DE2110613A1

DE2110613A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(4-Hydroxy-3-carboxyphenylazo)-benzolsulfonamido]-pyridin

Info

Publication number: DE2110613A1
Application number: DE19712110613
Authority: DE
Inventors: Agback Karl Hubert
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1970-03-06
Filing date: 1971-03-05
Publication date: 1971-09-23
Also published as: FR2085679B1; GB1296655A; SE353537B; FR2085679A1; NL7102980A; CH520139A

Description

Die vorleigende 'Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- PJ-ClJ-Hydroxy-J-carboxyphenylazoJ-benzolsulfonamido rpyridin (Salicylazosulfapyridin) der allgemeinen Formel I

COOH

(I)

Die Verbindung hat einen außerordentlich weiten therapeutischen Anwendungsbereich und ist besonders zur Be handlung von ulceröser Colitis geeignet.

Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Arylazobensol-

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sulfonylchloride der Formel II

COOR

ei.;

N =

(H)

in der R einen niederen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise einen Rest der Formel -COR₁, in der R. ein niederer Alkylrest ist, bedeuten, als Au3gang3-material für die Herstellung der vorstehenden Verbindung I geeignet sind, wobei diese Verbindung direkt in reiner Form in zwei einfachen Reaktionsntufen erhalten werden, mit denen sehr gute und reproduzierbare Ausbeuten erzielt werde.il.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II

Cl. SO

-N = N-

COOR

0-X

(II)

in der R und X jeweils die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit 2-Aminopyridin umgesetzt wird, wonach das erhatene Produkt der Formel III

(BT)

/ 1 8 A 3

in der R und X jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, hydrolysiert wird.

Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel III kann gegebenenfalls vor dem Hydrolysieren abgetrennt werden. Vorzugsweise wird das Produkt jedoch direkt verwendet, ohne daß es vor der Hydrolysierstufe abgetrennt wird.

Die Verbindung der Formel II, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, kann aus Verbindungen der Formel IV

MeOSO

-N=N-

COOR

~0H

(IV)

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat und Me ein Wasserstoffatom, das Äquivalent eines Metalls oder den Rest eines organischen Salzes bedeutet, durch Chlorierung der Verbindungen der Formel IV hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II, in der X einen Rest der Formel -COR^ bedeutet, lassen sich gemäß der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung

(unsere Nr. 16 998) herstellen.

Die während des erfindungsgemäßen Verfahrens stattfindenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema erläutern, wenn X einenAcetylrest bedeutet:

+ Cl-SO

-N=N

COOCH.

Base

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COOCH
/ -> Hydrolyse

' J-NH-SO₂-⁷ >N=N-\ /i-OCOCHj ^:

U J

Ji COOH

NH-SO₂-'_X ../-N=N-V_x ^

Die Reaktion zwischen dem Sulfonylchlorid und 2-Aminopyridin kann in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, jedoch wird sie vorzugsweise in einem wasserfreien Medium durchgeführt, um die Hydrolyse des Sulfonylchlorids zu vermeiden, Im letzteren Fall wird als säurebindendes Mittel (Säure-Akzeptor) ein organisches tert. Amin wie
Trimethylamin oder heterocyclische stickstoffhaltige Verbindungen wie Pyridin verwendet. Es kann auch ein Überschuss an 2-Aminopyridin als säurebindendes Mittel verwendet werden. Wenn Pyridin als säurebindendes Mittel verwendet wird, so wird die Reaktion in vorteilhafter Weise mit einem Überschuss an Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Hydrolyse des Zwischenprodukts wird vorzugsweise in einer homogenen Lösung in Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch daraus durchgeführt. Vorzugsweise wird eine wässrige Lösung eines
Alkalimetallhydroxids verwendet, wobei das Produkt nach der Hydrolyse durch Zusatz einer anorganischen oder einer

BAD ORIGINAL

1 0 a ö ο 'J / 1 8 4 3

organischen Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure ausgefällt wird. Nach dem Filtrieren und sorgfältigem Waschen mit Wasser wird ein außergewöhnlich reines Salicylazosulfapyridin in einer Ausbeute von etwa 90 % erhalten. Die Analysen zeigen, daß das erhaltene Produkt den Qualitätsansprüchen für therapeutische Verwendung in hohem Maße genügt.

