**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
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worin A, Rt, R2 > Rs und R4 obige Bedeutung besitzen,
cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2 thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimid inyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3 Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6
Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5 Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl oder 1 ,2,3,4-Tetrazol-S-yl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass Rs und R4 Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2
Pyridyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
7. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno-[3,4- el-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl > -2H- thieno [2,3-el -1 ,2-thiazin-3 carboxamid-1, 1-dioxid herstellt
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ej-I ,2-thiazin-3- carboxanilid-1,1-dioxid herstellt
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno-[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno-[2,3-e)- 1,2-thiazin-3 -carboxamid- 1, 1-dioxid herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e) -1,2-thiazin-3 - carboxy-m-toluidid-1 ,1-dioxid herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno- [2,3 -eJ- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 14 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl2-thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2 Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4 Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, S-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl,
2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 1,2,3,4 Tetrazol-5-yl und dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. R1 ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 4-Hydroxy 2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-eF 1,24hiazin-3 -carbox- amid-1,1-dioxid.
Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfin dungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
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worin A, Rt, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 600 C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan und Säureamide, z. B. Dimethylformamid.
Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 600 C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z. B. deren Methylester.
Die erwähnten, als Ausgangsverbindungen verwendbaren niederen Alkylester von Säuren der Formel IV können erhalten werden, indem man ein Amin der Formel
R2-NH2 III worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel IV können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XIV können ihrerseits gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
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In diesem Schema bedeuten Hal Halogen und R niederes Alkyl, und A und R1 besitzen obige Bedeutung.
Von den Verbindungen der Formel VI sind die 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbon- säure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3 -Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 800 C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3 Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet, worin R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden.
Obwohl zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung, z. B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Ver wendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester hergestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet, worin Rs und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden.
Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz-Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid.
Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 1430 C eingehalten werden.
Die Überführung der Verbindung der Formel VII in die freie Säure der Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z. B. mit einem starken Ionenaustauscher.
Die Veresterung der Säure der Formel VIII zum Ester der Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.
Die Überführung einer Verbindung der Formel IX in das Säurehalogenid der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid.
Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 500 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden,
Die Verbindung der Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der Formel VII über eine Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z. B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 300 C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt.
Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl., verwendet werden.
Die Veresterung der Verbindung der Formel X1 zum entsprechenden Ester der Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.
Die Verbindung der Formel X wird dann zu einer Verbindung der Formel XIV aminoalkyliert.
Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 100/obigen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 Stunde vor und 31/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolininjektion werden die oben erwähnten Paramter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazol yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid [LD5o etwa 900 mg/kg, p. o. (Maus)j bei einer Dosierung von 3 mg/kg p. o. eine 270/oige Oedemhemmung und eine 40/obige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 430/oige Oedemhemmung und eine 230/oige Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
40 g (0,4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml abs.
Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 700 ansteigt.
Es wird dann 90 Minuten gerührt; anschliessend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt.
Es wird noch 1-Stunde gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 176-1770.
0,5 g (2,12 mMol) Methylsullamoyl-thiophen-2-carbon- säuremethylester werden in 8 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0 zu einer gerührten Suspension von 0,06 g Natriumhydrid in 2 ml ais. Dimethylformamid zugegeben.
Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 mMol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 mMol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttet. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-[N-(2 Thiazolyl-carbamoyl-methyl)-N-methyl] -sulfamoyl-thiophen2-carbonsäuremethylester.
0,1 g (0,27 mMol) des so erhaltenen 3-[N-(2-Thiazolyl carbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbon- säuremethylester werden in 5 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2thiazolyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-di- oxid dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden.
Der Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden:
52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff ab destilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3 Chlor-thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-1860 erhält.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 300/oiger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird.
Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 1430 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Ka liumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0 das Mono-Kaliumsalz der 2-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 2-Sulfothiophen2-carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicl:lung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3 Chiorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weìtere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48--g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben, und 3 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs.
Chloroform gelöst und bei 100 so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 50/oiger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Ather digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-1220.
