DE1618373C

DE1618373C - Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1618373C
Application number: DE19671618373
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim; Weber Helmut Dr. 6000 Frankfurt-Schwanheim; Weyer Rudi Dr. 6230 Frankfurt; Muth Karl Dr. 6233 Kelkheim; Heerdt Ruth Dr. 6800 Mannheim Aumüller
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1967-03-01
Filing date: 1967-03-01
Publication date: 1973-03-29

Description

X-CO-NH-

SO₂-NH-CO-NH-R¹

herstellt, in welcher bedeutet

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxypder Phenoxy, niedermolekularen Acyl; Benzoyl, Trifluoromethyl, niedermolekularen Acyloxy,—CN oder—NO₂ substituiert sein kann und gegebenenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy -*⁰ tragen kann,

(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,

(e) einen 3,4-Tetramethylenrest,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung

₂
R¹ "(a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen - cyclohexyl, Endomethylen - cyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

Das Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Thionylchlorid mit Hydroxyharnstoffen umsetzt oder daß man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäurehalogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt. ■ . I

Die Reaktionen werden zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel oder Suspensionsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. ,

Als Verdünnungsmittel sind beispielsweise geeignet: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Petroläther, Cyclohexan, Dekahydronaphthalin, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichloräthylen, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol oder organische Äther, wie Dioxan.

Oftmals.empfiehlt es sich, während der Reaktion stark zu rühren.

Zur Aufarbeitung kann das Reaktionsgemisch nach beendigter Reaktion mit stark verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt werden, wobei die entstandenen Benzolsulfonylharnstoffe in die wäßrige Lösung gehen und nach Abtrennung vom organischen Lösungsmittel durch Ansäuern ausgefällt werden können.

Die als Ausgangsstoffe benutzten Benzolsulfinsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzol- j sulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfit. Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchloriden, in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.

. Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, die durch die allgemeine Formel I charakterisiert sind

X-CO-NH-

35 SO₂-NH-CO-NH-R¹ (I)

und die sich demgemäß aus Benzolsulfinsäuren der allgemeinen Formel

X — CO — NH

SO₂H (II)

oder deren Alkalisalzen oder Benzolsulfinsäurehalogeniden der allgemeinen Formel ΙΪΙ

X —CO —NH-Y

SOHaI (III)

und Hydroxyharnstoffen der allgemeinen Formel IV HO

N —CO —NH-R¹

(IV)

herstellen lassen.

In den allgemeinen Formeln bedeutet

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolalularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularem Acyl, Benzoyl, Trifluoromethyl, niedermolekularen Acyloxy, —CN oder —NO₂ substituiert sein kann und gegebenenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom,

20

niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(e) einen 3,4-Tetramethylen-thenylrest.

15

Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt. Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.
In den allgemeinen Formeln bedeutet weiter

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise die Gruppierung —CH2 CH2 ,
R¹ (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen - cyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Äcyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt

30

35

-CH(CH₃J-CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-wobei

-CH₂-CH₂-

bevorzugt ist.

Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende

C₂H₅

OCH₂CH(CHj)₂

OCH₂CH = CH₂ OCH₂OCH₃

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₂CH₂OC₂H₅

OCH₃

OC₂H₅

OC₃H₇(Ii)

Cl

OCH₃

Cl

OCHXH₂OCH₃ OCH₃

F Br

OC₂H₅

OCH₃

H₃C OCH₃

CH

OCH,

CH

OCH₃ OC₂H₅

CH₃ CH₃

OCHXH=CH,'

OCH

20

40

55

60

OCH

OCH₂CH₂OCH₃ OCOCH₃

NO

OCH₃

CH₃CO

OCH₃

OCH,

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₃

OCH₃

OC₃H₇(n)

OC₂H₅

OCH₂CH = CH₂ Eine Darstellungsmethode Tür Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift 1 131 655 beschrieben.

Für die Umsetzung gemäß der Erfindung können beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwendung finden:

HN-CO-NH-C₄H₉
OH

HN-CO —NH

OH

H,C

OC₂H₃

OCH₂CH₂OCH₃ HN-CO —NH-CH₂-< ρΗ_2/
OH

kommenden Sulfinsäuren seien folgende genannt: Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acylaminoalkylbenzolsulfinsäuren mit

αϊ η ·· ι ι-· j· ία * «· · c „„ Hydroxyharnstoffen wurde jedoch nicht beschrieben

Als Beispiele fur die als Ausgangsstoffe in Frage ' vorgeschlagen

.mmon^n <!nlfincä.irpn m»n fnl<>»nrlp afflannt' 35 Oder VOrgeSCniagen.

Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, daß die analöge Reaktion von Benzolsulfonsäuren mit Hydroxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, daß das sehr empfindliche Molekül der Acylaminoalkylbenzolsulfinsäure der Umsetzung zugänglich ist, ohne daß dabei die Acylaminogruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.

Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.

CO-NH-CH₇-CH

CO-NH-CH₂

CO-NH-CH₇-CH

CO-NH-CH₂-CH₂

OCH₃

CO-NH-CH₂-CH₂-

OCH₃

SO₇H

SO₂H

-SO₇H

Z)^-CO-NH-CH₂-CH₂-

Beispiel 1

7,lg4-(/?-<2- Methoxy - 5 - chlorberizamido > äthyl)-benzolsulfinsäure, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na₂SO₃ (F. 106 bis 108° C) und 3,5 g N - (4 - Methylcyclohexyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in 60 ml Dioxan suspendiert. Eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid (rf =1,64) in 20 ml Dioxan wird langsam zugetropft.

Die entstandene klare Lösung wird 2 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen wird. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N - [4 - (ß - < 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C (Ausbeute: 1,4 g).

209 536/582

9 10

Beispiel 2 hitzt. Nach dem Abkühlen wird der Petroläther ab-10,6 g4-[/9-<2- Methoxy - 5 - chlor - benzamido > - gegossen und der Rückstand mit 0,5% igem Ammoniak äthyl] - benzolsulfinsäure und 5,3 g N- Butyl- ausgezogen. Nach dem Ansäuern der ammoniakali-N' - hydroxyharnstoff werden in 80 ml Petroläther sehen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol suspendiert. Im Laufe von 15 Minuten wird eine Lö- 5 erhält man N-[4-(^'- < 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzsung von 4,7 g Thionylchlorid in 30 ml Petroläther zu- amido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harngetropft und anschließend 2 Stunden zum Sieden er- stoff vom F. 148 bis 149° C (Ausbeute 2,7 g).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminoalkylbenzolsulfmsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Thionylchlorid mit Hydroxyharnstoffen umsetzt oder daß man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäure - halogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsstoffe Acylaminobenzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I