DE752870C - Verfahren zur Darstellung von Aminobenzolsulfonamidothiazolen - Google Patents

Description

In der Patentschrift 742 753 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonamidderivaten beschrieben, welches darin besteht, daß man Benzolsulfonsäuren, deren Kern in p-Stellung durch eine Aminogruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe bzw. deren Derivate substituiert ist, in Form reaktionsfähiger Säureabkömmlinge in an sich bekannter Weise in Benzolsulfonthiazolamidverbindungen überführt.

Dieses Verfahren wurde auch durch die französische Patentschrift 848175, das englische Patent 517 272 und die Arbeit von Fosbinder

und Walter in Journal of the American Chemical Society 61, 2032 und 2033 (1939) bekannt.

Von den nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen besonders die p-Aminobenzolsulfonamidothiazole, die im Thiazolrest keine Carboxylgruppen enthalten, eine chemotherapeutische Wirkung auf.

Es wurde nun gefunden, daß man in vorteilhafter Weise zu carboxylgruppenfreien Aminobenzolsulfonamidothiazolen gelangen kann, wenn man Benzolsulfonamidothiazolcarbonsäuren, deren Benzolkern eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten ent-

hält, mit decarboxylierenden Mitteln behandelt und den in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in eine Aminogruppe umwandelt. Die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren verwendeten Aminobenzolsulfonamidothiazolcarbonsäuren können nach dem Verfahren des Hauptpatents erhalten werden, indem man Benzolsulfonsäuren, die eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten, z. B. eine Acylamino-, Nitro-, Azo- oder Carboxygruppe oder ein Halogenatom, enthalten, in Form reaktionsfähiger Säureabkömmlinge, z. B. in Form ihrer Halogenide, Anhydride oder Ester mit Aminothiazolcarbonsäureestern oder in Form ihrer Amide mit den Halogenthiazolcarbonsäureestern, umsetzt und mit verseifenden Mitteln behandelt. Zur Herstellung von Aminobenzolsulfonamidothiazolcarbonsäuren kann vor, während oder nach der Verseifung der in eine Aminogruppe überführbare Substituent in eine Aminogruppe umgewandelt werden.

Der große Vorteil des vorliegenden Verfahrens liegt darin, daß man zur Darstellung von carboxylgruppenfreien Aminobenzolsulfonamidothiazolen von Amino- oder Halogenthiazolcarbonsäureestern ausgehen kann. Diese sind nämlich sehr gut zugänglich und haltbarer und angenehmer zu handhaben, als die carboxylgruppenfreien Verbindungen. So lassen sich Aminothiazolcarbonsäureester leicht durch Umsetzung von Formylhalogenessigestern oder a- bzw. y-Halogenacetessigestern bzw. deren a-Alkylderivaten mit Thioharnstoff gewinnen. Zum Beispiel tritt die Reaktion von cc-Chloracetessigester mit Thioharnstoff schon bei 70⁰ ein und kann hierauf ohne weitere Wärmezufuhr zu Ende geführt werden. Die Ausbeute ist sehr gut. Der verwendete a-Chloracetessigester ist durch Zusammengießen von Acetessigester und Sulfurylchlorid leicht erhältlich im Gegensatz zu Chloraceton, das nach dem bisherigen Verfahren zur Herstellung des gleichen Endproduktes Verwendung findet. a-Chloracetessigester ist zudem gut haltbar und leicht zu handhaben, während Chloraceton zersetzlich und infolge des starken Augenreizes lästig ist. Der erhaltene 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-carbonsäureester ist in Wasser ziemlich schwer löslich und kann fast quantitativ abgeschieden werden. Er ist leicht zu trocknen und trocken unbegrenzt haltbar. Im Gegensatz dazu muß 2-Amino-4-methyl-thiazol, um wasserfrei erhalten zu werden, nach der Kondensation in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen werden. Es neigt zur Verharzung und ist daher bedeutend weniger lange haltbar.

Beispiel 1

Man suspendiert 184 Teile Aminothiazolessigester (erhalten durch Umsetzung von j^-Bromacetessigester mit Thioharnstoff) in 1000 Teilen Wasser, gibt 233 Teile p-Acetylamino-benzolsulfochlorid hinzu und versetzt unter Rühren j so lange mit Sodalösung, bis kein Sulfochlorid ; mehr vorhanden ist. Nun wird filtriert und mit j Wasser gewaschen. Das erhaltene Konden- ! sationsprodukt wird mit verdünnter Natronlauge durch Erwärmen auf dem Wasserbad verseift. Die noch heiße Lösung wird angesäuert, worauf die entstandene p-AminobenzoI-sulfonamido-thiazol-essigsäure ausfällt. Durch Kochen in Nitrobenzol wird die Säure decarboxyliert. Beim Abkühlen kristallisiert 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-thiazoI vom F. 241 bis 242⁰ aus.

