PL79295B1 - Acylaminoalkyl-benzenesulphonyl ureas prepn - hypoglycaemics [CH532560A] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius und Briining, Frankfurt nad Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania acyloaminoalkilobenzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania acyloaminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków.Znane sa sposoby wytwarzania acyloamino- alkilobenzenosulfonylomoczników. Opisano je np. w belgijskim opisie patentowym nr 654 561. Mozna je wytwarzac np. przez poddanie reakcji odpo¬ wiednich amin z benzenosulfonyloizocyjanianami, odpowiednimi estrami lub halogenkami, odpo¬ wiednio podstawionymi benzenosulfonylomoczni- kami, w reakcji odpowiednio podstawionych sul¬ fonamidów lub ich soli z izocyjanianami, odpo¬ wiednimi estrami lub halogenkami albo z odpo¬ wiednio podstawionymi mocznikami, w reakcji odpowiednio podstawionych chlorków benzenosul- fonylowych z mocznikami, odpowiednimi eterami lub kwasami parabanowymi i poddanie hydroli¬ zie odpowiednich eterów lub kwasów parabano- wych, przez zastapienie atomu siarki atomem tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosulfo- nylotiomocznikach, utlenianie odpowiednio pod¬ stawionych benzenosulfenylomoczników lub ben- zenosulfinylomoczników, acylowanie odpowiednich benzenosulfonylomoczników, poddanie odpowied¬ nich benzensulfonylomoczników reakcji hydrolizy lub uwodornienia albo uwodornienie w odpo¬ wiednich benzenosulfonylomocznikach jednego lub kilku etylenowych wiazan podwójnych.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazki, uwaza¬ ne dotychczas za nieprzydatne do syntezy acylo- aminoalkilobenzenosulfonylomoczników, nadaja sie wbrew oczekiwaniom do tego celu. Utorowano w ten sposób nowa droge do wytwarzania cen¬ nych srodków leczniczych przez zastosowanie kon- 5 densacji kwasów acyloaminoalkilobenzenosulfino- wych lub ich soli z metalami alkalicznymi albo halogenków tych kwasów z hydroksymocznikami.Sposób wytwarzania acyloaminobenzenosulfony- lomoczników wedlug wynalazku polega na tym, 10 ze kwasy acyloaminoalkilobenzenosulfinowe albo ich sole z metalami alkalicznymi poddaje sie re¬ akcji z hydroksymocznikami w obecnosci srod¬ ków kondensujacych, albo halogenki kwasów acyloaminoalkilobenzenosulfinowych poddaje sie 15 reakcji z hydroksymocznikami.Jako srodki kondensujace stosuje sie korzystnie chlorek tionylu, kwasy polifosforowe, bezwodny kwas fosforowy lub kwas siarkowy.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym 20 rozpuszczalniku lub w srodku dyspergujacym w podwyzszonej temperaturze.Jako rozcienczalniki stosuje sie np. weglowo¬ dory alifatyczne lub aromatyczne, eter naftowy, cykloheksan, dziesieciowodoronaftalen, benzen, to- 25 luen, ksylen, chlorowane weglowodory jak trój¬ chloroetylen, czterochloroetan, chlorobenzen lub dwuchlorobenzen lub organiczne etery takie jak dioksan, kwasy karboksylowe takie jak kwas octo¬ wy lodowaty lub kwas mrówkowy. Szczególnie ko- 30 rzystne sa takie obojetne rozpuszczalniki, które 79 29579 295 3 dobrze rozpuszczaja moczniki, a takze maja duza zdolnosc rozpuszczania zastosowanych srodków kondensujacych.Zamiast kwasu sulfinowego mozna takze zasto¬ sowac jego sole, w szczególnosci sole metali al¬ kalicznych.W przypadku uzycia kwasu polifosforowego ja¬ ko srodka kondensujacego reakcje przeprowadza sie korzystnie z nadmiarem tego kwasu w tempe¬ raturze pokojowej lub; lekko podwyzszonej, mie¬ szajac jednoczesnie ze soba skladniki reakcyjne do momentu powstania syropu, który korzystnie pozo¬ stawia sie na kilka godzin, np. przez noc.Vv W przypadku, gdy jako srodek kondensujacy \ stosuje sie kwas polifosforowy, mozna po zakoncze- .; niu reakcji np. dodawac wode w celu rozciencze¬ nia mieszaniny reakcyjnej i jednoczesnego wytra¬ cania sulfonylomocznika nierozpuszczalnego w kwasnym.Sjodowi$ku. Przy zastosowaniu rozcien¬ czalników mieszajacych sie z woda odsacza sie wytracajacy sie osad i przez rozpuszczenie go w silnie rozcienczonym amoniaku i zakwaszenie prze¬ saczu wydziela sie zadany produkt w stanie su¬ rowym.Mozna równiez potraktowac mieszanine reakcyj¬ na po zakonczonej reakcji silnie rozcienczonym wodnym roztworem amoniaku, na skutek czego powstajace benzenosulfonylomoczniki przechodza do roztworu wodnego, i po oddzieleniu rozpuszczal¬ nika organicznego mozna je wytracic przez za¬ kwaszenie.Kwasy benzenosulfinowe uzyte jako material wyjsciowy mozna otrzymac w znany sposób przez redukcje odpowiednich chlorków kwasów benze- nosulfonowych, np. przez redukcje za pomoca siar¬ czynu sodowego. Sa one trudno rozpuszczalne w wodzie, ale wzglednie latwo daja sie przeprowa¬ dzic w odpowiednie chlorki kwasów sulfinowych, np. przez dzialanie chlorkiem tionylu.Szczególnie korzystnym jest sposób wedlug wy¬ nalazku do wytwarzania acyloaminoalkilobenzeno- sufonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze X—CO—NH—Y—, w którym X oznacza rodnik fenylowy, który moze byc podstawiony fluorem, chlorem, bromem, niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkenoksylowa, alkoksy-alkoksylowa, fenalkoksylowa lub fenoksy- lowa, nizsza grupa acylowa, benzoilowa, trójfluoro- metylowa, nizsza grupa acyloksylowa, grupa —CN lub —N02 i w razie potrzeby moze ponadto za¬ wierac jako dalszy podstawnik fluor, chlor, brom, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkoksy- -alkoksylowa, albo X oznacza rodnik naftylowy, który moze byc ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie chlorem, bromem, nizsza grupa al¬ kilowa lub alkoksylowa, albo oznacza rodnik czte- rowodoronaftylowy lub indanylowy, albo rodnik tiofenowy, który moze byc ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony niskoczasteczkowa grupa alkilowa, alkoksylowa, alkoksy-alkoksylowa, alli- loksylowa, benzyloksylowa, chlorem lub bromem, albo oznacza rodnik czterometylenotenylowy, Y oznacza lancuch weglowodorowy o 2—3 atomach wegla, korzystnie ugrupowanie —CH2—CH2 i Z oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, gru- 55 60 pe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe cykloheksenylowa albo rodnik cykloheksylowy podstawiony chlorem, grupa metoksylowa lub 1— 2 grupami metylowymi, przy czym grupy metylowe 5 znajduja sie korzystnie w pozycji 