CH532560A - Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-barnstoffen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Polyphosphorsäuren, wasserfreier Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder Thionylchlorid mit Hydroxyharnstoffen umsetzt oder dass man Acylaminoalkylbenzolsulfinsäure-halogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt.



   Die Reaktionen werden zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel oder Suspensionsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt.



   Als Verdünnungsmittel sind beispielsweise geeignet: Aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Petroläther, Cyclohexan, Dekahydronaphthalin, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichloräthylen, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol oder organische Äther wie Dioxan, ferner Carbonsäuren wie Eisessig oder Ameisensäure. Besonders geeignet sind solche indifferenten Lösungsmittel, die die Harnstoffe gut lösen und auch ein grosses Lösungsvermögen für das verwendete Kondensationsmittel haben.



   Anstelle der Sulfinsäure können auch deren Salze insbesondere die Alkalisalze Verwendung finden.



   Bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel wird die Reaktion zweckmässig mit einem   Überschuss    von dieser Säure bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt, indem man die Reaktionskomponenten miteinander verrührt, bis ein Sirup entstanden ist, den man zweckmässig einige Stunden, z. B.



  über Nacht, stehenlässt.



   Oftmals empfiehlt es sich während der Reaktion stark zu rühren.



   Zur Aufarbeitung kann bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel beispielsweise mit Wasser versetzt werden. Bei Verwendung von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln wird dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und durch Lösen in stark verdünntem Ammoniak und Ansäuern des Filtrats das gewünschte Produkt in rohem Zustand isoliert.



   Ansonsten kann zur Aufarbeitung das Reaktionsgemisch nach beendigter Reaktion mit stark verdünntem wässrigem Ammoniak behandelt werden, wobei die entstandenen Benzolsulfonylharnstoffe in die wässrige Lösung gehen und nach Abtrennung vom organischen Lösungsmittel durch Ansäuern ausgefällt werden können.



   Die als Ausgangsmaterial benutzten Benzolsulfinsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzolsulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfit. Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.



   Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, die durch die Formel I charakterisiert sind
EMI1.1     
 und die sich demgemäss aus Benzolsulfinsäuren der Formel II
EMI1.2     
  oder deren Alkalisalzen oder Benzolsulfinsäurehalogeniden der Formel III
EMI2.1     
 und Hydroxyharnstoffen der Formel IV
EMI2.2     
 herstellen lassen.



   In den Formeln bedeutet
X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor; Chlor; Brom; niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy; niedermolekularem Acyl; Benzoyl; Trifluoromethyl; niedermolekularem Acyloxy;   oder -NO2    substituiert sein kann und gewünschtenfalls dar über hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor; Chlor; Brom; niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann;  (b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann;  (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder   Indanylrest     (d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann;  (e) einen Tetramethylenthenylrest.



   Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt.



  Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.



   Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-3 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise die   Gruppierung -CH2-CH2-;   
R1 (a) Alkyl mit 36 Kohlenstoff-Atomen;  (b) Cycloalkyl mit 58 Kohlenstoff-Atomen;  (c) Cyclohexenyl;  (d) mit Chlor, Methoxy oder ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl; wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen;  (e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl;  (f) Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylen-cyclohexenyl, Endomethylen-cyclohexylmethyl, Endomethylen-cyclohexenylmethyl;  (g) Nortricyclyl, Adamantyl.



   In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolakulares Alkyl stets für ein solches mit 14 Kohlenstoff-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Acyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.



   Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2-CH2-,   -CH2-CH2wH2-,      -CH(CH3)-CH2-      -CH2-CH(CH3)-,    wobei   -CH2-CH2-    bevorzugt ist.



   Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
EMI2.3     
  
EMI3.1     
  
EMI4.1     
  
Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe in Frage kommende Sulfinsäuren seien folgende genannt:
EMI5.1     

Eine Darstellungsmethode für Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1 131 655 beschrieben.



   Für die Umsetzung gemäss der Erfindung können beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwendung finden:
EMI5.2     

EMI5.3     

Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acyl-aminoalkyl-benzolsulfonsäuren mit Hydroxyharnstoffen wurde jedoch nicht vorgeschlagen.



   Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, dass die analoge Reaktion von Benzolsulfinsäuren mit Oxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, dass das sehr empfindliche Molekül der Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäure der Umsetzung zugänglich ist ohne dass dabei die
Acylaminogruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.



   Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.



   Beispiel 1    N-[4-(ss- (2-Methoxy-5 -chlorbenzamido ) -äthyl) - benzolsulfonyl]-N' -(4 -methylcyclohexyl) -harnstoff   
7,1   g4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-ben-    zolsulfinsäure, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3 (Schmp.   106-108 )    und 3,5 g   N-(4-Methylcyclohexyl) -N' -hydroxy-harnstoff    werden in 60 ml Dioxan suspendiert. Eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid in 20 ml Dioxan wird langsam zugetropft. Die entstandene klare Lösung wird 2 Stunden auf   60     erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5 %igem Ammoniak ausgezogen wird.

  Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den   N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenz-    amido    >    -äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff vom Schmp.   189-190 .   



