich in viel
verdünnter warmer Salzsäure.
-
In ähnlicher Weise kann man. auch das 2, 5-Dümethoxy-i, 4-bis- (4'-aminobenzolsulfonamido)-benzol
(durch Umfällen aus Natronlauge und Essigsäure in schwach violett gefärbten Kristallen
vom Schmelzpunkt 288°) und das 2-Methoxy-5-methyl-i, 4-bis-(4'-.aminobenzolsulfonamido)-benzol
(durch Umfällen aus Natronlauge und Essigsäure in rein weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
gegen 300°) gewinnen.
-
io,8 g i, 4-Phenylendiamin werden in 6o ccm Pyridin mit 45 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid
behandelt. Beim Eingießen der Reaktionsmischung in kalte verdünnte Salzsäure wird
das i, 4-Bis-(4'-nitrobenzolsulfonamido)-benzol abgeschieden. Nach Umlösen aus Aceton
und Wasser wird. es in fast farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 284° erhalten.
Es löst sich mit bräunlichgelber Farbe in verdünnter Natronlauge und wird durch
verdünnte Essigsäure wieder abgeschieden.
-
Beispiel 2 23,1 g salzsaures i, 4-Naphthylendiamin werden in
ioo ccm Pyridin gelöst; die Lösung
wird, wie in Beispiel i beschrieben,
mit 47 g 4-Acetylaminobenzolsulfansäurechlorid behandelt und das Reaktionsprodukt
anschließend verseift. Man erhält das i, 4-Bis-(4'-amino,-benzolsulfonamido)-n.aphthalin
,als weißes, ,am Licht leicht rötlich werdendes Kristallpulver vom Schmelzpunkt
257° (nach Umfällen aus Natronlauge mit Essigsäure). Die Substanz löst sich leicht
in Aceton.
-
Bei Anwendung der gleichen Menge salzsauren i, 5-Naphthylendiamins
erhält man das i, 5 - Bis - W- aminobenzolsulfonamido) -naphthalin vom Schmelzpunkt
285° (nach Umfällen aus Natronlauge mit Essigsäure).
-
Aus 15,8 g i, 8-Naphthylendiamin läßt sich das, i, 8-Bis- (4'-,aminobenzolsulf
onamido )-naplhthalin darstellen. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus 70 %igem
Alkohol wird es in weißen, am Licht violett werdenden Kristallen vom Schmelzpunkt
197° erhalten. Die Substanz ist sehr leicht in Aceton löslich. Sie löst sich in
verdünnter kalter Natronlauge; durch überschüssige Natronlauge wird das Natriumsalz
in schönen Kristallen abgeschieden: Aus i, 8-Naphthylendiamin und 4-Nitrobenzolsulfons;äurechlorid
wrid das i, 8-Bis-(4'-nitrobenzolsulfonamido) -naphthalin 'gewonnen. Nach dem Läsen
in Aceton und Versetzen mit Wasser erhält man es in gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt
272°. Es
löst sich in verdünnter heißer Natronlauge mit rötlichgelber Farbe.
Beim Abkühlen fällt das schwer lösliche Natriumsalz in gelben verfilzten Nadeln
aus.
-
Aus 2, 6-Naphthylendiamin und 4-Acetylamin-obenzolsulfonsäurechlorid
gewinnt man nach Verseifen der zunächst entstandenen Acetylverbindung das 2, 6-Bis-(4'-aminobenzolsulfonamido)-naphthalin.
Es bildet nach dem Umfällen aus Natronlauge mit Essigsäure weiße, am Licht rötlich
werdende Kristalle vom Schmelzpunkt 276°. Es ist leicht in Aceton löslich: Beispiel
3 18,4 g 'Benzidin werden in 25o ccm Aceton und 2o ccm Pyridin gelöst. Die Lösung
wird unter Rühren mit 47 g 4-Acetylaminob:enzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach
2stündigem Kochen wird das Aceton mit Wasserdampf abgeblasen und der Rückstand kalt
mit i oo ccm konzentrierter Salzsäure und 30o ccm Wasser verrührt. Nach dem Absaugen
und Ausyyaschen des entstandenen Niederschlages wird, wie oben beschrieben, aus
Natronlauge mit Salzsäure umgelöst und das erhaltene Produkt durch Kochen mit i
5 %iger Salzsäure verseift. Die aus der salzsauren Lösung frei gemachte Base, das
4, 4'-Bis-(4"-,aminobjenzolsulfonamido)-diphenyl, stellt ein weißes Kristallpulver
vom Schmelzpunkt 288° dar, das sich bei längerem Stehen ,am Licht leicht bräunlich
verfärbt. Es ist-sehr leicht löslich in Natronlauge und löslich in viel heißer verdünnter
Salzsäure.