Beispiel 2
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
Smp. aus Äthanol 243-2450 (Zers.);
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zerset zungspunkt 239-2430;
4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ei -1,2-thiazin-3carb- oxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 2482510 (aus Xylol); 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3 -ei -1,2- thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid vom Zersetzungspunkt 209 bis 2130 (aus Xylol);
; 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241 bis 2440 (aus Pyridin); 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid vom Zersetzungspunkt 263 bis 2670 (aus Dimethylformamid); 4,4'-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3 carboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 287-2900 (aus Dioxan);
4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ei - 1,2-thiazin-3 carb- oxy-m-toluidid- 1,1- dioxid vom Zersetzungspunkt 197-1990 (aus Benzol;
Kristallumwandlung bei 185-1880);
3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e]- 1,2-thiazin- 3-carboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-2430 (aus Xylol); 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 245 bis 2480 (aus Xylol);
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) -4-hydroxy-4-methyl-2H thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 206-2080 (aus Benzol); N- (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 270-2710 (aus Xylol);
;
4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl.2-pyridyl)-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 216-218 (aus Benzol);
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-1,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 2240 (aus Äthanol); und 4-HydroxyO-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thi [2,3-ei - 1,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Zersetzungspunkt 221-223 (aus Äthanol).
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of thienothiazine derivatives of the general formula
EMI1.1
where A with the two carbon atoms is the group
EMI1.2
forms and the dashed line indicates the double bond present in the first case, R1 denotes lower alkyl, R2 represents the residue of an aromatic heterocycle with 1 to 4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups or one optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl or lower alkoxy substituted phenyl radical and R and R4 each represent hydrogen or lower alkyl, characterized in that one has a reactive functional derivative of an acid of the formula
EMI1.3
where A, Rt, R2> Rs and R4 have the above meaning,
cyclized.
2. The method according to claim 1, characterized in that R2 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2 thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2nd -Pyrimidyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3 methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl , 6th
Methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5 methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimethyl4-pyrimidinyl, 6-methyl-2 -pyridyl or 1, 2,3,4-tetrazol-S-yl.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that Rs and R4 are hydrogen.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R1 is methyl.
5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R2 is 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl or 2nd
Pyridyl means.
6. The method according to claim 5, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno- [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1, Manufactures 1-dioxide.
7. The method according to claim, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno- [3,4-el-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1- produces dioxide.
8. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl> -2H-thieno [2,3-el-1, 2-thiazine-3 carboxamide Produces -1, 1-dioxide
9. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ej-I, 2-thiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxide is produced
10. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno- [2,3-e] - 1,2-thiazine-3-carboxamide-1, Manufactures 1-dioxide.
11. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno- [2,3-e) - 1,2-thiazine-3-carboxamide-1, Manufactures 1-dioxide.
12. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e) -1,2-thiazine-3 - carboxy-m-toluidide-1, 1-dioxide manufactures.
13. The method according to claim 1, characterized in that 3'-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxanilide-1,1 - produces dioxide.
14. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno [2,3-eJ-1,2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide.
15. The method according to claim 1, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) -2H thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3- carboxamide-1,1-dioxide.
The present invention relates to the preparation of thienothiazine derivatives of the general formula
EMI1.4
where A with the two carbon atoms is the group
EMI1.5
forms and the dashed line indicates the double bond present in the first case, R1 denotes lower alkyl, R2 represents the residue of an aromatic heterocycle with 1 to 4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups or one optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl or lower alkoxy substituted phenyl radical and R3 and R4 each represent hydrogen or lower alkyl.
The term lower alkyl used in this specification denotes straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups with 14 carbon atoms, such as e.g. As methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl and the like. The term lower alkoxy refers to hydrocarbonoxy groups with up to 4 carbon atoms. The term halogen refers to the 4 halogens chlorine, bromine, fluorine, iodine.
The term radical of an aromatic heterocycle with 1-4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups includes radicals of 5- or 6-membered aromatic heterocycles with 1-4 nitrogen and / or oxygen and optionally substituted by one or two lower alkyl groups / or sulfur atoms, such as 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2 pyrimidinyl, 1,2,4- Triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4 pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4.6 -Dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, S-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl,
2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-methyl-2-pyridyl, 1,2,3,4 tetrazol-5-yl and the like.
In a preferred class of compounds of the formula I, R3 and R4 are hydrogen. R1 is preferably the methyl group. R2 preferably represents 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl or 2-pyridyl.
A particularly preferred compound is 4-hydroxy 2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-eF 1,24hiazin-3-carboxamide-1,1-dioxide.
