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Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptocarbonsäuren Es wurde gefunden,
daß man zu chemotherapeutisch hochwirksamen Verbindungen gelangt, wenn man nach
an sich üblichen Arbeitsweisen aromatische Carbonsäuren herstellt, die in m- oder
p-Stellung durch Mercaptoalkylcarbonsäurereste und zusätzlich in beliebiger Stellung
durch gegebenenfalls verschlossene Oxy-, Mercapto-, Sulfoxyd- oder Sulfongruppen
substituiert sind. Aromatische Carbonsäuren der genannten Art sind z. B. S-(6-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure,
S-(6-Methylmercapto-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure, S-(6-Äthoxy-3-carboxyphenyl-i)-thiopropionsäure,
S-(4-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure, S-(2-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure,
S-(3-Oxy-4-carboxynaphthyl-i)-thioglykolsäure und andere mehr. Die neuen Verbindungen
stellen wertvolle Heilmittel z. B. gegen bakterielle Infektionen dar. Zur Herstellung
der genannten Verbindungen kann man so verfahren, d#Lß man aromatische Carbonsäuren,
die in m- oder p-Stellung eine Aminogruppe tragen und zusätzlich in beliebiger Stellung
durch gegebenenfalls verschlossene Oxy-, Mercapto-, Sulfoxyd- oder Sulfongruppen
substituiert sind, diazotiert und mit Mercaptoalkylcarbonsäuren umsetzt. Dabei können
die primär entstehenden Diazoverbindungen in der Wärme unter Abspaltung von Stickstoff
in die entsprechenden Carboxyalkylmercaptoverbindungen übergeführt werden. Liegen
die Verbindungen als freie Oxy- oder Mercaptoverbindungen vor, so können sie, falls
dieses erwünscht erscheint; nachträglich in an sich bekannter Weise substituiert,
z. B. alkyliert oder aralkyliert, werden.
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Anstatt den Carboxyalkylmercaptorest in einer einzigen Arbeitsstufe
einzuführen, kann man auch
aromatische Carbonsäuren, die in m- oder
p-Stellung eine Aminogruppe tragen und zusätzlich in beliebiger Stellung durch gegebenenfalls
verschlossene Oxy-, Mercapto-, Sulfoxyd- oder Sulfongruppen substituiert sind, diazotieren,
mit Xanthogenaten in die Xanthogensäureester überführen und sodann, zweckmäßig ohne
vorherige Isolierung, verseifen und mit Halogenalkylcatbonsäuren umsetzen.
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Zu denselben Verbindungen kann man aber auch gelangen, wenn man in
aromatischen Carbonsäuren, die in m- oder p-Stellung eine Carboxyalkylmercaptogruppe
oder einen in diese Gruppe überführbaren Substituenten, z. B. ein Halogenatom, eine
Mercaptoalkylcarbonsäureester- oder --amidgruppe, und zusätzlich eine gegebenenfalls
verschlossene Oxy-, Mercapto-, Sulfoxyd- oder Sulfongruppe oder einen in diese Gruppen
überführbaren Substituenten, z. B. ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder Sulfochloridgruppe,
enthalten, die genannten überführbaren Substituenten nachträglich in die gewünschten
Substituenten überführt. So kann man z: B. aus 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure mit Thioglykolsäure
die S-(2-Nitro-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure und hieraus weiter über die 2-Amino-
und 2-Diazoverbindung die S-(2-Oxy-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure herstellen.
Beispiel i 18 Teile 3-Amino-4-äthoxybenzoesäure werden mit 2o Teilen konzentrierter
Salzsäure und 7 Teilen Natriumnitrit wie üblich diazotiert. Die Diazoniumlösung
wird dann in eine kalte Lösung von io Teilen Thioglykolsäure und 3 Teilen Natriumacetat
in ioo Teilen Wasser einlaufen gelassen. Der entstandene gelbe Niederschlag der
Diazoniumverbindung wird abgesaugt, in Sololösung neutral gelöst und bis zur Beendigung
der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad gekocht. Hierauf wird mit Tierkohle
geklärt, abfiltriert und das Filtrat angesäuert. Die ausfallende Rohsäure wird aus
verdünnter Essigsäure umgelöst. Die gereinigte S-(6-Äthoxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure
hat den Schmelzpunkt 2oo°.