-
Das 3, 3'-Dimethyl-4,4'-bis-(4"-,aminob,enzolsulfonamido)-diphenyl,
erhältlich bei Verwendung von 21,2 g Tolidin an Stelle 'des Benzidins, läßt sich
aus 90%igem Alkohol umkristallisieren und zeigt dann den Schmelzpunkt 231 bis 233°.
-
Das 4, 4'-Bis-(4"-,min-obenzolsulfonamido)-diphenylensulfon wird bei
Verwendung von 24,6 g Benzidinsulfon an Stelle des Benzidins nach dem Umkristallisieren
,aus goo/oigem Alkohol in fast farblosen Kristallen erhalten, die bei etwa z60°
ihr Kristallösungsmittel ab.-geben, wieder fest werden und dann bei 267 bis
268' schmelzen. Sie lösen sich in verdünnter Natronlauge gelb, in verdünnter
Salzsäure farblos.
-
-Beispiel 4 24,8 g 4, 4'-Diaminodiphenylsulfon werden in ioo ccm Pyridin
gelöst; die Lösung wird allmählich mit 47 g 4 - Acetylmninobenzolsulfonsäurechlorid
versetzt und anschließend i Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.- Dabei geht
die nach Zugabe des Sü1fo-= chlorids zunächst auftretende intensiv rote Farbe allmählich
in ein bräunliches Gelb über. Durch Einrühren der Reaktionsmischung in
300 ccm konzentrierte Salzsäure, 30o ccm Wasser und Eis wird das 4, 4'-Bis-(
4" -acetylaminob enzolsulfonamido )- diphenylsulfon abgeschieden und mit verdünnter
Salzsäure, später mit Wasser ausgewaschen. Durch Umlösen aus Natronlauge, in der
es mit bräunlichgelber Farbe in Lösung geht, und Ausfällen mit Salzsäure wird es
in stark kristallwasserhaltigen, schwach rötlichen Kristallen gewonnen, die im Trockenschrank
durch Ausschmelzen vom Wasser befreit und dann aus verdünntem Alkohol umkristallisiert
werden. Nach längerem Trocknen unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur schmilzt
die so gereinigte Substanz bei etwa; 275° unter Aufschäumen.
-
Das durch Kochen mit verdünnter ,Natronlauge und Fällen mit verdünnter
Essigsäure entstehende 4, 4' - Bis - (4"-aminobenzolsulforiamido)-diphenylsulfon
ist ein fast farbloses, stark kristallwasserhaltiges Pulver, das bei etwa i oo°
unter Abgabe des Kristallwassers zu sintern beginnt. Es löst sich in verdünnter
Natronlauge bräunlichgelb, in verdünnter Salzsäure farblos sauf..
-
Das in- entsprechender Weise aus dem 4, 4'-Diaminodiphenylsulfidgewonnene
4,4'-Bis-W' - aminobenzolsulfonamido) - diphenylsulfid ist nach dem Ausfällen mit
verdünnter Essigsäure ein fast farbloses Kristallpulver, das
nach
längerem Trocknen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck bei etwa i oo° unter
Aufschäumen schmilzt. Es geht zum Unterschied von dem oben beschriebenen Sulfon
in verdünnter Natronlauge farblos in Lösung. Ferner ist es sehr leicht löslich in
Alkohol, Aceton und Methanol.
-
Bei Verwendung von 4.-NitrobenzoIsulfonsäurechlorid an Stelle von
4.-Acetyllaminobenzolsulfonsäurechlorid erhält man das 4, 4'-Bis-(4"-nitrabenzolsulfenamido)-diphenylsulfid.
Es ist nach dem Ausfällen mit verdünnter Essigsäure ein schwach gelbes Kristallpulver,
das sich in verdünnter Natronlauge und in Natriumcarbonatlösung mit gelber Farbe
löst und beim Trocknen im Dampfschrank unter Braunfärbung zusammensintert.
-
Aus 4, 4'-Diamino,diphenylamin und 4-Acetylaminobenzolsulfonsäur echlorid
erhält man das 4,4'- Bis - (4"-acetylaminobellzolsulfoiiamidö)-diphenylamin. Nach
Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird es in schwach violett gefärbten Kristallnadeln
vom Schmelzpunkt 157 bis 158' (unter Aufschäumen) erhalten. Das daraus durch Verseifen
gewonnene 4, 4' -Bis - (4" - aminobenzolsulfon,amido) - diphenylamin wird durch
Ausfällen mit. verdünnter Essigsäure in schwach violetten, stark kristallwasserhaltigen
Kristallen gewonnen, die spielend leicht in Alkohol, Aceton und Methanol löslich
sind.
-
Aus 4, 4'-Diaminodiphenyläther und 4-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid
erhält man den 4, 4'- Bis - (4"-acetylaminobenzolsulfoii,amido)-diphenyläther als
weißes Kristallpulver, das nach vollständiger Entwässerung bei i 5o° schmilzt. Durch
Verseifen gewinnt man daraus den 4, 4'-Bis- (q."-aminobenzolsulfoii,amido)-diphenyläther
in schwach rötlich gefärbten, sehr stark wasserhaltigen Kristallen, die nach vollständigem
Trocknen bei io5° sintern und bei 1i5° schmelzen; die Substanz löst sich in verdünnter
Salzsäure und verdünnter Natronlauge leicht auf.