The thienothiazine derivatives of the formula I can be prepared according to the invention by using a reactive functional derivative of an acid of the formula
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wherein A, Rt, R2, R3 and R4 have the above meaning, cyclized. This cyclization takes place in the presence of a base and preferably in the presence of a solvent at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between room temperature and 600 ° C. As bases, hydrides, amides or alcoholates of alkali metals are particularly suitable. Suitable solvents are aprotic and protic, such as alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, ether, e.g. B. dioxane and acid amides, e.g. B. Dimethylformamide.
The cyclization is expediently carried out in such a way that the starting compound is dissolved in the solvent, the base is added and the reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 to 4 hours or heated to a temperature of up to 600.degree. Suitable reactive functional derivatives of the compounds of formula IV are, in particular, their lower alkyl esters, e.g. B. their methyl esters.
The lower alkyl esters of acids of the formula IV which can be used as starting compounds can be obtained by using an amine of the formula
R2-NH2 III in which R2 has the above meaning, reacted with chloroacetyl chloride and the product of the formula obtained
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wherein R2 has the above meaning, with a compound of the formula
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where R1 is as defined above and R is lower alkyl. Other reactive functional derivatives of acids of the formula IV can be prepared in a manner known per se from the esters obtained.
The compounds of formula XIV can in turn be prepared according to the reaction scheme below.
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In this scheme, Hal is halogen and R is lower alkyl, and A and R1 are as above.
3-chlorothiophene-2-carboxylic acid and 4-bromo-thiophene-3-carboxylic acid are known from the compounds of the formula VI, the former being prepared in a relatively complicated manner. A simpler method for the preparation of 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acid consists in that the known 3-hydroxythiophene-2-carboxylic acid methyl ester is used in an inert solvent boiling above 800 C, such as chloroform or dioxane, with a chlorinating agent, as phosphorus pentachloride, converted into the 3 chloro-thiophene-2-carboxylic acid chloride and hydrolyzed this to the corresponding acid. In an analogous manner, substituted 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acids (compounds of the formula VI in which Hal is chlorine, A with the two carbon atoms can also be the group
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forms in which R3 and / or R4 is different from hydrogen, are prepared.
Although in principle a bromine compound, e.g. B. the known 4-bromo-thiophene-3-carboxylic acid can be used as the starting material, the use of the appropriate chlorine compound is recommended. The 4-chlorothiophene-3-carboxylic acid, which is not described in the literature, can be prepared starting from the known 3-ketothiophene-4-carboxylic acid methyl ester by converting it into 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acid chloride using aromatics and with aromatization this hydrolyzed to the corresponding acid. In an analogous manner, substituted 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acids (compounds of the formula VI in which Hal is chlorine, A with the two carbon atoms can also be the group
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forms, wherein Rs and / or R4 is different from hydrogen, are prepared.
The conversion of a halothiophene carboxylic acid corresponding to formula VI into a potassium salt of a sulfothiophenecarboxylic acid of formula VII is carried out according to methods known per se by reacting the compound of formula VI with sodium bisulfite in the presence of a copper (I) salt catalyst, in particular copper (I) chloride , and reacting the reaction product obtained with potassium chloride.
When converting with sodium hydrogen sulfide, a temperature of 1430 C should be maintained in order to achieve optimum yields.
The conversion of the compound of formula VII into the free acid of formula VIII is carried out in a manner known per se, e.g. B. with a strong ion exchanger.
The esterification of the acid of formula VIII to the ester of formula IX takes place autocatalytically (presence of the sulfo group) in an alcohol / chloroform mixture. To form the methyl ester, the acid is dissolved in methanol / chloroform and the reaction mixture is heated to the boiling point of the ternary azeotrope (methanol / chloroform / water of reaction).
A compound of the formula IX is converted into the acid halide of the formula X in a manner known per se using a halogenating agent, preferably a chlorinating agent, such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride.
Chlorination with thionyl chloride can be carried out without solvent by refluxing. When using phosphorus pentachloride, it is possible to work in the presence of an inert solvent, such as chloroform, carbon tetrachloride, dioxane, and at a temperature between 500 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
However, the compound of the formula X can also be prepared starting from a potassium salt of a sulfothiophene-carboxylic acid corresponding to the formula VII via a compound of the formula XI. For this purpose, the potassium salt mentioned. B. with 2 moles of phosphorus pentachloride and in the presence of phosphorus oxychloride as a solvent at a temperature between 300 C and the boiling point of phosphorus oxychloride.