4 w rodniku cy- kloheksylowym, grupe cykloheksylometylowa, gru¬ pe cykloheksenylometylowa, grupe endometyleno- cykloheksylowa, endometylenocykloheksenylowa, endometylenocykloheksylometylowa, endometyleno- 10 cykloheksenylometylowa, albo nortrójcyklil lub adamantyl. W tym celu zwiazki o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe —OH lub grupe —OMe, przy czym Me ozna¬ cza atom metalu alkalicznego, albo A oznacza atom 15 chlorowca, poddaje sie reakcji z hydroksymocz- nikami o wzorze 3, w którym Z ma wyzej podane znaczenie.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza zawsze prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 20 1—4 atomach wegla. Okreslenie nizsza grupa acy¬ lowa oznacza rodnik acylowy zawierajacy do czte¬ rech atomów wegla, korzystnie rodnik alkanoilo- wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Czlon mostkowy Y moze oznaczac ugrupowanie —CH2— 25 __CH2—, —CH2—CH2—CH2—, —CH{CH3)—CH2—, —CH2—CH(CH3)—, korzystnie —CH2—CH2—.Podstawnik-X w-wyzej wymienionych- wzorach oznaczaja rodniki o wzorach 4—86.Jako przyklady substancji wyjsciowych mozna 30 wymienic kwasy sulfinowe o wzorach 87—93.Metoda wytwarzania hydroksymoczników o wzo¬ rze 3 stanowiacych substrat reakcji jest opisana w opisie patentowym NRF nr 1131655. W reakcji wedlug wynalazku mozna zastosowac na przyklad 88 hydroksymoczniki o wzorach 94—98. Zamiast hy¬ droksymoczników mozna takze stosowac odpowied¬ nie o-acylowane hydroksymoczniki i poddac je reakcji z solami kwasów sulfinowych.Próby kondensacji odpowiednio podstawionych 40 kwasów benzenosulfonowych z mocznikami z utwo^ rzeniem acyloaminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków dotychczas nie powiodly sie. Dlatego zaska¬ kujacy byl fakt, ze analogiczna reakcja kwasów benzenosulfinowych z hydroksymocznikami dawa- 45 la pozadane produkty z dobra wydajnoscia. W szczególnosci nie oczekiwano, ze bardzo wrazliwa czasteczka kwasu acyloaminoalkilobenzenosulfino- wego wchodzi w reakcje bez równoczesnej utraty grupy acyloaminowej. Produkty procesu znajduja 50 zastosowanie jako lekarstwa obnizajace poziom cu¬ kru we krwi.Przyklad I. N-[4-(beta-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)etylo)benzenosulfonylol -N'-(4-nietylocyk- loheksylo)mocznik. 7,1 g kwasu 4-(beta-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido)etylo)benzensulfinowego, otrzymanego przez redukcje odpowiedniego sulfochlorku za pomoca Na2S03 (temperatura topnienia 106—108°C) i 3,5 g N-(4-metylocykloheksylo)-N'-hydroksymocznika za¬ wiesza sie w 60 ml dioksanu. Roztwór 2 ml chlor¬ ku tionylu w 20 ml dioksanu powoli wkrapla sie.Powstajacy klarowny roztwór ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 60°C. Przy poddaniu re¬ akcji z woda wytraca sie osad, który ekstrahuje sie 0,5 procentowym roztworem amoniaku. Po zakwa-5 79 295 ft szeniu roztworu amoniakalnego i przekrystalizowa- niu z metanolu otrzymuje sie N- [4-(beta-(2-metok- sy-5-chlorobenzamido)etylo)benzenosulfonylo[-N'-(4- -metylocykloheksylojmocznik o temperaturze top¬ nienia 189—190°C.W analogiczny sposób, jak opisano w przykladzie I, wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-[4-(beta-3-chlorobenzamidoetylo)-benzenosulfony- lo] -N'-(-cykloheksen-3-ylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 170—172°C, N- [4 - -benzenosulfonylo] -N'-cyklopentylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C, N-[4-(beta-(2-metoksyetoksy-5-fluorobenzamido)-e- tylo)-benzenosulfonylo] - N' -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 132—134°C, N- [4-(beta - benzamidoetylo)-benzenosulfonylo] -N'- -n-heksylomocznik o temperaturze topnienia 170— 172°C, N-[4-(beta-4-trójfluorometylobenzamidoetylo)-ben- zenosulfonylo] -N'-cykloheksylomocznik o tempera¬ turze topnienia 204—205°C, N- [4-{beta-2-acetylobenzamidoetylo) - benzenosulfo- nylo] -N'-(4-metylocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 184—185°C, * N- [-(beta-2-fenoksybenzamidoetylo) - benzenosulfo- nylo] -N'-endometylenocykloheksylometylomocznik o temperaturze topnienia 138—140°C, N-[4-(beta-3-chlorobenzamidoetylo)-benzenosulfony- lo] -N'-nortrójcyklilomocznik o temperaturze top¬ nienia 195—197°C, N- [4-(beta-3-benzyloksytiofeno-2-karboksyamidoe- tylo)-benzenosulfonylo]-N'-(4,4-dwumetylocyklohek- sylo)-mocznik o temperaturze topnienia 181—182°C, N- [4 - (beta-(3,4-czterometylenotiofeno- 2 -karboksy- amido)-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(4,4-dwumetylo- cykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 186—187°C, N- [4-(beta-(5-bromo- 2 -metoksybenzamido)-etylo)- -benzenosulfonylo] - N' -(2,5-endometyleno-cyklohefc- sen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 172— 174°C, N- [4 -(beta-(2-metoksy- 5 -metylobenzamido)-etylo)- -benzenosulfonylo] -N'-cykloheksylometylomocznik o temperaturze topnienia 192—194°C, N- [4 -(beta-(5-chloro-2-n-butoksybenzamido)-etylo)- -benzenosulfonylo] -N'-cykloheptylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 139°C.Przyklad II. N- [4-(beta-(-2metóksyr5-chloro- benzamido)etylo)-benzenosulfonylo]-N'-butylomocz- nik. 10,6 g kwasu 4-(beta(-2metoksy-5-chlorobenzami- do)etylo)benz£nosulfinowego i 5,3 g N-butylo-N'- hydroksymocinika zawiesza sie w 80 ml eteru naf¬ towego. W ciagu 15 minut wkrapla sie roztwór 4,7 g chlorku i tionylu w 30 ml eteru naftowego, a nastepnie-przez 2 godziny ogrzewa sie do wrzenia.Po ochlodzeniu eter naftowy dekantuje sie, a pozo¬ stalosc ekstrahuje 0,5 procentowym amoniakiem.Po zakwaszeniu roztworu amoniakalnego i przekry- stalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N-[4-(beta (-2metoksy- 5 -chlorobenzamido) etylo)benzenosulfo- nylo] -N'-butylomocznik o temperaturze tojpnienia 148—149°C.Przyklad III. N- [beta-behzamidoetyloflbeiize- nosulfonylo] -N'-cykloheksylomocznik. 