-
Aus 4, 4'-Diaminodiphenylmethaai mit 4-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlolid
gewinnt man das 4, 4' - Bis - (4" -.acetylamiliobenzolsulfonamido)-diphenylmethan
in gelblichweißen Kristallen, die stark wasserhaltig sind und nach vollständigem
Trocknen bei 18o° schmelzen. Das daraus durch Verseifen gewonnene 4, 4'- Bis - (4"
- aminobenzolsulfom,a.inido) - diphenylmethan stellt nach mehrfachem Umfällen aus
alkalischer Lösung mit Essigsäure ein hellgelbes Pulver dar, das nach scharfem Trocknen
ab ioo° sintert und unscharf bei i 5o° schmilzt. Die Substanz ist in Natronlauge,
Salzsäure, Methanol und Aceton leicht löslich.
-
Aus 4, 4' - Diaminobenzophellon wird mit 4 - Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid
das 4, 4'- Bis- (4"-acetylamänobenzolsulfonamido)-benzophenon in orangegelben Kristallen
vom Schmelzpunkt i4o bis i45° erhalten. Dias durch Verseifen daraus erhältliche
4"1!-Bis-(,4!' - aminobenzolsulfonamido) - benzophenon stellt ein hellgelbes Kristallpulver
dar, das bei 278° schmilzt und in Salzsäure und Natronlauge leicht, in Alkohol schwer
löslich ist.
-
Aus 3, 6 - Diaminocarb.azol und 4 - Acetylamino'benzolsulfonsäurechlorid
gewinnt man durch nachträgliches Verseifen der zunächst entstehenden Acetylverbindung
das 3, 6-Bis-(4'-aminobenzolsulfonamido)-cärb:azol.als hellgraues kristallines Pulver,
das bei 265 bis 267° schmilzt und in verdünnter Salzsäure und Natronlauge gut löslich
ist.
-
Aus 2, 6-Diaminaanthrachinon und 4-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid
erhält man durch nachträgliches Verseifen der zunächst entstehenden Acetylverbindung
das 2, 6-Bis-(4'- aminobenzolsulfonamido) - ,anthrachinon, dessen Natriumsalz aus
der natronalkalischen Verseifungsflüssigkeit ' beim Abkühlen in schönen rotbraunen
Kristallen auskristallisiert. Das Natriumsalz ist in Wasser mit gelbroter Farbe
leicht löslich. Durch Zugabe von Essigsäure wird die natriumfreie Verbindung in
bräunlichgelben unlöslichen Flocken abgeschieden.
-
Aus 3, 6 - Diaminoacridin und 4 - Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid
erhält man durch nachträgliches Verseifen der zunächst entstehenden Acetylverbindung
das 3, 6-Bis-(4'-aminobenzolsulfonamido)-acridin, dessen Natriumsalz aus der natronalkalischen
Reaktionslö,sung direkt in gelben Kristallen auskristallisiert. Das Natriumsalz
löst sich mit bräunlichgelber Farbe in Wasser.. Die wäßrige Lösung neigt zur Hydrolyse
und scheidet leicht die natriumfreie Verbindung in_ orangefarbenen Flocken ab.
-
Beispiel 5 .
-
55,8 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurephenylesfier werden mit io,8 g i, 4-Phenylendiamin
innig gemischt und 15 Minuten zum Schmelz-Ruß erhitzt. Die erkaltete Reaktionsmasse
wird zerkleinert und das entstandene Phenol mit Wasserdampf abgeblasen. Aus dem
Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus etwas wasserhaltigem Aceton das
i, 4-Bis-(4-nitrobenzolsulfonamido)-benzol vom Schmelzpunkt 284°.
-
Zur gleichen Verbindung gelangt man, -wenn man 53,2 g 4-Nitrobenzolsulfobromid
zu einer gekühlten Lösung von io,8g i,4-Phenyl@endiamin in Pyridin gibt und wie
in Beispiel i beschrieben ,aufarbeitet.
-
Den als Ausgangsstoff verwendeten 4-NitrobenzoIsulfonsäurephenylestererhält
man durch
Einwirken einer acetonischen Lösung von 4-Nitrobenzolsulfochlorid
auf die wäßrige Läsung der berechneten Menge Natriumphenolat. Er Wird nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol in schwach gelb gefärbten Kristallen vom Schmelzpunkt 117° erhalten.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Nitrobenzolsulfobromid erhält man
durch Erhitzen von 4-nitröbenzolsulfonsaurtm Kalium mit Phosphorpentabromid auf
dem Wasserbad. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man es in gelblichen Kristallen
vom Schmelzpunkt 8 0
5