Beispiel 1 Salicylazosulfapyridin

2,0 g 2-Aminopyridin wurden in 8 ml trockenem Pyridin gelöst. 8, 0 g 4-(4-Acetoxy-3~carbomethoxyphenylazo)-benzolsulfonylchlorid wurden portionsweise unter Kühlen und Rühren so zugesetzt, daß die Temperaturen nicht über 40° C stiegen. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 17 ml 5n Salzsäure unter heftigem Rühren und Kühlen zugesetzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Zwischenprodukt wurde in 100 ml Wasser und 3,4 g Natriumhydroxid gelöst, während es zwei Stunden bei etwa 70° C erhitzt wurde.

Die Lösung wurde gekühlt, und der pH-Wert wurde langsam unter heftigem Rühren mit verdünnter Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Man erhielt Salicylazosulfapyridin in einer Ausbeute von 7,05 g, was J38 % entsprach. Das Produkt war hell gelb und schmolz unter Zersetzung bei Über 250° C.

Beispiel 2

a) 2- C4-(4-Acetoxy-3~carbomethoxy-phenylazo)-benzolsul-

fonamido 3-pyridin ;__

4,0 g 2-Aminopyridin wurden 32 ml Toluol zugesetzt, wonach

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8 ml Toluol abdestilliert wurden. Die Temperatur wurde auf 40 - 50° C gesenkt und 8,0 g 4-(4-Acetoxy-3-earbomethoxy-phenylazo)-benzolsulfonylchlorid wurden unter Rühren und sorgfältigem Erhitzen so zugesetzt, daß die Temperatur 10 bis 15 Minuten bei 60 - 70° C gehalten wurde. Danach ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur

abkühlen. Nach einer Stunde wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und sorgfältig mit V/asser gewaschen und getrocknet. Es wurden 8,35 g der Titelverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 204 - 207° C aufwies.

Analyse:

Berechnet: C 55,5 H 4,0 N 12, 3 Gefunden: C 55,6 H 3,9 N _12, 3

b) Salicylazosulfapyridin

Das vorstehend beschriebene Produkt wurde durch 1-stündiges Erhitzen auf 70 - 80° C in 100 ml O,85n Natriumhydroxid hydrolysiert und mit Essigsäure angesäuert, worauf reines Salicylazosulfapyridin in beinahe quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 3

a) 4-(4-Hydroxy-3-carbomethoxy-phenylazo)-benzolsulfonylchlorid

17,6 g Kalium-4-(4-hydroxy-3-carbomethoxy-phenylazo)-benzolsulfonat, 30 ml Benzol» 2 ml Dimethylformamid und 6 ml Thionylchlorid wurden 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter

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schnellem Rühren mit kaltem Wasser und 100 ml Petroläther versetzt. Das Produkt ü^wrde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet j wonach 15j4 g der Titelverbindung erhalten wurden. Nach Umkristallisierung betrug der Schmelzpunkt 137 - 138° 0·.

b) Salicylazosulfapyridin

7₉1 g des vorstehend beschriebenen Chlorids wurden 4,0 g 2-Aminopyridin und 24 ml Toluol unter sorgfältigem Erhitzen auf 40 - 50° C zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur auf 70 C erhöht, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurden 125 ml In Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde erhitzt, bis zwei klare Phasen erhalten wurden. Die Toluolphase wurde entfernt und die wässrige Phase^wurde mit Äther extrahiert und 30 Minuten auf 100° C erhitzt. Nach dem Ausfällen mit Essigsäure erhielt man die Titelverbindung, die unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 249° C hatte.

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Claims

Patentanspruch :

Verfahren zur Herstellung von 2- [H-(H-Hydroxy-3-carboxyphenylazo)-benzolsulfonamxdo J-pyridin der Formel

"N

NH-SO

COOH -0H

(D

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

COOR

0-X

(II)

in der R einen niederen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise einen Rest der Formel -COR₁, in der R. ein niederer Alkylrest ist, bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit 2-Aminopyridin umsetzt, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel III

NH-SO

N=N

(III)

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in der R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, hydrolysiert wird.

Für Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden

(ix

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt