Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-barnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Polyphosphorsäuren, wasserfreier Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder Thionylchlorid mit Hydroxyharnstoffen umsetzt oder dass man Acylaminoalkylbenzolsulfinsäure-halogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt.
Die Reaktionen werden zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel oder Suspensionsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel sind beispielsweise geeignet: Aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Petroläther, Cyclohexan, Dekahydronaphthalin, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichloräthylen, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol oder organische Äther wie Dioxan, ferner Carbonsäuren wie Eisessig oder Ameisensäure. Besonders geeignet sind solche indifferenten Lösungsmittel, die die Harnstoffe gut lösen und auch ein grosses Lösungsvermögen für das verwendete Kondensationsmittel haben.
Anstelle der Sulfinsäure können auch deren Salze insbesondere die Alkalisalze Verwendung finden.
Bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel wird die Reaktion zweckmässig mit einem Überschuss von dieser Säure bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt, indem man die Reaktionskomponenten miteinander verrührt, bis ein Sirup entstanden ist, den man zweckmässig einige Stunden, z. B.
über Nacht, stehenlässt.
Oftmals empfiehlt es sich während der Reaktion stark zu rühren.
Zur Aufarbeitung kann bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel beispielsweise mit Wasser versetzt werden. Bei Verwendung von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln wird dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und durch Lösen in stark verdünntem Ammoniak und Ansäuern des Filtrats das gewünschte Produkt in rohem Zustand isoliert.
Ansonsten kann zur Aufarbeitung das Reaktionsgemisch nach beendigter Reaktion mit stark verdünntem wässrigem Ammoniak behandelt werden, wobei die entstandenen Benzolsulfonylharnstoffe in die wässrige Lösung gehen und nach Abtrennung vom organischen Lösungsmittel durch Ansäuern ausgefällt werden können.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Benzolsulfinsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzolsulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfit. Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.
Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, die durch die Formel I charakterisiert sind
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und die sich demgemäss aus Benzolsulfinsäuren der Formel II
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oder deren Alkalisalzen oder Benzolsulfinsäurehalogeniden der Formel III
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und Hydroxyharnstoffen der Formel IV
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herstellen lassen.
In den Formeln bedeutet
X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor; Chlor; Brom; niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy; niedermolekularem Acyl; Benzoyl; Trifluoromethyl; niedermolekularem Acyloxy; oder -NO2 substituiert sein kann und gewünschtenfalls dar über hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor; Chlor; Brom; niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann; (b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann; (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest (d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann; (e) einen Tetramethylenthenylrest.
Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt.
Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-3 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise die Gruppierung -CH2-CH2-;
R1 (a) Alkyl mit 36 Kohlenstoff-Atomen; (b) Cycloalkyl mit 58 Kohlenstoff-Atomen; (c) Cyclohexenyl; (d) mit Chlor, Methoxy oder ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl; wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen; (e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl; (f) Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylen-cyclohexenyl, Endomethylen-cyclohexylmethyl, Endomethylen-cyclohexenylmethyl; (g) Nortricyclyl, Adamantyl.
In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolakulares Alkyl stets für ein solches mit 14 Kohlenstoff-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Acyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2-CH2-, -CH2-CH2wH2-, -CH(CH3)-CH2- -CH2-CH(CH3)-, wobei -CH2-CH2- bevorzugt ist.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
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Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe in Frage kommende Sulfinsäuren seien folgende genannt:
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Eine Darstellungsmethode für Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1 131 655 beschrieben.
Für die Umsetzung gemäss der Erfindung können beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwendung finden:
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EMI5.3
Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acyl-aminoalkyl-benzolsulfonsäuren mit Hydroxyharnstoffen wurde jedoch nicht vorgeschlagen.
Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, dass die analoge Reaktion von Benzolsulfinsäuren mit Oxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, dass das sehr empfindliche Molekül der Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäure der Umsetzung zugänglich ist ohne dass dabei die
Acylaminogruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.
Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.
Beispiel 1 N-[4-(ss- (2-Methoxy-5 -chlorbenzamido ) -äthyl) - benzolsulfonyl]-N' -(4 -methylcyclohexyl) -harnstoff
7,1 g4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-ben- zolsulfinsäure, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3 (Schmp. 106-108 ) und 3,5 g N-(4-Methylcyclohexyl) -N' -hydroxy-harnstoff werden in 60 ml Dioxan suspendiert. Eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid in 20 ml Dioxan wird langsam zugetropft. Die entstandene klare Lösung wird 2 Stunden auf 60 erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5 %igem Ammoniak ausgezogen wird.
Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenz- amido > -äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff vom Schmp. 189-190 .
Beispiel 2 N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -butyl-harnstoff
10,6 g 4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)- benzolsulfinsäure und 5,3 g N-Butyl-N' -hydroxyharnstoff werden in 80 ml Petroläther suspendiert. Im Laufe von
15 Min. wird eine Lösung von 4,7 g Thionylchlorid in 30 ml Petroläther zugetropft und anschliessend 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Petroläther abgegossen und der Rückstand mit 0,5 %igem Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und
Umkristallisation aus Methanol erhält man N-[4-(ss-(2- Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl) -benzolsulfonyl]-N' - butyl-harnstoff vom Schmp. 148-149 C.
Beispiel 3 N-[4-(ss-B enzamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl-harnstoff
3,78 g Benzamido-äthyl-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit
Na2SO3, Schmelzpunkt 121-123 aus Methanol) und 3,2 g
N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff werden fein verrieben.
Man gibt dann 50 ml Dioxan und 100 g Polyphosphorsäure zu und verreibt alles zu einem zähflüssigen Sirup. Nach Ste hen über Nacht versetzt man mit Wasser, verreibt und saugt ab. Das erhaltene Produkt wird mit stark verdünntem Ammoniak behandelt. Nach Absaugen vom Ungelösten erhält man durch Ansäuern des Filtrats einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Der so erhaltene N-[4-(ss-Benzamido-äthyl) benzolsulfonyl]-N' -cyclohexylharnstoff schmilzt bei 198 bis 200cm.
Beispiel 4
N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-Chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff
3,53 g 4-(ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)- benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3, Schmelzpunkt 106 bis 108" C) werden mit 1,6 g N-Cyclohexyl-N' -Hydroxyharn- stoff, 50 ml Eisessig und 60 g Polyphosphorsäure in einer Reibschale zu einem Sirup verrieben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit Eiswasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und behandelt ihn mit schwach verdünntem Ammoniak. Nach Absaugen wird das Filtrat angesäuert und der gebildete halbfeste Niederschlag nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst und erneut ausgefällt.
Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N [4-(ss- < 2-Methoxy-5-ehlor-benzamido) -äthyl)-benzolsulf onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzp. 169-170" C.
Der Versuch gelang in gleicher Weise bei Anwendung von nur 30 g Polyphosphorsäure.
Beispiel 5 N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido > -äthyl-benzol sulfonyl]-N'-butylharnstoff
8.8 g 4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido ) -äthyl-benzol- sulfinsäure und 3,3 g N-Butyl-N'-hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 50 ml Dioxan verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse.
Nach 3 Stunden wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag mit 0,5 5obigem Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhält man N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenz- amido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -butyl-harnstoff vom Schmelzp. 148-149" C.
Beispiel 6
N-[4-(ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido )-äthyl)-benzol sulfonyl]-N' -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
7,1 g 4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)- benzolsulfinsäure und 3,5 g N-(4-Methylcyclohexyl)-N'- hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 100 ml Eisessig verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse, die man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt. Beim Umsetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5 %igem Ammoniak ausgezogen wird.
Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhält man das N-[4-(ss-(2 Methoxy-5 -chlorb enzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -(4methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzp. 189-190" C.
Process for the preparation of acylaminoalkyl-benzenesulfonyl-fuels
The invention relates to a process for the preparation of acylaminoalkyl-benzenesulfonyl-ureas.
The process is characterized in that benzenesulfinic acids or their alkali salts are reacted with hydroxyureas in the presence of condensing agents such as polyphosphoric acids, anhydrous phosphoric acid or sulfuric acid or thionyl chloride, or that acylaminoalkylbenzenesulfinic acid halides are reacted with hydroxyureas.
The reactions are expediently carried out in an inert solvent or suspension medium at elevated temperature.
