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Verfahren zur Darstellung von Acridinabkömmlingen Das Patent
488 89o schützt Verfahren zur Darstellung von an einer Aminogruppe durch
einen basischen Rest substituierten Acridinverbindungen. Durch die Patente 553 072,
571 449 und 630 842 werden besondere Verfahren zur Darstellung solcher in ihrer
Aminogruppe basisch substituierter 9-Aminoacridine geschützt, die in 6-Stellung
ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und in 2-Stellung ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylmercaptogruppe enthalten.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders günstige Wirkung gegen Blutparasiten
aus.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man
zu Verbindungen von besonderer therapeutischer Wirkung auch dann gelangt, wenn man
an Stelle der oben gekennzeichneten Verbindungen andere an ihrer Aminogruppe basisch
substituierte 9-Aminoacridine, die nur in 2-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe
enthalten, nach an sich üblichen Arbeitsweisen darstellt. Die neuen Verbindungen
sind gegen die Schizontenform der Malaria wirksam.
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Die neuen, an der Aminogruppe einen basischen Rest tragenden Substitutionsprodukte
des 9-Aminoacridins sind nach den gleichen Arbeitsweisen zugänglich, die in den
Patentschriften 553 072, 571449 und 630 842 angegeben sind. So kann man beispielsweise
Basen bzw. ihre Salze, die mindestens zwei basische Stickstoffatome enthalten, von
denen das eine primär oder sekundär sein muß, mit solchen Acridinsubstitutionsprodukten
umsetzen, die in der 9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten tragen und
in der 2-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe enthalten. Austauschfähige
Substituenten in 9-Stellung sind beispielsweise äther-und esterartige Gruppen, wie
z. B. Halogen-, Aryloxy-, Alkoxy-, Mercapto-, substituierte Mercapto- oder auch
Sulfogruppen.
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Zur Einfügung des basischen Restes kann man dabei auch solche Basen
verwenden, in denen z. B. eine der Aminogruppen durch einen leicht abspaltbaren
Rest, z. B. einen Acylrest, verschlossen ist, wobei man den sauren Rest nachträglich
in bekannter Weise abspaltet. Zur Einführung des basisch substituierten Amins in
die 9-Stellung kann man auch so verfahren, daß man den basischen Rest in mehreren
Arbeitsstufen aufbaut, beispielsweise so, daß man z. B. einen Aminoalkohol oder
eine aminosubstituierte Halogenverbindung
auf ein Acridinsubstitutionsprodukt
der -gekennzeichneten Art einwirken
| läßt und daß man die auf diese Weise ,e |
| stehenden, an der 9-Amiriögruppe einen |
| genierten oder hydroxylierten Rest trage |
| Acridinverbindungen (nötigenfalls nach Ute, |
esterung der Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer Halogenwasserstoffsäure) mit Ammoniak,
primären oder sekundären Aminen zu den entsprechenden, an der Aminogruppe einen
basischen Rest tragenden Substitutionsprodukten des 9-Aminoacridins umsetzt.
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Anstatt von Acridinen, die in 9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten
und in :2-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe enthalten, auszugehen,
kann man auch solche Acridinverbindungen als Ausgangsstoffe verwenden, die außer
dem in 9-Stellung stehenden austauschfähigen Substituenten in 2-Stellung einen in
ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe nach bekannten Methoden überführbaren Substituenten
enthalten. Solche Substituenten sind in erster Linie Nitro-, Oxy- und Aminogruppen.
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Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man für die Acridinsynthese
verwendbare Zwischenprodukte nach an sich üblichen Arbeitsweisen zum Aufbau der
an ihrer Aminogruppe basisch substituierten. 9-Aminoacridine, die in 2-Stellung
ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe enthalten, verwendet. Zu diesem Zweck werden
z. B. die an der Amidogruppe basisch substituierten Diphenylamin-6-carbonsäureamide,
die in 4'-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe oder einen in diese Gruppe
überführbaren Substituenten enthalten, nach üblichen Arbeitsweisen dargestellt und
dem Ringschluß zur Acridinverbindung in an sich bekannter Weise unterworfen, wobei
man nötigenfalls den etwa in 2-Stellung des gebildeten Acridins stehenden Substituenten
in Halogen oder Alkyl überführt.
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Der die Aminogruppe substituierende basische Rest kann ein oder mehrere
Stickstoffatome enthalten und durch weitere Substituenten, z. B. Hydroxylgruppen,
substituiert sein, er kann äther- oder thioätherartige Bindungen enthalten und sich
aus .aliphätischen, isocyclischen und heterocyclischen Bestandteilen zusammensetzen.
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Beispiel i 2q.,8 g 2, 9-Dichloracridin werden auf dem Wasserbade mit
ioo g Phenol verschmolzen und mit 16 g a-Diäthylamino-b-aminopentan i Stunde bei
9o bis ioo° verrührt. Durch Eintragen in iooo ccm 2 n.-Natronlauge wird das-, entstandene
2-Chlor-9-(a-diäthylaminob-pentylamino)-acridin in Freiheit gesetzt. :Estwird in
Äther aufgenommen. Zur Reini-
| @, - g ,wird die ätherische Lösung mit iopro- |
| @tiger Essigsäure ausgeschüttelt. Der essig- |
sAre Auszug wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die abgeschiedene
Base wird erneut in Äther aufgenommen. Durch Zugabe von Chlorwasserstoffäther wird-
das Dihydrochlorid als gelbes, in Wasser spielend mit gelbgrüner Fluoreszenz lösliches
Pulver gefällt, das nach dem Kristallisieren aus Alkoholäther den Zersetzungspunkt
16o bis' i65° aufweist.
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Das 2, 9-Dichloracridin (aus Benzol fast farblose Nädelchen vom F.146
bis 147°) wird aus der 4'-Chlordiphenylamin-6-carbonsäure (vgl. Ullmann und Tedesco,
Annalen der Chemie 355, S.339) durch Ringschluß und Chlorierung erhalten.
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Beispiel 2 24,8 g 2, 9-Dichloracridin werden mit 16 g a-Diäthylamino-e-aminopentan,
wie in Beispiel i angegeben, umgesetzt. Die ätherische Lösung des entstandenen ?--Chlor-g-
(a-diäthylamino-e-pentylamino)-acridins wird mit einer ätherischen Lösung von Citronensäure
versetzt und dadurch das gelbe, leicht wasserlösliche Citrat erhalten, welches bei
etwa 65° -zu sintern, beginnt.
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Beispiel 3 22,8g z-Methyl-9-chloracridin werden mit 16 g a-Diäthylamino-8-aminopentan,
wie in Beispiel i angegeben, umgesetzt. Man erhält das 2 # Methyl - 9 - a - diäthylamino
- b - pentylaminoacridin als Dihydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoffäther
zur ätherischen Lösung der Base in Form eines gelben Kristallpulvers, das an der
Luft schnell Feuchtigkeit anzieht.
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Das 2-Methyl-9-chloracridin (aus Benzol schwach gelbliche Nädelchen
vom F. 123 bis 12q.°) wird aus der 4'-Methyldiphenylamin-6-carbonsäure (vgl. U 11
m a n n und Bader, Annalen der Chemie 355, S. 325) durch Ringschluß und Chlorierung
erhalten.