3,78 g benzamidoetylabenzenosulfinowega (otrzy¬ manego przez redukcje odpowiedniego sulfochlorku 5 za pomoca NaaS03, wykrystalizowanego z metano¬ lu, temperatura topnienia 121r~l23°C) i 3,2 g N-cy- kloheksylo-N'-hydroksymoczni:ka rozciera sie" na drobno. Potem dodaje sie 50 ml dioksanu i 100 g kwasu polifosforowego i wszystko rozciera sie na 10 lepki syrop. Po odstaniu przez noc poddaje sie reakcji z woda, rozciera sie i filtruje pod próznia.Otrzymany produkt traktuje sie silnie rozcienczo¬ nym amoniakiem. Po odfiltrowaniu pod próznia substancji nierozpuszczalnych przez zakwaszenie 15 przesaczu otrzymuje sie osad, który przemywa sie woda i przekrystalizowuje z rozcienczonego meta¬ nolu. Tak otrzymany N-[4-beta-benzamidoetylo]- -N'-cykloheksylomocznik topi sie w temperaturze 198—200°C. 20 Przyklad IV. N- [4-(beta-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)-etylo)benzenosulfonylo] -N' -cykloheksy¬ lomocznik. 3,53 g kwasu 4-(beta-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido)etylo)benzenosulfonylo] -N' cykloheksylomocz- 25 nik. 3,53 g kwasu 4-(beta-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)etylo)benzenosulfinowego (otrzymanego przez redukcje odpowiedniego sulfochlorku za pomoca Na2S03, temperatura topnienia 106—108°C) z 1,6 g N-cykloheksylo-N'-hydroksymocznika, 50 ml lodo- 30 watego kwasu octowego i 60 g kwasu polifosforo¬ wego rozciera sie w mozdzierzu na syrop. Po 3 godzinnym staniu w temperaturze pokojowej pod¬ daje sie reakcji z lodowata woda, filtruje sie pod próznia wytworzony osad i traktuje sie go slabo 35 rozcienczonym amoniakiem. Po odfiltrowaniu pod próznia przesacz zakwasza sie, a wytworzony pól¬ staly osad jeszcze raz rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym amoniaku i znowu wytraca sie. Po prze- krystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N-[4-(be- 40 ta-(-2-metoksy- 5 -chlorobenzamido-)-etylo)benzeno- sulfonylo]-N'-cyklohesylomocznik o temperaturze topnienia 169—170°C. W podobny sposób przebiega proces przy uzyciu tylko 30 g kwasu polifosforo¬ wego. 45 Przyklad V. N- [4-(beta(-2-metoksy-5-chloro- benzamido)etylo)benzenosulfonylo] - N' -butylomocz- nik. 8,8 g kwasu 4^(beta-(2-metoksy-5-chlorobenzami- 50 rhydroksymocznika rozciera sie w mozdzierzu z 50 ml dioksanu. Po dodaniu 100 g kwasu polifosfo¬ rowego powstaje jednorodna masa. Po trzech go¬ dzinach poddaje sie reakcji z lodowata woda i osad ekstrahuje 0,5 procentowym amoniakiem. Po za- 55: kwaszeniu amoniakalnego roztworu i przekrystali- v zowaniu z metanolu otrzymuje sie N- [4-(beta-(2- metoksy-5-chlorobenzamido)etylo)benzenosulfonylo]- -N^butylomocznik o temperaturze topnienia 148— 149°C. 60 Przyklad VI. N-[4-(beta-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)etylo)benzenosulfonylo]-N'-(4-metylocyk- loheksylo)mocznik. 7,1 g kwasu 4-(beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido) etylo)benzenosulfinowego i 3,5 g N-(4-metylocyklo- 65 heksylo)-N'-hydroksymocznika rozciera sie w moz-7 79 895 8 dzierzu z 100 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu 100 g kwasu polifosforowego powstaje jednorodna masa która pozostawia sie przez 3 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Przy poddaniu reaflccji z woda wytraca sie osad, który ekstrahu¬ je sie 0,5 procentowym amoniakiem. Po zakwa¬ szeniu amoniakalnego roztworu i przefcrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje sie N] 4-{beta(2-meto- ksy-5-chlorobenzamido)etylo)-benzenosulfonylo]-N'- -<4 - metylocykloheksylo)mocznik o temperaturze topnienia 189—190°C. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania acyloaminoalkilobenzeno- 10 sulfonylomoczników, znamienny tym, ze kwasy acyloaminoalkilobenzenosulfinowe albo ich sole z metalami alkalicznymi poddaje sie reakcji z hyd- roksymocznikami w obecnosci srodków kondensu- jacych, albo halogenki kwasów acyloaminoalkilo- benzenosulfinowych poddaje sie reakcji z hydro- ksymocznikami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy stosuje sie chlorek tio- nylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy stosuje sie kwasy poli- fosforowe, bezwodny kwas fosforowy lub kwas siarkowy. 9 X S0,-NH-C0-NH-Z Wzor R ^v.S0_A Wzór 2 HO H \ N—CO—NH—Z Wzór 3KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 •o-, p- o- Cl Br CH, Wzór 4 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 o- o- et OCH, OCJH, 0C3H» Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 Q Q- 0CH2 CH(CH,), 0CHaCH=CHt Wzór 14 Wzór 15 5KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 // w / \ OCUOCI-L 0CH2CH20CH3 OCH^OCjH, Wzór 16 Wzór M Wzór 18 0CH3 / V / \ 0C,K 2' '5 Cr OCH2CH2OCH3 Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21 CH,0 / V / / w/ \ 'OCK / \ Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 / W / \ / COCH3 N02 Wzór 25 Wzór 26 OCOCH3 Wzór 27KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 C! ¦O- Wzór 28 Cl r\ er ci Wzór 29 Wzór 30 Cl / \ 0CH3 Wzór 31 Cl / ^ OCH, Wzór 34 / W OCH, Wzór 37 Cl Cl 0C,H5 OC3H7 (nj Wzór 32 Wzór 33 Cl / W Cl 0CH2CH = CH2 0CH2CH20CHa Wzór 35 // ^ 0C2H5 Wzór 38 Wzór 36 Br. OCH, Wzór 39KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 Br Cl OC,H5 Wzór 40 ac ac Wzór 43 H4C 0CH3 Wzór 46 KC / w 0C2H5 Wzór* 49 CH, ch/ \ / w OCOCH, Wzór 41 Wzór 42 Q H3C OCH3 Wzór 44 H,c, / W OCH, CH, / \ OCH, Wzór 45 (CH3)CH / \ ÓCH3 Wzór AB KC OC3H7(n) ÓCH2CH = CH, Wzór 50 Wzór 51KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 H,C HsC0 r\ 0CH2CH20CH3 OCH Wzór 52 Wzór 53 H,C0 ctHQ 0QH, Wzór 55 0C2Hs Wzór 56 OCK f~\ OCH, Wzór 54 H.CO OCH,CH*CH« Wzór 57 02N OCH2CH2OCH3 OCOCH, Wzór 58 Wzór 59 1 0CH3 Wzór 60 c \ h- W OCH3 Wzór 61 CH3CO A. \=( 0CH3 Wzór 62 Wzór 63 C _ y 1 u L N IA Urzedu PatentowegoKI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 Wzór 64 Wzór 65 Wzór 66 Wzór 67 0CH3 Wzór 68 OCH, OCOCH, Wzór 69 .CH3 \t^"" \r^\ ur-^ H.C ^S CK Wzór 71 Wzór 12 Wzór 73 f C 21 Y i li L N ! A Urzedu Patentowego PBi---Bi ?¦?¦ - ') LwmjKI. 12o,17/Q3 79 295 MKP C07e 143/84 Cl (CHJ, Cl Wzór 74 Wzór 75 Wzór 16 OCH, 0C,H 2' '5 ,0C3H» \, Wzór 77 Wzór 78 Wzór 79 0CH2CH=CH2 C WzÓr 80 DC 0CH20CH, Wzór 81 OCH C Wzór 82 CH, i r-CH3 ex- Wzór 83 C^ . . ^LNIA Urzedu Patentowego PiUiil| lac?lri«i-'. i| Lii w\KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 CH3L ¦OCHa CH3^ -O^H, CI OCKCKOCH 2^i i2wwi 13 Wzór 84 Wzór 85 Wzór 86 -CO-NH—CK—CH S0,H Wzór 87 // \_Co_NH-CH-/ ^-S02H CL Wzór 88 ClH^ycO-NH-CHrCH^ VsoaH Wzór 89KI. 12o,17/03 79 295 MKP C07e 143/84 /~VcO-NH-CH-CHt-^\sOtH *=LOCH, \=/ Cl \ / ^s Wzór 90 CO-NH-CH.-CH,- / \_ S0,H Wzór 91 CK /VcO-NH-CH-CHl-/~yS02H OCH, Wzór 92 CF. /~V CO-NH-CH.-CH, -^^S0,H Wzór 93 "c^ \l UVA\i i U««' ?ote' :^°* »gO PL PL