NO126860B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av acylaminoalkyl-benzolsulfonylurinstoffer.

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av acylaminoalkyl-benzolsulfonylurinstoffer.

Fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter acylaminoalkyl-benzolsulfinsyrer, deres alkalisalter eller deres halogenider med hydroksyurinstoffer og at ved omsetningen av sulfinsyrene eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoff tilsettes et kondensasj onsmiddel.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et indiffe-rent oppløsningsmiddel eller suspensjonsmiddel ved forhøyet temperatur.

Som fortynningsmiddel er det eksempelvis egnet: alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, petroleter, cykloheksan, dekahydronaftalin, benzol, toluol, xylol, klorerte hydrokarboner som trikloretylen, trikloretan, klorbenzol eller diklorbenzol eller organiske etere som dioksan, videre karbonsyrer som iseddik eller maursyre. Spesielt egnet er slike indifferente oppløsningsmidler som godt oppløser urinstoffene og også har en stor oppløsningsevne for det anvendte kondensasjonsmiddel.

Istedenfor sulfinsyrene kan det også finne anvendelse deres salter, spesielt alkalis altene.

Ved anvendelse av polyfosforsyre som kondensasjonsmiddel gjennomføres reaksjonen hensiktsmessig med et overskudd av denne syre ved værelsestemperatur eller ved svakt forhøyet temperatur, idet man utrører reaksjonskomponentene med hverandre inntil det er dannet en sirup som man hensiktsmessig hensetter noen timer, f.eks. natten over.

Ofte lønner det seg under reaksjonen å omrøre sterkt.

For opparbeidelse kan det ved anvendelse av polyfosforsyre som kondensasjonsmiddel eksempelvis blandes med vann. Ved anvendelse av med vann blandbare fortynningsmidler frasuges deretter det utfelte bunnfall og ved oppløsning i sterkt fortynnet ammoniakk og surgjøring av filtratet isoleres det ønskede produkt i rå tilstand.

Forøvrig kan det for reaksjonsblandingens opparbeidelse etter avsluttet reaksjon behandles med sterkt fortynnet vandig ammoniakk, idet de dannede benzolsulfonylurinstoffer går i vandig oppløsning og etter fraskillelse av organisk oppløsningsmiddel kan de utfelles ved surgjøring.

De som utgangsmateriale anvendte benzolsulfinsyrer lar seg danne ved reduksjon av tilsvarende benzolsulfoklorider etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved reduksjon med natriumsulfitt. De er tungt oppløselige i vann, lar seg imidlertid relativt lett, eksempelvis ved behandling med tionylklorider, overføre i de tilsvarende sulfinsyreklorider.

Fremgangsmåten kan benyttes til fremstilling av slike kjente acylaminoalkyl-benzolsulfonylurinstoffer som er karakterisert ved formel I

og som følgelig lar seg fremstille av benzolsulfinsyrer med den generelle formel eller deres alkalisalter eller benzolsulfinsyrehalogenider med formel III og hydroksyurinstoffer med formel IV

I formelen betyr

X (a) en fenylrest, som kan være substituert med fluor, klor, brom,

lavmolekylært alkyl, alkoksy, alkenoksy,'alkoksyalkoksy, fen-alkoksy eller fenoksy, lavmolekylært acyl, benzoyl, trifluormetyl, lavmolekylært acyloksy, -CN eller -NC^ og hvis ønsket dessuten som en ytterligere sUbstituent kan ha fluor, klor, brom, lavmolekylært alkyl, alkoksy, eller alkoksyalkoksy, (b) en naftylrest, som eventuelt kan være substituert en eller to ganger med klor, brom,- lavmolekylært alkyl eller alkoksy,

(c) en tetrahydronaftyl- eller indanylrest,

(d) en tiofenylrest som eventuelt kan være substituert en eller to ganger med lavmolekylært alkyl, alkoksy, alkoksyalkoksy, allyloksy, benzyloksy, klor eller brom,

(e) en tetrametylenfenylrest.

Den under punkt (a) nevnte betydning av X er foretrukket.

