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Verfahren zur Herstellung von p-Anünobenzolsulfonarylidabkömftlingen
Nach der Patentschrift 681 685 kann man zu leicht löslichen, neutral reagierenden
und zur Injektion geeigneten, gegen die Streptokokkeninfektionen der Warmblüter
wirksamen Verbindungen gelangen, wenn man die Einführung von Sulfonsäure- Lund Carbonsäuregruppen
in p-Aminobenzolsulfonsäuurearylide nicht in dem mit dem Schwefelatom der Sulfonsäureamidgruppe
verbundenen Benzolring, sondern in dem mit dem Stickstoffatom der Sulfonsäureamidgruppe
verbundenen Arylxest vornimmt. Derartige Verbindungen haben siC1i auch bei Virusinfek--ti,onen
als wirksam erwiesen.
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Es wurde gefunden, daß man zu ebenfalls gut wirksamen Verbindungen
gelangt, wenn man nach ;an sich üblichen Arbeitsweisen p-Aminobefizolsulfonsäurearylideherstellt,
die in dem mit dem Stickstoffatom der Sulfonsäureamidgruppe verbundenen Arylrest
Sulfinsäuregruppen tragen. Die Aminogruppen in der p-Stellung können frei oder substituiert
sein, z. B. durch Acyl oder Alkyl. DiQ Sulfinsäurereste können ein-oder mehrfach
im Arylrest vorhanden sein. Der Arylrest kann weitere Substituenten, wie freie oder
verschlossene Hydroxyl- und Aminogruppen, Alkyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome,
tragen, während der mit dem Schwefelatom der Sulfonamidgruppe verbundene Benzolrest
leine Kernsübstituenten @enthält.
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Man hat bereits Abkömmlinge des p-Aminobenzolsulfonamids, in denen
die am Benzolkern stehende Aminogruppe durch ,eine löslich machende Gruppe, wie
den Formaldehydbisulfit-, den Formaldehydsulfoxylat- und den Glucoserest, substituiert
ist, hergestellt. Auf Grund der über diese Verbindungen bekanntgew ,ordenen Tatsachen
war nicht vorauszusehen,
ob man auch bei Substitution des Stickstoffatoms
der Sulfonamidgruppe durch einen Sulfinsäurearylrest zu therapeutisch: brauchbaren
Verbindungen gelangen würde.' Abgesehen von der durch die neuen Prodül.fe-', erzielten
Bereicherung des Arzneischatzes be@° sitzen die neuen Verbindungen gegenüber den
bekannten Produkten den Vorzug größerer Stabilität, was für die Herstellung von
zur Injektion geeigneten Lösungen "vertvoll ist.
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Man gelangt zu diesen Verbindungen durch Umsetzen von p-Aminobenzolsulfonsäureti
bzw. ihren reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie Estern oder Halogeniden, in denen
die p Aminogruppe vorzugsweise Substituenten, z. B. Acyl- oder Alkylreste, trägt,
mit. Arylverbindungen, die neben einer primären oder sekundären Aminogruppe mindestens
eine Sulfinsäuregruppe besitzen oder auch dadurch, daß man p-Aminobenzolsulfonsäureamide,
deren p Aminogruppen vorzugsweise, wie oben angegeben, substituiert ist und deren
Sulfonsäureamidgruppe noch mindestens ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält,
mit Arylverbindungen in Reaktion bringt, die neben mindestens einer Sulfinsäuregruppie
einen austauschfähigen, durch diese oder weitere Gruppen, z. B. Nitrogruppen, reaktionsfähig
gemachten Substituenten, z. B. ein Halogenatom, tragen. " Man kann zu den neuen
Verbindungen auch dadurch gelangen, daß man die p-Aminogruppe in dem Benzolkern
der die sonst erforderlichen Gruppen bereits enthaltenden Benzolsulfonsäurearylide
aus einem in der p-Stellung des Benzolkerns stehenden, in eine Aminogruppe umwandelbaren
Substituenten entstehen läßt. So lassen sich unter Erzeugung der p-Aminoverbindungen
p-Nitro-, p-Azo- und p-Hydrazoverbindungen reduzieren, p Azomethinverbindungen hydrolysi@eren
oder p-Halogenverbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzen.