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Die entsprechende Metboxyverbindung hat einen Schmelzpunkt von 214°,
die Butoxyverbindung schmilzt bei 16o°. Beispiel 2 153 Teile 5-Aminosalicylsäure
werden in iooo Teilen Wasser mit Zoo Teilen konzentrierter Salzsäure und 7o Teilen
Natriumnitrit wie üblich diazotiert. Die kalte Diazoniumlösung wird dann langsam
in eine 7o bis 8o° warme Lösung von 16o Teilen Kaliumxanthogenat und 13o Teilen
Kaliumcarbonat in iooo Teilen Wasser eingetragen. Nach beendeter Stickstoffentwicklung
werden ioo Teile Chloressigsäure und 8o Teile Ätznatron in wenig Wasser dazugegeben
und noch einige Zeit auf dem Wasserbad erwärmt. Darauf wird angesäuert und das ausfallende
Rohprodukt aus verdünnter Essigsäure umgelöst. Ausbeute Zoo Teile. Die gereinigte
S-(4-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure hat den Fp. 218°.
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Nach derselben Vorschrift erhält man die S-(6-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure
vom Fp. 26o°, die S-(2-Oxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom Fp. 2i6° und die
S-(3-Oxy-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom Fp. 25O°.
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Beispiel 3 284 Teile S-(4-Oxy-3-carbäthoxyphenyl-i)-thioglykolsäureäthylester
(aus der Oxyverbindung Beispiel 2, Kp. 18o bis 181°/o,2 mm) werden mit 15o Teilen
Kaliumcarbonat und 13o Teilen Dimethylsulfat in iooo Teilen Aceton einige Stunden
am Rückfluß gekocht. Danach wird von anorganischen Salzen abgesaugt und das Aceton
im Vakuum verdampft. Kp 2.", = 162'. Ausbeute 25 Teile. Der erhaltene Ester wird
verseift zur S-(4-Methoxy-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom Schmelzpunkt 132°.
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Aus der S-(3-Oxy-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure erhält man so
über den Methoxydiäthylester Kp. 192°/3 mm die S-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure
vom Schmelzpunkt 175°. Beispiel 4 194 Teile 3-Mercapto-4-methoxybenzoesäuremethylester
aus 3-Amino-4-methoxybenzoesäure über das Xanthogenat (Kp 2 .", = 187°) und 159
Teile ß-Chlorpropionsäureester werden in ioo Teilen Aceton mit 15 Teilen Pottasche
längere Zeit am Rückfluß erhitzt. Danach wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, KP 2,5 mm = 166°, Schmelzpunkt 49°. Der Ester wird
dann zur freien Säure verseift. Die S-(6-Methoxy-3-carboxyphenyl-i)-ß-thiopropionsäure
hat den Fp. 169°. Beispiel 5 183 Teile 3-Amino-4-methylmercaptobenzoesäure (Fp.
189°) (aus der entsprechenden Nitroverbindung, Schmelzpunkt 238°, durch Reduktion
mit Eisen nach Bechamp erhalten) werden mit Zoo Teilen Salzsäure konzentriert und
7o Teilen Natriumnitrit diazotiert und die Diazoniumlösung in eine 70° warme Lösung
von 16o Teilen Kaliumxanthogenat und 138 Teilen Kaliumcarbonat in iooo Teilen Wasser
einlaufen gelassen. Nach beendeter Stickstoffentwicklung werden 12o Teile chloressigsaures
Natrium und 4o Teile Ätznatron dazugegeben. Nach zweistündigem Erwärmen auf dem
Wasserbad wird angesäuert und die Rohsäure aus verdünnter Essigsäure umgelöst. Die
S- (6-Methylmercapto-3-carboxyphenyl-i) -thioglykolsäure schmilzt bei 2o6° und die
entsprechende Äthylmercaptoverbindung bei 187°.
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Analog wurde dargestellt die S-(6-Methylsulfon-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure
vom Schmelzpunkt 238° aus der entsprechenden Aminoverbindung (Schmelzpunkt 254°)
und die S-(6-Äthylsulfon-3-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom Schmelzpunkt 2o6°
aus dem entsprechenden Amin vom Schmelzpunkt 198°. Beispiel 6 2o2 Teile 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure
werden mit 16o Teilen Thioglykolsäure und 12o Teilen Ätznatron in 2ooo Teilen Äthanol
24 Stunden rückfließend unter Rühren erhitzt. Das sich abscheidende Natriumsalz
wird abgesaugt, in Wasser gelöst und mit Salzsäure
angesäuert, abgesaugt
und aus verdünnter Essigsäure umgelöst. Man erhält die S-(2-Nitro-4-carboxyphenyli)-thioglykolsäure,
Schmelzpunkt 229°. Diese Verbindung wird mit Eisen nach B ec h a m p reduziert zum
Lactam der S-(2-Amino-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom Schmelzpunkt 275°.
Nach Verseifung des Lactams mit Lauge erhält man daraus durch Diazotieren und Verkochen
mit 4o°/oiger Schwefelsäure die S-(2-Oxy-4-carboxyphenyl-i)-thioglykolsäure vom
Schmelzpunkt 258° (,Zersetzung).