Av de for X stående disubstituerte fenylrester er slike foretrukket

som har substituentene i 2- og 5-stilling til karbonamidgruppen. Y betyr en hydrokarbonkjede med 2-3 karbonatomer, fortrinnsvis

grupperingen -CI^-CH^-,

R"*" (a) alkyl med 3-6 karbonatomer,

(b) cykloalkyl med 5-8 karbonatomer,

(c) cykloheksenyl,

(d) med klor, metoksy eller en til to metylgrupper substituert cykloheksyl, idet metylgruppene fortrinnsvis står i ^I-stilling på cykloheksylresten,

(e) eykloheksylmety1, cykloheksenylmetyl,

(f) endometylen-cykloheksy1, endometylen-cyklohekseny1, endometylen-eykloheksylmety1, endometylen-cykloheksenyImetyl,

(g) nortricyklyl, adamantyl.

I de ovennevnte og følgende definisjoner betyr lavmolekylært alkyl alltid en slik med 1-^ karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. Lavmolekylært acyl betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil H karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde.

Som eksempler for broleddet Y kan nevnes

-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2~

-C<H>2<->CH(CH3)-, idet -CH2~CH2- er foretrukket.

En fremstillingsmetode for hydroksyurinstoffer med formel IV er omtalt i tysk patent nr. 1.131.655.

For fremstillingen av fremgangsmåteproduktene er det allerede kjent andre fremgangsmåter.. Kondensasjonen av acylaminoal-ky1-benzolsulfinsyrer med,hydroksyurinstoffer er imidlertid ikke tidligere foreslått.

Forsøk med å kondensere tilsvarende substituerte benzol-sulfonsyrer med urinstoffer til acylaminoalkyl-benzolsulfonylurin-stof fer har tidligere ikke lykkes. Det var derfor overraskende at reaksjonen av benzolsulfinsy.rene med oksyurinstof f er gir ■ de ønskede produkter i godt utbytte. Spesielt var det ikke å vente at molekylet av acylaminoalkyl-benzolsulfinsyren er tilgjengelig for omsetningen uten at derved acylaminogruppen trekkes inn.

Fremgangsmåteproduktene finner anvendelse som farmasøy-tiske produkter for senkning av. blodsukkerspeilet.

Eksempel 1. N-/^4- ( 3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulf ony_l7-N1 - ( 4-me. ty. lcykloheksyI.)- urinstoff..

7,1 g 4-(3-'<2-meto'ksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzol-sulfinsyre, fremstillet ved reduksjon av det tilsvarende sulfoklorid med Na2S03 (smp. 106-108°C) og 3,5 g N-(4-metylcykloheksy1)-N'-hydroksy-urinstoff suspenderes i 60 ml dioksan. En oppløsning av 2 ml tionylklorid i 20 ml dioksan tildryppes langsomt. Den dannede klare oppløsning oppvarmes i 2 timer ved 60°C. Ved blandingen med vann fremkommer en utfelling som uttrekkes med 0, 5%- lg ammoniakk. Etter denne ammoniakalske oppløsnings surgjøring og omkrystallisering fra metanol får man N-/_ 4-( 3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsul-fonyiy-N^CM-metylcykloheksyD-urinstoff med smp. l89-190°C.

Eksempel 2.

N-/_ 4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-butyl-urinstoff.

10,6 g 4-($-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzol-sulfinsyre og 5,3 g N-butyl-N'-hydroksyurinstoff suspenderes i 80 ml petroleter. I løpet av 15 minutter tildryppes en oppløsning av 4,7 g tionylklorid i 30 ml petroleter og oppvarmes deretter i 2 timer til kokning. Etter avkjøling avhelles petroleteren og residuet uttrekkes med 0,5%-ig ammoniakk. Etter den ammoniakalske oppløsnings surgjør-ing og omkrystallisering fra metanol får man N-/~"4-(6-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfony].7-N '-butyl-urinstof f av. smp.. l48-l49°C.

Eksempel 3. N-/_ 4-( 3-lSenzamido-etyl )-benzolsulf onyl7-N '-cykloheksyl-urihstof f. -

3,78 g benzamido-ety1-benzolsulfinsyre (fremstilt ved reduksjon av det tilsvarende sulfoklorid med Na2S0^, smeltepunkt 121-123°C fra metanol) og 3,2 g N-cykloheksyl-N'-hy droksyurinstof f. utrives fint. Man tilsetter deretter 50 ml dioksan og lQo g polyfosforsyre og utriver alt til en seigtflytende sirup. Etter henstand natten over blander man med vann, utriver og frasuger. Det dannede • produkt behandles med sterkt fortynnet ammoniakk. Etter frasugning fra uoppløst får man ved surgjøring av filtratet en utfelling .som vaskes med vann og omkrystalliseres fra fortynnet metanol... Det så-ledes dannede N-/_ 4-(3-benzamido-etyl)-benzolsulfony_l/-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 198-200°C.