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Die neuen Verbindungen lassen sich auch dadurch gewinnen, daß man
im Arylidrest schon vorhandene, in Sulfinsäuregruppen überführbare Gruppen in Sulfinsäuregruppen
umwandelt oder unter Anwendung auch sonst gebräuchlicher Arbeitsweisen die Sulfinsäurereste
direkt in den Arylidrest einführt.. Zu diesem Zwecke .kann man Sulfinsäureester,
-halogenide und -anhydride verseifen. Ferner kann man die den Sulfinsäuren entsprechenden
niederen Oxydationsstufen, wie Merkapto-, Disulfid- und Xanthogenatverbindungen,
zur Sulfinsäurestufe oxydieren bzw. die den Sulfinsäuren entsprechenden höheren
Oxydationsstufen, wie Sul.fohalogenid- oder Thiosulfonsäureverbindungen, zur Sul.finsäurestufe
reduzieren ,oder schließlich Aminoverbindungen diazotieren und weiterhin mit schwefeliger
Säure bei Gegenwart von Kupfer (nach Gattermann behandeln. Die direkte Einführung
der Sulfinsäurereste in den Arylidkerii kann durch Behandeln von p Aminobenzolstil.fonsäurearyliden,
die in der p-Aminogruppe vbrzugsweise wie -oben substituiert sind, mittels Aluminiumhalogeniden
und schwefeliger Säure geschehen.
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Beispiel i .
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127 g 4-Acetylaminobenzolsulfonsäureanilitl werden unter Rühren und
Kühlen bei 2 5 Innentemperatur in 400 ccm Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach i stündigem
Rühren bei 6o bis 65 wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und das abgeschiedene
4- @p -Acetylaminobenzolsulfonamido - benzolsulfochlorid mit Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingeengt und durch
Zugabe von Petroläther das Sulfochlorid vom Schmelzpunkt 156 kristallin abgeschieden.
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38,99 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonainido -benzolsulfochlorid
werden langsam unter Rühren in eine Lösung von 30,2g wasserfreiem Natriumsulfit
in Zoo ccm Wasser eingetragen: Durch Kühlen wird die Reaktion so geleitet, daß eine
Innentemperatur von 25 nicht überschritten wird. 3o ccm 3oobige Natronlauge werden
portionsweise zugefügt, um die Reaktionsflüssigkeit alkalisch zu Balten, lach 3stündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wird abfiltriert und aus dem Filtrat die 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido;-benzolsulfinsäure
durch Zugabe von 6oo;öiger Schwefelsäure gefällt. Nach dem Waschen mit Wasser und
Trocknen bei ioo- schmilzt die neue Verbindung unter Zersetzung bei 143 bis 144-.
Sie ist löslich in Natriumcarbonatlösung und wird aus dieser Lösung durch Mineralsäuren
gefällt.
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54 g 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido -benzolsulfinsäure werden mit
24o ccm 15 o,oiger Natronlauge 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Erkalten wird die Lösung mit 6oobiger Schwefelsäure angesäuert; dabei fällt die
4 - (p - Aminobenzolsulfonamido i -benzolsulfinsäure kristallinisch aus. Sie kann
durch Wiederauflösen in verdünnter Natronlauge und Wiederausfällen rriit Hilfe von
Essigsäure gereinigt werden. Die bei ioogetrocknete Substanz verfärbt sich beim
Erhitzen allmählich und zersetzt sich bei etwa 228" vollends unter Aufschäumen.
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Beispiel 2 85 g 4-Acetylaminobenzolsulfinsäure werden mit 5oo ccm
i5o;oiger Natronlauge 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. lach dem Abkühlen wird
die Lösung mit 6oo,öiger Schwefelsäure schwach angesäuert und auf
diese
Weise die 4-AminobenzoIsulfinsäure ausgefällt. Diese Verbindung kann durch Lösen
in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Essigsäure gereinigt werden. Nach dem
Trocknen bei i oo° verfärbt sie sich bei weiterem Erhitzen allmählich und zersetzt
sich bei etwa 230' vollends.
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15,79 4-Aminobenzolsulfinsäure werden in ioo ccm normaler Natronlauge
gelöst und mit 21 g Natriumacetat und 32 g 4-Acetylaminobenzol.sulfochlorid 3 Stunden
bei 45 bis 50' gerührt. Die fast klare Lösung wird filtriert und mit Salzsäure die
4-(p Acetylaminobenzolsulfonamido)-benzolsulfinsäure vom Schmelzpunkt I42° gefällt.
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Verwendet man an Stelle der 4Aminobenzolsulfinsäure die 3-Aminobenzolsul-finsäure
oder die 4-MethYl-3-aminobenzolsulfinsäure :oder die 2-Methyl-5-aminobenzolsulfinsäure,
so erhält man entsprechend substituierte Benzolsulfonamidb-enzolsulfinsäureverbindungen.
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Beispiel 3 10 g 4-(p-Nitrobenz,oIsulfonamido)-benzolsulfinsäure
werden in 29,z ccm normaler Natronlauge gelöst und in eine kochende Reduziermischung
aus 8o g Eisen und 15o ccm Wasser, der 2 CCM Eisessig zugegeben sind, unter
Rühren und Rückfluß getropft. Nach 1/2stündigem Kochen wird schwach alkalisch gemacht
und vom Eisenschlamm filtriert. Das Filtrat gibt nach dem Ansäuern mit Eisessig
die 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfinsäure mit den im Beispiel i angegebenen
Eigenschaften.