Instead of phosphorus oxychloride, an inert organic solvent such as dioxane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene and the like can also be used.
The esterification of the compound of formula X1 to the corresponding ester of formula X is carried out with the corresponding alcohol, in particular methanol, at a temperature between room temperature and reflux temperature.
The alcohol or an inert solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, dioxane or benzene can serve as the solvent.
The compound of formula X is then aminoalkylated to a compound of formula XIV.
The aminoalkylation of a compound of the formula X is carried out in a manner known per se by reaction with an alkylamine in the presence of an inert organic solvent such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, benzene or dioxane and at room temperature.
The compounds of general formula I have an anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic effect. These valuable pharmacological properties can be determined using standard methods, for example in the known kaolin paw edema test (on the rat). In this test, an acute local inflammation is produced in the right hind paw of the rat by intradermal injection of 0.1 ml of a 100% kaolin suspension (bolus alba) above. The substance to be examined is administered orally and the following parameters are measured:
1. diameter of the paw in mm (as an expression of the severity of the inflammation);
2. Pressure (in g) on the paw (to determine the pain threshold).
The substance to be investigated is administered 1/2 hour before and 31/2 hours after the kaolin injection, and the parameters mentioned above are measured 4 hours after the kaolin injection. The edema-inhibiting effect is given in percent, based on the difference in edema intensity between untreated and treated animals with the substance to be examined, the antinociceptive activity by the percentage increase in the pain threshold.
In this test, the 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazol yl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-i, 1-dioxide [LD5o shows about 900 mg / kg, p. o. (mouse) j at a dosage of 3 mg / kg p. o. a 270 / o edema inhibition and a 40 / above increase in pain threshold and at a dosage of 10 mg / kg p. o. 430 / o edema inhibition and 230 / o increase in pain threshold.
The compounds of formula I have a qualitatively similar effect to phenylbutazone, which is known for its therapeutic use and properties.
The compounds of formula I can be used as medicines, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they mix with a suitable for enteral or parenteral application, pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B.
Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories, capsules, in semi-solid form, e.g. B. as ointments, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The following examples, in which all temperatures are given in degrees Celsius, illustrate the invention.
example 1
40 g (0.4 mol) of 2-aminothiazole in 400 ml abs.
Dissolved dioxane and mixed with 100 g of freshly annealed potassium carbonate. Then 95 ml of chloroacetyl chloride are added in portions, the temperature rising to 700.
It is then stirred for 90 minutes; it is then poured onto an ice-cold solution of 150 g of potassium carbonate in 4000 ml of water, 2-chloroacetylaminothiazole precipitating.
The mixture is stirred for a further 1 hour, then the product is filtered off with suction, washed well with water and recrystallized from ethanol.
M.p. 176-1770.
0.5 g (2.12 mmol) methylsullamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 8 ml abs. Dimethylformamide dissolved and at 0 to a stirred suspension of 0.06 g sodium hydride in 2 ml ais. Dimethylformamide added.
Then it is stirred for 1 hour at room temperature. 0.38 g (2.15 mmol) of the 2-chloroacetylaminothiazole obtained above and 0.36 g (2.17 mmol) of potassium iodide are added to the solution of the sodium salt and the mixture is stirred for a further 2 hours. After the solvent has been distilled off, the residue is taken up in 20 ml of 0.5N hydrochloric acid and 50 ml of methylene chloride and the aqueous phase is poured out several times with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. 3- [N- (2 thiazolyl-carbamoyl-methyl) -N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is obtained.
0.1 g (0.27 mmol) of the 3- [N- (2-thiazolylcarbamoyl-methyl) -N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester thus obtained are dissolved in 5 ml of abs. Dimethylformamide dissolved and mixed with 0.01 g of sodium hydride. After stirring for 2 hours, the desired 4-hydroxy-2-methyl-N-2thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide can be detected by thin layer chromatography .
The methylsulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can be prepared as follows:
52.1 g of phosphorus pentachloride in 600 ml of abs. Carbon tetrachloride dissolved and heated to boiling, whereupon a solution of 15.8 g of 3-hydroxy-2-methoxycarbonylthiophene in 200 ml of carbon tetrachloride is added dropwise over 3 hours. The mixture is boiled under reflux for 13 hours, then the carbon tetrachloride is distilled off and the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. 450 ml of water are added dropwise while cooling, and the mixture is heated to boiling and then allowed to cool.
The precipitated product is filtered off and boiled in a solution of 25 g of sodium bicarbonate with 10 g of activated carbon, whereupon the activated carbon is filtered off and the cooled solution is acidified with hydrochloric acid, giving 3 chloro-thiophene-2-carboxylic acid of mp. 185-1860.
In a glass autoclave, 8.6 g of 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid are dissolved in 23 ml of water containing 2.1 g of sodium hydroxide, whereupon a solution of 5.6 g of sodium bisulfite in 16 ml of water is added and the solution is made alkaline with 300% sodium hydroxide solution becomes.
Then 0.43 g of copper (I) chloride is added and the mixture is heated to 1430 for 16 hours. After cooling, the red copper oxide is suctioned off. It is then concentrated with 7 ml. Acidified hydrochloric acid, whereby unreacted starting material precipitates, which is removed by shaking with methylene chloride. 12 g of potassium chloride are added to the acidic solution with heating, the mono-potassium salt of 2-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid separating out in colorless crystals after cooling to 0.
50 g (0.203 mol) of mono-potassium salt of 2-sulfothiophene-2-carboxylic acid are suspended in 250 ml of phosphorus oxychloride and 85 g (0.406 mol) of phosphorus pentachloride are added with stirring (vigorous HCl development sets in). The mixture is then heated for 90 minutes on a water bath with stirring, cooled to room temperature, suctioned off from inorganic salts and the phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo as well as possible. To remove any inorganic salts still present, the oily residue is dissolved in 400 ml of dry chloroform, filtered and evaporated. The oily residue, consisting of 3 chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid chloride, crystallizes on cooling and is used in the next step without further purification.
48 - g (0.196 mol) of the 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylic acid chloride thus obtained are abs. In 500 ml. Chloroform dissolved, 9.6 g (0.3 mol) abs. Methanol was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours (until the HCl evolution had ended). The mixture is then evaporated to dryness in vacuo, the residue consisting of pure 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester crystallizing out. The raw product can be used in the next stage.
43.5 g (0.18 mol) of the 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester thus obtained are dissolved in 450 ml of abs.
Chloroform dissolved and introduced at 100 dried methylamine until a moistened pH paper with the solution shows an alkaline reaction. Then the mixture is left to react for a further 2 hours at room temperature, the solution always being to remain alkaline. It is then shaken out with 500 ml of water and 500 ml of 50% sodium hydrogen carbonate solution (the aqueous phases are each shaken back once with chloroform), the combined organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is digested with ether for purification. 3-Methylsulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 115-1220 is obtained.
Example 2
Following an analogous procedure as in Example 1, the following compounds can be obtained:
4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [3,4-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,
Mp from ethanol 243-2450 (dec.);
4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from the decomposition point 239-2430;
4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-egg -1,2-thiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxide from decomposition point 2482510 (from xylene); 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-ei-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 209 to 2130 (from xylene);
; 4-hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 241 to 2440 (from pyridine); 4-hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 263 to 2670 (from dimethylformamide); 4,4'-dihydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3 carboxanilide-1,1-dioxide from decomposition point 287-2900 (from dioxane);
4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-egg - 1,2-thiazine-3 carboxy-m-toluidide-1,1-dioxide from decomposition point 197-1990 (from benzene;
Crystal conversion at 185-1880);
3'-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxide from decomposition point 241-2430 (from xylene); 4-hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 245 to 2480 (from xylene);
N- (3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) -4-hydroxy-4-methyl-2H thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 206 -2080 (from benzene); N- (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from the decomposition point 270-2710 (from xylene);
;
4-Hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl.2-pyridyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 216 -218 (from benzene);
4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-1,2,3,4-tetrazolyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 2240 (from ethanol); and 4-HydroxyO-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thi [2,3-egg - 1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 221-223 (from ethanol).