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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
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worin A, Rt, R2 > Rs und R4 obige Bedeutung besitzen,
cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2 thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimid inyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3 Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6
Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5 Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl oder 1 ,2,3,4-Tetrazol-S-yl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass Rs und R4 Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2
Pyridyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
7. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno-[3,4- el-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl > -2H- thieno [2,3-el -1 ,2-thiazin-3 carboxamid-1, 1-dioxid herstellt
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ej-I ,2-thiazin-3- carboxanilid-1,1-dioxid herstellt
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno-[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno-[2,3-e)- 1,2-thiazin-3 -carboxamid- 1, 1-dioxid herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e) -1,2-thiazin-3 - carboxy-m-toluidid-1 ,1-dioxid herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno- [2,3 -eJ- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 14 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl2-thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2 Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4 Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, S-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl,
2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 1,2,3,4 Tetrazol-5-yl und dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. R1 ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 4-Hydroxy 2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-eF 1,24hiazin-3 -carbox- amid-1,1-dioxid.
Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfin dungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
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worin A, Rt, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 600 C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan und Säureamide, z. B. Dimethylformamid.
Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 600 C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z. B. deren Methylester.
Die erwähnten, als Ausgangsverbindungen verwendbaren niederen Alkylester von Säuren der Formel IV können erhalten werden, indem man ein Amin der Formel
R2-NH2 III worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel IV können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XIV können ihrerseits gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
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In diesem Schema bedeuten Hal Halogen und R niederes Alkyl, und A und R1 besitzen obige Bedeutung.
Von den Verbindungen der Formel VI sind die 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbon- säure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3 -Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 800 C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3 Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet, worin R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden.
Obwohl zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung, z. B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Ver wendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester hergestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet, worin Rs und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden.
Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz-Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid.
Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 1430 C eingehalten werden.
Die Überführung der Verbindung der Formel VII in die freie Säure der Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z. B. mit einem starken Ionenaustauscher.
Die Veresterung der Säure der Formel VIII zum Ester der Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.
Die Überführung einer Verbindung der Formel IX in das Säurehalogenid der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid.
Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 500 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden,
Die Verbindung der Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der Formel VII über eine Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z. B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 300 C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt.
Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl., verwendet werden.
Die Veresterung der Verbindung der Formel X1 zum entsprechenden Ester der Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.
Die Verbindung der Formel X wird dann zu einer Verbindung der Formel XIV aminoalkyliert.
Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 100/obigen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 Stunde vor und 31/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolininjektion werden die oben erwähnten Paramter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazol yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid [LD5o etwa 900 mg/kg, p. o. (Maus)j bei einer Dosierung von 3 mg/kg p. o. eine 270/oige Oedemhemmung und eine 40/obige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 430/oige Oedemhemmung und eine 230/oige Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
40 g (0,4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml abs.
Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 700 ansteigt.
Es wird dann 90 Minuten gerührt; anschliessend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt.
Es wird noch 1-Stunde gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 176-1770.
0,5 g (2,12 mMol) Methylsullamoyl-thiophen-2-carbon- säuremethylester werden in 8 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0 zu einer gerührten Suspension von 0,06 g Natriumhydrid in 2 ml ais. Dimethylformamid zugegeben.
Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 mMol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 mMol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttet. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-[N-(2 Thiazolyl-carbamoyl-methyl)-N-methyl] -sulfamoyl-thiophen2-carbonsäuremethylester.
0,1 g (0,27 mMol) des so erhaltenen 3-[N-(2-Thiazolyl carbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbon- säuremethylester werden in 5 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2thiazolyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-di- oxid dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden.
Der Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden:
52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff ab destilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3 Chlor-thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-1860 erhält.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 300/oiger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird.
Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 1430 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Ka liumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0 das Mono-Kaliumsalz der 2-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 2-Sulfothiophen2-carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicl:lung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3 Chiorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weìtere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48--g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben, und 3 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs.
Chloroform gelöst und bei 100 so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 50/oiger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Ather digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-1220.
Beispiel 2
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
Smp. aus Äthanol 243-2450 (Zers.);
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zerset zungspunkt 239-2430;
4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ei -1,2-thiazin-3carb- oxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 2482510 (aus Xylol); 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3 -ei -1,2- thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid vom Zersetzungspunkt 209 bis 2130 (aus Xylol);
; 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241 bis 2440 (aus Pyridin); 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid vom Zersetzungspunkt 263 bis 2670 (aus Dimethylformamid); 4,4'-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3 carboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 287-2900 (aus Dioxan);
4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-ei - 1,2-thiazin-3 carb- oxy-m-toluidid- 1,1- dioxid vom Zersetzungspunkt 197-1990 (aus Benzol;
Kristallumwandlung bei 185-1880);
3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e]- 1,2-thiazin- 3-carboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-2430 (aus Xylol); 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 245 bis 2480 (aus Xylol);
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) -4-hydroxy-4-methyl-2H thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 206-2080 (aus Benzol); N- (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 270-2710 (aus Xylol);
;
4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl.2-pyridyl)-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 216-218 (aus Benzol);
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-1,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 2240 (aus Äthanol); und 4-HydroxyO-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thi [2,3-ei - 1,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Zersetzungspunkt 221-223 (aus Äthanol).