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Den Ausgangsstoff erhält man wie folgt: i i o g p-Nitrobenzolsulfochlorid
werden in 50o ccm Aceton gelöst. Zur Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluß
eine Mischung aus 459 Pyridin und 479 Anilin zugetropft. Nach 2 ständigem Kochen
wird die -klare Reaktionslösung in verdünnte Salzsäure gerührt und das abgeschiedene
p-Nitrobenzolsulfonsäureanilid aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 167
bis 168°.
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125 g 4-Nitrobenzolsulfonsäureanilid werden unter Rühren und Kü'h'len
bei 25° Innentemperatur in 5oo ccm Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach istündigem
Rühren bei 6o bis 65° wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und das abgeschiedene
4-_(p-Nitro: benzol.sulfonamido) - benzolsulfochlorid in Äther gelöst. Nach dem
Trocknen mit Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingeengt und durch Zugabe
von Petroläther das Sulfochlorid vom Schmelzpunkt 78° kristallin abgeschieden.
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96 g 4-(p-Nitrobenz,ol,sulfonamido)-benzolsulfochlorid werden langsam
unter Rühren in eine Lösung von 779 wasserfreiem NatriumsulFit und 6oo ccm
Wasser eingetragen, wobei die Innentemperatur auf 35" steigt-8 o ccm 3 o o'o ig
e Natronlauge werden portionsweise zugefügt, um die Rcaktionsflüssigkeit alkalisch
zu halten. Nach 3 ständigem Rühren bei Zimmertemperatur wird filtriert und aus dem
Filtrat die 4-(p-Nitrobenzolsulfonamido)-benzolsulfinsäure durch Zugabe von 6ootoiger
Schwefelsäure gefällt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen bei ioo° schmilzt
die neue Verbindung bei 146°. Sie ist löslich in Natriumcarhonatlösung und wird
aus dieser Lösung durch Mineralsäuren gefällt. Beispiel 4 96,5 g 4-Nitro-i-chl,orbenzol-2-sulfinsaure:@
Natrium (hergestellt nach Annalen 380.
Seite 315, durch Reduktion von 4-Nitro
i-chllorbenz01-2-sulfochlorid mit Zinnchlorüc und Salzsäure in alkoholischer Lösung)
werden mit 8o g p-Acetyl.amin0benzolsulfonamid, 6o- Kaliumcarbionat, # 3 g Kupferpulver
in 5o0 ccm Amylalkohol 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung
wird mit Wasser versetzt und der Amyl.alkahol mit Wasserdampf ,abgeblasen. Die wäßrige
Lösung wird nach dem Abkühlen mit Eis filtriert und die i-(p-Acetylaminobenzo] sulfr)namido,i
-4-nitrobenzol-2-sulfrnsäure mit 6o@ o.iger Schwefelsäure gefällt und aus Methylalkohol
in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 212° erhalten.
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40 g i-(p-Acetylaminobenzo-Isulfonamido)-4-nitrobenzol-2-sulfinsäure
werden in 20o ccm i5o,'öiger Natronlauge 45 Minuten unter Rückfluß gekbcht. Nach
dem Erkalten wird die Lösung mit 6oo'oiger Schwefelsäure angesäuert; dabei fällt
die i-(p-Aminob,enzolsulfonamido)-4-nitrobenzol-2-sulfinsäure in Kristallen vom
Schmelzpunkt 163° aus. Beispiel s 35 g p-Acetyl.aminobenzolsulfon-4-aminoanilid
werden in 30 ccm konzentrierter Schwefelsäure und 15o ccm Wasser gelöst und
bei -f- 7" Innentemperatur unter Rühren 70 ccm io%ige Natriumnitritlösung
zugetropft. Anschließend werden i oo g Schwefeldioxyd eingeleitet und dann i oo
g Kupferpulver in Portionen eingetragen. Nach 4stündigem Rühren bei gewöhnlicher
Temperatur wird abgesaugt und der Kupferrückstand mit Natriumearbanatl:ösung ausgezogen.
Dias natriumcarbonatalkalische Filtrat gibt nach dem Ansäuern mit 6o%iger Schwefelsäure
die 4 - (p - Acetylaminobenz:olsulfonamido)-benzolsulfinsäure mit den im Beispiel
i angegebenen Eigenschaften.