   Beispiel 2    N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)    -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -butyl-harnstoff
10,6 g   4-(ss-      (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-    benzolsulfinsäure und 5,3 g   N-Butyl-N' -hydroxyharnstoff    werden in 80 ml Petroläther suspendiert. Im Laufe von
15 Min. wird eine Lösung von 4,7 g Thionylchlorid in 30 ml Petroläther zugetropft und anschliessend 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Petroläther abgegossen und der Rückstand mit 0,5 %igem Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und
Umkristallisation aus Methanol erhält man   N-[4-(ss-(2-       Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -    butyl-harnstoff vom Schmp.   148-149     C.

 

   Beispiel 3    N-[4-(ss-B enzamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -    cyclohexyl-harnstoff
3,78 g Benzamido-äthyl-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit
Na2SO3, Schmelzpunkt   121-123     aus Methanol) und 3,2 g
N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff werden fein verrieben.



   Man gibt dann 50 ml Dioxan und 100 g Polyphosphorsäure zu und verreibt alles zu einem zähflüssigen Sirup. Nach Ste  hen über Nacht versetzt man mit Wasser, verreibt und saugt ab. Das erhaltene Produkt wird mit stark verdünntem Ammoniak behandelt. Nach Absaugen vom Ungelösten erhält man durch Ansäuern des Filtrats einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Der so erhaltene N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)   benzolsulfonyl]-N' -cyclohexylharnstoff    schmilzt bei 198 bis   200cm.   



   Beispiel 4
N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-Chlor-benzamido    >    -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff
3,53 g   4-(ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido  >  -äthyl)-    benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3, Schmelzpunkt 106 bis   108"    C) werden mit 1,6 g   N-Cyclohexyl-N' -Hydroxyharn-    stoff, 50 ml Eisessig und 60 g Polyphosphorsäure in einer Reibschale zu einem Sirup verrieben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit Eiswasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und behandelt ihn mit schwach verdünntem Ammoniak. Nach Absaugen wird das Filtrat angesäuert und der gebildete halbfeste Niederschlag nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst und erneut ausgefällt.



   Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N [4-(ss-    < 2-Methoxy-5-ehlor-benzamido)    -äthyl)-benzolsulf   onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    vom Schmelzp.   169-170"    C.



   Der Versuch gelang in gleicher Weise bei Anwendung von nur 30 g Polyphosphorsäure.



   Beispiel 5    N-[4-(ss-    (2-Methoxy-5-chlorbenzamido    >    -äthyl-benzol sulfonyl]-N'-butylharnstoff
8.8 g   4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido ) -äthyl-benzol-    sulfinsäure und 3,3 g N-Butyl-N'-hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 50 ml Dioxan verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse.



  Nach 3 Stunden wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag mit 0,5   5obigem    Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhält man   N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenz-      amido  >  -äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -butyl-harnstoff    vom Schmelzp.   148-149" C.   



   Beispiel 6
N-[4-(ss-   (2-Methoxy-5-chlorbenzamido    )-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'   -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   
7,1 g   4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-    benzolsulfinsäure und 3,5 g   N-(4-Methylcyclohexyl)-N'-    hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 100 ml Eisessig verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse, die man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt. Beim Umsetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit   0,5 %igem    Ammoniak ausgezogen wird. 

  Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhält man das N-[4-(ss-(2 Methoxy-5   -chlorb enzamido)    -äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -(4methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzp.   189-190"    C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylaminoalkylbenzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit Hydroxyharnstoffen umsetzt, oder dass man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäurehalogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Thionylchlorid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Polyphosphorsäuren, wasserfreie Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe der Formel I EMI6.1 worin X (a) einen Phenylrest, der mit einem Substituenten, nämlich Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenoxy, Niederacyl, Benzoyl, Trifluormethyl, Niederacyloxy, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, -CN oder -NO2 substituiert sein kann und gegebenenfalls darüberhinaus einen weiteren Substituenten, nämlich Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkoxy-niederalkoxy, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, trägt; (b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein kann;

   ; (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest; (d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann; (e) einen Tetramethylenthienylrest; Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; und R1 (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; (b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen; (c) Cyclohexenyl; (d) mit Chlor, Methoxy oder ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl; (e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl; (f) Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylen-cyclohexe nyl, Endomethylen-cyclohexylmethyl, Endomethylen-cyclohexenylmethyl; (g) Nortricyclyl, Adamantyl bedeuten, herstellt.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dass man einen Benzolsulfonylharnstoff der Formel EMI6.2 worin X1 Chlor, Brom oder Methyl in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe und Yt Wasserstoff oder Methyl bedeuten, herstellt.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss -2-Methoxy-5 -chlor-benzamido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl)-benzolsulfonyl-N' -(4 -methyl-cyclohexyl) -harnstoff herstellt.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-5-brom-benzamido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff herstellt 8. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-5-methyl-benzamido äthyl) -b enzolsulfonyl]-N' -(4 -methyl-cyclohexyl)-harnstoff herstellt.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-4-chlor-benzamido äthyl) -b enzosulfonyl] -N' - (4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff herstellt.