DE1904322A1

DE1904322A1 - Verfahren zur Herstellung des Dischwefelsaeurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans und dessen Salze

Info

Publication number: DE1904322A1
Application number: DE19691904322
Authority: DE
Inventors: Dr Dipl-Chem Hans Machleidt; Dr Dipl-Chem Ernst Seeger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-01-29
Filing date: 1969-01-29
Publication date: 1970-08-06
Also published as: FI52340B; CH515902A; ES375976A1; DK133671C; NO133893C; FI52340C; BR7016449D0; SE366982B; DK133671B; AT292703B; NO133893B

Description

Verfahren zur Herstellung des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans und dessen Salze.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans und von dessen Salzen der allgemeinen Formel I in er X(+) ein Alkalimetallion oder ein Kation der Formel [NH3R](+) darstellt, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe bedeutet.
Es ist bereits bekannt, die laxierend wirkenden anorganischen Salze des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans der Formel I dadurch herzustellen, daß das Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in Gegenwart eines zäurebindenden Mittels zuerst bei einer Temperatur von 0°C und dann über einen längeren Zeitraum hinweg bei Raumtemperatur mit Chlorsulfonsäure behandelt wird. Das säurebindende Mittel zur anschließend entfernt und das nichtumgesetzte Ausgangsprodukt nach Zugabe von Alkalilauge bei einem bestimmten pH-Wert aus der wässrigen Lösung abgetrennt werden. Das entapreohende Salz des Monoesters wird dann durch Eindampfen des Lösungsmittels bei niederen Temperaturen und niederem Druck isoliert und und kristallisiert.
E wurden nun Verfahren gefunden, r.ach denen sich die Über-£-hrunO des Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans in den Dischwefelsäurehalbester in wesentlich einfacherer Weise erreichen läßt. So erfolgt zum Beispiel die Überführung nicht mehr bei Temperaturen um 0°C sondern in dem technisch vorteilhefter zu handhabenden Temperaturbereich zwischen 35 und 9000, desweiteren kann die Reaktionszeit sehr stark verkürzt werden.
Da die Menge des nichtumgesetzten Ausgangsproduktes bei vorliegendem Verfahren sehr gering ist, ergeben sich bessere Ausbeuten.
Die wesentlich einfacher durchzuführenden Verfahren zur Herstellung des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans und von dessen Salzen sind dadurch gekennzeichnet, daß das Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan entweder mit einem Addukt von Schwefeltrioxid mit tertiären organischen Basen oder cyclischen Äthern oder mit Amidosulfonsäure zur Reaktion gebracht und der so gebildete Dischwefelsäurehaibester gewünschtenfalls anschließend durch Zugabe von Alkalikarbonaten, Alkalilaugen oder von Aminen der Formel NH2R, in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in seine Salze der Formel I überführt wird.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Alkalikarbonaten.
Verwendet man Alkalikarbonate, so läßt sich eine wesent: Vereinfachung bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisc'rt-.
zielen, da die Alkalikarbonate mit nicht umgesetztem Bi hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan keine Salze bilden. Das nichtumgesetzte Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan läßt sich in einfacher Weise durch Ausschütteln zum Beispiel mit Chloroform entfernen. Es ist also nicht notwendig, zur Entfernung de nicht umgesetzten Bis-(4-methoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan anerst Alkalilauge und dann Säure zuzugeben, bis ein bestimmter pH-Wert erreicht ist.
Als s geeignete Schwefeltrioxid-Additionsverbindungen mit tertiären organischen Basen kommen zum Beispiel solche mit Pyridin, N-ALkylmorpholin, N-Alkylpiperidin, N,N-Dialkyranilin oder Trialkylaminen, mit cyclischen Äthern solche mit zum Beispiel Dioxan oder 1,4-Oxathian in Betracht.
Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in inerten organischen, bevorzugt jedoch in aprotisch-polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel in Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylformamid vorgenommen. Die Verwendung von Dimethylformamid hat sich besonders gut bewährt. Die erforderlche Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 35 und 900, bevorzugt wird der Temperaturbereich zwischen 60 und 85°C.
Die Reaktion ist meist schon nach 1 bis 2 Stunden vollständig abgelaufen.
Im allgemeinen werden nach erfolgter Umsetzung direkt die Alkali-oder Ammonlumsalze isoliert.
Dc Schwefeltrioxid-Addukte sind literaturbekannt und lassen sich in sehr einfacher Weise herstellen (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, IX, 503 bis 508, Thieme-Verlag 1955; Inorganic Syntheses, II, 173 bis 174, Mc Graw-Hill Book Company Inc., New York-London [1946] und Suter, Evans und Kiefer, J. Am. Chem. Soc. 60 538 bis 540 [1938]).
Die Herstellung des laxierend wirkenaen Bis-(4-hydroxyphenyl)-pyridyl-2)-methans ist zum Beispiel durch die deutschen Patente Nr. 951 987 und 951 988 bekannt.
Die Amidosulfonsäure ist ein großtechnisches Ausgangsmaterial.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine gute laxierende Wirkung.
Die folgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 Dinatriumsalz des Dischwefelsäureghalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans Su 30 Ç Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 150 ml Dimethylformamid gibt man 40 g Pyridin-Schwefeltrioxid-addukt und erwärmt eine Stunde auf 65 bis 7000. Man trägt dann das Reaktion gemisch in 200 ml Wasser ein, gibt 31 g wasserfreies Natriumkarbonat zu, schüttelt mit 300 ml Chloroform aus und dampft die wässerige Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 50 - 7000 zur Trockene ein. Den Rückstand kocht man mit 150 ml wasserfreiem Äthanol aus, filtriert heiß über Kohle und dampft das Filtrat auf die Hälfte ein. Nach einigem Stehen kristallisiert das Natriumsalz aus, das abgesaugt und mit etwas Äthanol und dann mit Äther nachgewaschen wird. Man kristallisiert es aus Äthanol um. Ausbeute: 42 g oder 81 % der Theorie. Zersetzung bei 272 - 274°C (im Schmelzpunktsapparat nach Tottoli).
C H N S Na nalyse: ber. % 44,9 2,72 2,91 13,31 9,55 gef. % 44,7 2,97 2,71 13,38 9,65 eispiel 2 ikaliumsalz des Dischwefelsäurehalbesters des Bis(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans Zu 13,85 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 75 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen 26 g Dioxan-Schwefeltrioxid-addukt bei einer Temperatur, die 35°C nicht überschreitet soll. Unter weiterem Rühren erwärmt man innerhalb einer stunde auf 65 - 70°C, trägt dann in 150 ml Wasser ein und gibt 16,5 g Kaliumkarbonat zu. Dann schüttelt man die Lösung mit 300 ml Chloroform aus und verwirft die Chloroformausschüttelung. Die iässerige Lösung dampft man im Wasserstrahlvakuum bei 50 - 70°C bis zur Trockene ein, löst den Rückstand in 120 ml Dimethylformamid, filtriert, engt auf die Hälfte ein und gibt 60 ml Methanol zu.
Die entstandenen Kristalle saugt man nach einigem Stehen ab und wäscht mit etwas Methanol tmd dann mit Äther nach. Ausbeute: 22 g oder 86 % der Theorie. Zersetzung bei 280 - 282°C (im Schmelzpunktsapparat nach Tottoli).
C H s S K Analyse: ber. % 41,9 2,54 2,72 12,46 15,2 gef. % 41,75 2,81 2,59 12,65 15,0 eispiel 3 Dinatriumsalz des Dischwefelsäu-rehalbeRters des Bis (4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans Zu 13,8 g Bis(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 80 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin gibt man 19,3 g Amidosulfonsäure, erwärmt unter Rühren und Einleiten von Sückstoff 2 Stunden auf etwa 85 0C, trägt dann in 200 ml Wasser ein und fügt 15 g wasserfreies Natriumkarbonat zu. Nun schüttelt man zweimal mit je 100 ml Chloroform aus, verwirft die Chloroformausschüttelung, dampft die wässrige Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, kocht den Rückstand mit 100 ml Methanol aus und saugt heiß über Tierkohle ab. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel i.V. abdestilliert.