In analoger Weise erhält man auch das 2- (p - Aminobenzol - sulfonamido) -4-äthyl-thiazol vom F. 149 bis 150⁰ sowie auch andere Alkylthiazolderivate, wenn man von den entsprechenden Aminothiazolfettsäureestern ausgeht, wie z. B. dem a-Amino-thiazol^-propionsäureester. Den letzteren gewinnt man wiederum leicht durch Umsetzung von a-Methyl-y-bromacetessigester mit Thioharnstoff. In ganz analoger Weise können auch 4, 5-Dialkylthiazolderivate gewonnen werden, z. B. ausgehend von 2-Amino-5-äthyl-thiazol-4-essigester, welch letzterer leicht aus y-Brombutyrylessigester durch Kondensation mit Thioharnstoff erhältlich ist.

Beispiel 2

236 Teile p-Acetylamino-benzol-suIfochlorid werden mit 186 Teilen 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-carbonsäure-äthyl-ester in 500 Teilen Pyridin ι Stunde auf dem Wasserbad verrührt. Nach Eingießen in Wasser und Verreiben des ausgefallenen Produktes mit verdünnter Salzsäure wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält auf diese Weise den 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido) - 4 - methyl - thiazol - 5 carbonsäure-äthyl-ester in guter Ausbeute. F. 257 bis 258°.

Durch ^x/_astündiges Kochen von 4 Teilen Ester mit 15 Teilen 2 η-Natronlauge wird verseift. Hierauf wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach mehrstündigem Stehen scheidet sich unter Decarboxylierung das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-thiazol direkt in reiner Form ab. F. 241 bis 242⁰.

Die Decarboxylierung der 2-(p-Aminobenzolsulfonamido) - 4 - methyl - thiazol - 5 - carbonsäure kann auch nach vorangegangener Isolierung und nachträglichem Erhitzen ohne oder auch mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol, durchgeführt werden.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 186 Teilen 2-Aminothiazol-4-essigsäure-äthyl-ester in 400 ecm trokkenem Pyridin werden unter Rühren 236 Teile Acetyl-sulfanilsäure-chlorid in Portionen ein-

getragen. Unter Selbsterwärmung tritt hierbei Lösung ein. Nach istündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Masse in kaltes Wasser eingerührt, wobei sich das Produkt zuerst ölig abscheidet, um nach einiger Zeit fest zu werden. Man erhält auf diese Weise den 2-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido)-thiazol-4-essigsäure- äthyl-ester mit fast quantitativer Ausbeute. F. 169⁰ (aus Wasser). Durch ^^tvaiäiges Kochen von 1 Teil Ester mit 3 Teilen io%iger Natronlauge wird verseift. Durch Neutralisieren mit Säure erhält man daraus die 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol-4-essigsäure. F. 155 bis 157° (aus Wasser). Durch Kochen in Nitrobenzol wird die Säure decarboxyliert, und beim Abkühlen kristallisiert das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-thiazol direkt aus. F. 241 bis 242⁰.

Beispiel 4

172 Teile a-Aminothiazol-S-carbonsäure-äthylester (erhalten durch Umsetzen von Chlorformylessigester mit Thioharnstoff) werden in 350 Teilen trockenem Pyridin unter Rühren mit 236 Teilen Acetyl-sulfanilsäure-chlorid versetzt. Die Kondensation findet unter Selbsterwärmung statt. Nach istündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Masse in kaltes Wasser eingerührt und der abgeschiedene 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido) - thiazol - 5 carbonsäurearylester abfiltriert und mit Wasser gewaschen. F. 22g⁰ (aus Wasser).

Durch istündiges Erwärmen von 1 Teil Ester mit 4 Teilen 2 η-Natronlauge auf dem Wasserbad wird verseift und mit Salzsäure die 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol-5-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 185° gefällt.

Durch Schmelzen wird die Säure decarboxyliert und 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol erhalten. F. 202 bis 203⁰.

Die Decarboxylierung der 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol-5-carbonsäure kann auch durch längeres Erwärmen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol, erreicht werden.

Beispiel 5

Eine Mischung von 21,5 Teilen p-Acetylaminobenzolsulfonamid, 14 Teilen geglühtem Kaliumcarbonat, 20 Teilen 2-Brom-4-methylthiazol-5-carbonsäureäthylester (s. A 259, S. 287) und 0,5 Teilen Kupferbronze werden im ölbad 3 Stunden auf 180 bis 200⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Wasser gelöst und warm filtriert. Durch Zusatz von Säure wird der 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-thiazol-carbonsäureäthylester gefällt. Er wird weiterverarbeitet wie im Beispiel 2 angegeben.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von Aminobenzolsulfonamidothiazolen gemäß Patent 742 753, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonamidothiazolcarbonsäuren, deren Benzolkern eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten enthält, mit decarboxylierenden Mitteln behandelt und den in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in eine Aminogruppe umwandelt.

   Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

   Journal of the American Chemical Society 61 (1939), S. 2032 bis 2033.

   I 5012 5.53