Eksempel 4.

N-/_ 4 - ( 8-<2-metoksy-5_klorbenzamido>-ety 1) -benzolsulf ony_l/-N ' -

cykloheksylurinstoff.

3,53 g 4-(g<-<>2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzol-' sulfinsyre (fremstilt ved reduksjon av det tilsvarende sulfoklorid med Na2S0j, smp. 106-108°C) utrives med 1,6 g N-cykloheksy1-N'-hydroksy-urinstoff, 50 ml iseddik og 60 g polyfosforsyre i en rivskål til en sirup. Etter 3 timers henstand ved værelsestemperatur blander man med isvann, frasuger den dannede utfelling og behandler den med svakt fortynnet ammoniakk. Etter frasugning surgjøres filtratet og den dannede halvfaste utfelling oppløses igjen i fortynnet ammoniakk og utfelles på nytt. Etter omkrystallisering fra metanol får man N-/_ 4-( 3-<2-metoksy-5_klorbenzamido>-etyl )-benzol-sulf onyl/-

N'-cykloheksylurinstoff med smp. 169-170°C. Forsøket lykkes på samme måte ved anvendelse av bare 30 g polyfosforsyre.

Eksempel 5.

N-/_ 4- (8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety 1) -benzolsulf ony l7-N ' -

butylurinstoff.

8,8 g 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety1)-benzol-sulfinsyre og 3,3 g N-butyl-N'-hydroksyurinstoff utrives i rivskål med 50 ml dioksan. Etter tilsetning av 100 g polyfosforsyre oppstår det en homogen masse. Etter 3 timer blandes det med isvann og ut-fellingen uttrekkes med 0 , 5%- ig ammoniakk. Etter den ammoniakalske oppløsnings surgjøring og omkrystallisering fra metanol får man N-/<_> 4-(6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety 1)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med smp. l48-l49°C

Eksempel 6. N-/_ 4- (8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N' - (4-metyl- cykloheksyl)- urinstoff.

7,1 g 4-(8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzol-sulfinsyre' og 3,5 g N-(4-metylcykloheksyl)-N'-hydroksyurinstoff utrives i rivskålen med 100 ml iseddik. Etter tilsetning av 100 g polyfosforsyre oppstår det en homogen masse som man hensetter i 3 timer ved værelsestemperatur. Ved omsetning med vann faller det ut en utfelling som uttrekkes med 0,5%-ig ammoniakk. Etter den ammoniakalske oppløsnings surgjøring og omkrystallisering fra metanol får man N- /_ 4 - ( 8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulf ony 17-N1 -

(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smp. l89-190°C.

Eksempel 7.

7,1 g 4-(8-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzol-sulfinsyre innføres i 8 ml tionylklorid og hensettes kaldt. Under gassutvikling inntrer oppløsning. Man fjerner overskytende tionylklorid etter 30 minutter i vakuum og tilsetter under omrøring til det som residuum dannede rå 4-(8-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfinsyreklorid. (smp. 104-106°C), 60 ml tørr dioksan og deretter 3,5 g N-/_ 4-metyl-cykloheksyl/-N'-hydroksyurinstof f.

Man oppvarmer i 2 timer under omrøring ved 60°C og blander etter avkjøling med vann. Den dannede utfelling behandles med ca. 0,5% vandig ammoniakk. Etter filtrering,surgjøres den vand-ige ammoniakalske oppløsning.

Man får en utfelling av

N-_/—4- (£3-<2-met oksy-5-klor-benzamido>-ety 1) -benzolsulf ony l7-N ' - (4-metylcykloheksyl)-urinstoff. Omkrystallisert fra metanol smelter stoffet ved 189-190°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av acylaminoalkyl-benzolsulf onylurinstof fer , karakterisert ved at man omsetter acylaminoalky1-benzolsulfinsyrer, deres alkalisalter eller deres halogenider med hydroksyurinstoffer og at ved omsetningen av sulfinsyrene eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoff tilsettes et kondensasjonsmiddel.