Examples of suitable diluents are: aliphatic or aromatic hydrocarbons, petroleum ether, cyclohexane, decahydronaphthalene, benzene, toluene, xylene, chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, tetrachloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene or organic ethers such as dioxane, and also carboxylic acids such as glacial acetic acid. Those inert solvents which dissolve the ureas well and also have a high dissolving power for the condensing agent used are particularly suitable.
Instead of the sulfinic acid, its salts, in particular the alkali metal salts, can also be used.
When using polyphosphoric acid as the condensing agent, the reaction is expediently carried out with an excess of this acid at room temperature or at a slightly elevated temperature by stirring the reaction components together until a syrup is formed, which is expediently a few hours, e.g. B.
overnight.
It is often advisable to stir vigorously during the reaction.
For work-up, when using polyphosphoric acid as the condensing agent, water can be added, for example. If water-miscible diluents are used, the precipitate which has formed is then filtered off with suction and the desired product is isolated in the crude state by dissolving in highly dilute ammonia and acidifying the filtrate.
Otherwise, for work-up, the reaction mixture can be treated with highly dilute aqueous ammonia after the reaction has ended, the benzenesulfonylureas formed going into the aqueous solution and being precipitated by acidification after separation from the organic solvent.
The benzenesulfinic acids used as starting material can be obtained by reducing corresponding benzenesulfonyl chlorides by methods known per se, for example by reduction with sodium sulfite. They are sparingly soluble in water, but can be converted into the corresponding sulfinic acid chlorides relatively easily, for example by treatment with thionyl chloride.
The process is particularly suitable for the preparation of those acylaminoalkyl-benzenesulfonylureas which are characterized by the formula I.
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and which accordingly consist of benzenesulfinic acids of the formula II
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or their alkali salts or benzenesulfinic acid halides of the formula III
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and hydroxyureas of the formula IV
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can be produced.
In the formulas means
X (a) a phenyl radical which is linked to a fluorine; Chlorine; Bromine; low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or phenoxy; low molecular weight acyl; Benzoyl; Trifluoromethyl; low molecular weight acyloxy; or —NO2 can be substituted and, if desired, moreover as a further substituent fluorine; Chlorine; Bromine; may carry low molecular weight alkyl, alkoxy or alkoxy-alkoxy; (b) a naphthyl radical which can optionally be substituted once or twice by chlorine, bromine, low molecular weight alkyl or alkoxy; (c) a tetrahydronaphthyl or indanyl radical (d) a thiophenyl radical which can optionally be substituted once or twice by low molecular weight alkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, allyloxy, benzyloxy, chlorine or bromine; (e) a tetramethylene phenyl radical.
The meaning of X mentioned under (a) is preferred.
Of the disubstituted phenyl radicals representing X, preference is given to those which have the substituents in the 2- and 5-positions to the carbonamide group.
Y is a hydrocarbon chain with 2-3 carbon atoms, preferably the grouping -CH2-CH2-;
R1 (a) alkyl with 36 carbon atoms; (b) cycloalkyl of 58 carbon atoms; (c) cyclohexenyl; (d) cyclohexyl substituted with chlorine, methoxy or one to two methyl groups; where the methyl groups are preferably in the 4-position on the cyclohexyl radical; (e) cyclohexylmethyl, cyclohexenylmethyl; (f) endomethylene-cyclohexyl, endomethylene-cyclohexenyl, endomethylene-cyclohexylmethyl, endomethylene-cyclohexenylmethyl; (g) nortricyclyl, adamantyl.
In the definitions above and below, low molecular weight alkyl always stands for one with 14 carbon atoms in a straight or branched chain. Low molecular weight acyl means an acyl radical (organic acid radical) with up to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkanoyl radical of a corresponding chain length.
Examples of the bridge member Y are: -CH2-CH2-, -CH2-CH2wH2-, -CH (CH3) -CH2- -CH2-CH (CH3) -, with -CH2-CH2- being preferred.
Possible ring systems as member X in the above formula are, for example, the following:
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The following are examples of the sulfinic acids that can be used as starting materials:
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A method for preparing hydroxyureas of the formula IV is described in German Patent No. 1,131,655.
For example, the following hydroxyureas can be used for the implementation according to the invention:
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Other processes have already become known for the production of the process products. However, the condensation of acyl-aminoalkyl-benzenesulfonic acids with hydroxyureas has not been suggested.