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Den Ausgangsstoff erhält man wie folgt: 69 g p-Nitranilin werden in
3oo ccm Pyridin gelöst. In die Lösung werden unter
Rühren 117 g
p - Acetylaminobenzolsulfochlorid eingetragen, wobei die Innentemperatur auf 8o-
steigt. Nach istündigem Rühren bei 8ö' wird die Lösung. unter Eiskühlung in verdünnte
Salzsäure eingerührt und das abgeschiedene p-Aoetylaminobenzolsulfon-4-nitroanilid
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen schmilzt die neue Verbindung
bei 24o".
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133 g p-Acetylaminobenzolsulfon-4-nitroanilid werden unter Rühren
p.ortionscveise zu einer kochenden Reduziermischung aus 8oog Eisen, iooo ccm Wasser
und io ccm Eisessig gegeben. Nach 4stündigem Kochen wird die Reaktionslösung alkalisch
gemacht und abgesaugt. Das Filtrat gibt mit Eisessig das p-Acetylaminobenzo1sulfon-4-aminoanilid
vom Schmelzpunkt 218 bis 22o". Beispiel 6 75g Aluminiumchlorid werden in
25o ccm Nitrobenzol gelöst und io g Kupferchlorür und 259 4-Aminobenzolsulfanilid
(Gelmo, J. pr. C'h. [2], 77, 374) hinzugefügt. Unter Rühren wird in die fast klare
Lösung bei 25' Innentemperatur ein nicht zu lebhafter Strom von Schwefeldioxyd und
Chlorwasserstoff eingeleitet, in der Weise, daß in der Zeiteinheit ungefähr doppelt
soviel Schwefeldioxyd als Chlorwasserstoff der Reaktionslösung zugeführt wird. Die
Innentemperatur wird nach i Stunde auf 5o", nach einer weiteren Stunde auf 9o' erhöht.
Nach 9stündigem Erwärmen bei 9o' wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt.
Die Mischung wird durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und das Nitrobenzol
mit Wasserdampf abgeblasen. Die Lösung, die Aluminiumhydroxyd und unverändertes
4-Aminobenzol.sulfanilid als Niederschlag enthält, wird filtriert und das Filtrat
mit doo/oiger Schwefelsäure eben kongosauer gemacht. Der Niederschlag, die 4-(p-Amin.obenzo).sulfonamido)-benzolsulfinsäure
wird abgesaugt und nochmals aus Natriumcarbon.atalkalischer Lösung mit Schwefelsäure
umgefällt. Sie zeigt die im Beispiel i angegebenen Eigenschaften. Beispiel 7 6o
g 4-(p-Brombenzolsulfonamido)-benzolsulfinsaures Natrium werden mit 5oo ccm wäßriger
Dimethylaminlösung und 2 g Kupferpulver 12 Stunden im Autoklaven auf 2 i o' Außentemperatur
erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung durch Filtrieren vom Kupfer
befreit und aus dem Filtrat das als Nebenprodukt entstandene Dimethylanilin mit
Wasserdampf abgeblasen. Die zurückbleibende wäßrige Lösung enthält das in Wasser
sehr leicht lösliche 4-(p-Dimethylaminobenzolsulfonamido), - henzolsulfinsaure Natrium.
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Das 4-(p-Brombenzolsulfonamido)-benzolsulfinsaure Natrium erhält man
wie folgt: 153,6g p-Brombenzolsulfochlorid wird in iooo ccm Aceton gelöst und unter
Rühren und Rückfluß eine Mischung aus 56,5g Anilin und 54g Pyridin, verdünnt mit
Aceton, zugetropft. Nach istündigem Rühren und Kochen wird die Reaktionslösung in
Wasser gerührt und das p-Brombenzolsulfanilid abgesaugt und mit Wasser gewaschen,
dann an der Luft getrocknet. Schmelzpunkt 112'-'.
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8o g p-Brombenzol.sulfanilid werden unter Rühren und Eiskühlung bei
einer Innentemperatur von +5' in 250 CCM Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach 2 ständigem
Rühren bei Zimmertemperatur wird die Innentemperatur auf 6o' erhöht und weitere
2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in Eiswasser eingetragen
und das abgeschiedene 4- (p-BrombenzoIsulfonamido)-benzolsulfochlorid in Äther gelöst.
Die ätherische Lösung wird eingeengt. Das 4-(p-Brombenzolsulfonamido)-benzo:sulfochlorid
fällt kristallinisch aus. Schmelzpunkt 78".
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52 g 4-(p-BrombenzoIsulfonamido)-benzolsulfochlorid werden mit 409
Natriumsulfit in 15o ccm Wasser 3 Stunden bei 6o bis 65-gerührt. Durch Zusatz von
35 Ccm 2oo'oige Natronlauge wird die Reaktionslösung ständig alkalisch gehalten.
Anschließend wird heiß von wenig Ungelöstem filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert
in der Kälte das 4-(p-Brombenzolsulfonamido)-benzolsulfinsaure Natrium aus.