Den verbleibenden Rückstand löst man unter Erwärmen in etwa 150 ml Äthanol. Nach einigem Stehen werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus-Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15 g oder 62, 5 f0 der Theorie.
Beispiel 4 Dinatriumsalz des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans Zu 13,85 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 75 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren 27,6-g 1,4-Oxathian-Schwefeltrioxid-addukt, erwärmt 2 Stunden auf etwa 60°C, trägt dann in 200 ml Wasser ein und gibt 15 g wasserfreies Natriumkarbonat 5U.
Dann schüttelt man zweimal mit Je 150 ml Chloroform aus und verwirft die Chloroformausschüttelung. Die wässrige Lösung dampft an im Wasserstrahlvakuum zur trockne ein, kocht den Rückstand :it 250 ml Methanol aus und saugt heiß ab. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Den verbliebenen Rückstand kocht man mit 150 ml Äthanol auf, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält 18,5 g des Dinatriumsalzes, entspricht 77 % der Theorie.
Beispiel 5 Dicyclohexylammoniumsalz des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans Z 13,85 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 70 ml Dimethylformamid gibt man 24,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-addukt, erwärmt 45 tin. auf 60 - 650 C, gießt dann in 150 ml Wasser und fügt 17 z Czrclohexylamir. zu. Man schüttelt dann zwei mal mit je 100 ml Chloroform aus und dampft die wässerige Lösung im Wassestrahlvakuum bei 50- - 700 C ein. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml heißem Äthanol, saugt ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der reste Rückstand wird aus 50 ml Wasser umkristai -lisiert. Ausbeute: 27 g oder 85 % der Theorie Schmelzpunkt: 250°C unter Zersetzung im Schmelzpunktsapparat nach Tottoli.
C H N S Analyse: ber. 56,7 6,5 6,62 10,08 gef. 56,9 6,67 6,44 10,25 Beispiel 6 Dinatriumsalz des Dischwefels-urehalbesters des Bis-(4-hydr phenyl)-(pyridyl-2)-methans Zu 13,85 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan in 75 m methylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 29,0 g -Äthylmorpholin-Schwefeltrioxid-addukt und erwärmt dann 2 Stun den auf 50 - 600 C.
Hierauf trägt man in 200 ml Wasser ein, fügt 15 g wasserfreies' Natriumcarbonat zu und schüttelt die Lösung zweimal mit je 100 ml Chloroform aus. Die Chloroformausschüttelung wird verworfen. Die wässrige Lösung dampft man im Wasserstrahlvakuum bei 50 - 70b C bis zur Trockne ein, kocht den Rückstand mit -300 ml Äthanol aus und saugt heiß ab. Beim Abkühlen kristallisiert das Dinatriumsalz aus (15 g), welches abgesaugt wird-.
Eine weitere Menge (4,5 g) des Salzes -gewinnt man dadurch, daß man das Äthanolflltrat einengt, etwas Äther zusetzt und die entstandene Fällung aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 81 % der Theorien

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung des Dischwefelsäurehalbesters des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans und von dessen Salzen der allgemeinen Formel in der X(+) ein Alkalimetallion oder ein Kation der Formel [NH3R](+) darstellt, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Bis-(4-hydroxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan entweder a) mit einem Adduktvon Schwefeltrioxid an tertiären organischen Basen oder an cyclischen Äthern oder b) mit Amidosulfonsäure bei leicht erhöhten Temperaturen umgesetzt wird und der so gebildete Dischwefeläurehalbester gewünschtenfalls anschließend in seine Salse der Formel I überführt wird.
2, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten -Lösungsmittel oder, bevorzugt, in einem aprotischpolaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 35 und 90°C, vorzugsweise zwischen 60 und 85°C erfolgt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3, -dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Dischwefelsäurehalbester durch Zugabe von Alkallkarbonaten in seine Salze der Formel .1 überführt wird.