Attempts to condense appropriately substituted benzenesulfonic acids with ureas to give acylaminoalkyl-benzenesulfonylureas have so far failed. It was therefore surprising that the analogous reaction of benzenesulfinic acids with oxyureas gives the desired products in good yield. In particular, it was not to be expected that the very sensitive molecule of acylaminoalkyl-benzenesulfinic acid would be accessible to the reaction without the
Acylamino group is affected.
The process products are used as pharmaceuticals for lowering blood sugar levels.
Example 1 N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) -urea
7.1 g of 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfinic acid, prepared by reducing the corresponding sulfochloride with Na2SO3 (melting point 106-108) and 3.5 g of N- (4- Methylcyclohexyl) -N'-hydroxyurea are suspended in 60 ml of dioxane. A solution of 2 ml of thionyl chloride in 20 ml of dioxane is slowly added dropwise. The resulting clear solution is heated to 60 for 2 hours. When water is added, a precipitate separates out and is extracted with 0.5% ammonia.
After acidification of the ammoniacal solution and recrystallization from methanol, the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea of mp. 189-190.
Example 2 N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) benzenesulfonyl] -N'-butylurea
10.6 g of 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfinic acid and 5.3 g of N-butyl-N'-hydroxyurea are suspended in 80 ml of petroleum ether. In the course of
A solution of 4.7 g of thionyl chloride in 30 ml of petroleum ether is added dropwise for 15 minutes and the mixture is then heated to boiling for 2 hours. After cooling, the petroleum ether is poured off and the residue is extracted with 0.5% ammonia. After acidifying the ammoniacal solution and
Recrystallization from methanol gives N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butylurea of melting point 148-149 C.
Example 3 N- [4- (ss-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
3.78 g of benzamido-ethyl-benzenesulfinic acid (produced by reducing the corresponding sulfochloride with
Na2SO3, melting point 121-123 from methanol) and 3.2 g
N-Cyclohexyl-N'-hydroxyurea are finely ground.
Then 50 ml of dioxane and 100 g of polyphosphoric acid are added and everything is ground into a viscous syrup. After standing overnight, water is added, rubbed in and filtered off with suction. The product obtained is treated with very dilute ammonia. After the undissolved material has been filtered off with suction, a precipitate is obtained by acidifying the filtrate, which is washed with water and recrystallized from dilute methanol. The N- [4- (ss-benzamido-ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea thus obtained melts at 198 to 200 cm.
Example 4
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
3.53 g 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfinic acid (prepared by reducing the corresponding sulfochloride with Na2SO3, melting point 106 to 108 "C) are mixed with 1.6 g of N- Cyclohexyl-N'-hydroxyurea, 50 ml of glacial acetic acid and 60 g of polyphosphoric acid ground in a mortar to form a syrup. After standing for 3 hours at room temperature, ice water is added, the precipitate formed is filtered off with suction and treated with weakly diluted ammonia the filtrate is acidified and the semi-solid precipitate formed is again dissolved in dilute ammonia and reprecipitated.
After recrystallization from methanol, the N [4- (ss- <2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea of melting point. 169-170 "C.
The experiment succeeded in the same way using only 30 g of polyphosphoric acid.
Example 5 N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethylbenzene sulfonyl] -N'-butylurea
8.8 g of 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl-benzenesulfinic acid and 3.3 g of N-butyl-N'-hydroxyurea are rubbed in the mortar with 50 ml of dioxane, after which 100 g are added Polyphosphoric acid creates a homogeneous mass.
After 3 hours, ice water is added and the precipitate is extracted with 0.5% ammonia. After acidification of the ammoniacal solution and recrystallization from methanol, N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butylurea of melting point 148-149 "is obtained. C.
Example 6
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzene sulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea
7.1 g of 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfinic acid and 3.5 g of N- (4-methylcyclohexyl) -N'-hydroxyurea are triturated with 100 ml of glacial acetic acid in the mortar. After adding 100 g of polyphosphoric acid, a homogeneous mass is formed, which is left to stand for 3 hours at room temperature. When reacting with water, a precipitate separates out, which is extracted with 0.5% ammonia.
After acidification of the ammoniacal solution and recrystallization from methanol, the N- [4- (ss- (2 methoxy-5-chloro enzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4methylcyclohexyl) urea is obtained from melting point. 189-190 "C.