SI8810889A - Process for preparation of 3-///2-(diaminomethylen)amino/-4- thiazolyl/methyl/thio/-n-sulphamoylpropionamidine - Google Patents

Description

Pri enem od postopkov (britanska patentna prijava 2055800 - Yamanouchi) pripravijo iz spojine s formulo II alkilni ester propanimidne kisline s formulo lila

kjer je R₁ nižji alkil in R₂ vodik.

Metilni derivat (R^ je metil, R^ je vodik) pripravijo v zmesi kloroforma-metanola pri temperaturi 0 do 4°C. HCl, ki katalizira reakcijo, delno uparijo in nevtralizirajo z vodno raztopino kalijevega karbonata. Proizvod izolirajo kot olje z ekstrakcijo z zmesjo kloroforma metanola. Spojino lila refluktirajo z 2 ekvivalentoma sulfamida (NH₂-S0₂-NH₂) v metanolu in izolirajo famotidin s kolonsko kromatografijo. Celotni izkoristek je 58,7 %.

Izboljšana metoda je opisana v evropski patentni prijavi 0 128 736 (Yamanouchi). Iz spojine s formulo II pripravijo metilni ester propanimidne kisline s formulo lila (R^ je metil, R₂ je vodik) v zmesi dimetilformamidametanola pri temperaturi 0 do 5°C v 2 dneh. Za katalizo reakcije uporabijo okoli 12 ekvivalentov HCl. Reakcijsko zmes nevtralizirajo z vodno raztopino kalijevega karbonata. Izločeni proizvod očistijo z maceracijo v vodi. Sulfamid, ki ga dajo v 2,2-kratnem prebitku, reagira s proizvodom lila v metanolu pri sobni temperaturi v 3 dneh. Surov famotidin dobijo iz metanola s celotnim dobitkom 48,9 % ter ga očistijo s prekristalizacijo iz dimetilformamida-vode in obarjanjem z bazo iz ocetnokisle vodne raztopine.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Postopek za pripravo 3-///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/-N-sulfamoilpropionamidina s formulo I

H₂N H,

CH₂SCH₂CH₂C^°2^NH2 izvedemo tako, da spojino s formulo III

III v kateri je R^ ostanek s formulo IV ^(CH2⁾n’^0R3 ^IV’ kjer je Rg vodik ali nižji alkil in je n 2 do 4, ter R₂ vodik, presnovimo s sulfamidom NH₂~S0₂-NH₂.

Prednostno je n 2 in Rg metil ali etil.

• Reakcija s sulfamidom poteče v organskih topilih, prednostno v metanolu. Glede temperature ni posebnih omejitev. Sulfamid uporabimo optimalno v 2- do

5-kratnem prebitku in ga lahko regeneriramo.

:

Nove estre s formulo III pripravimo s kislo katalizirano reakcijo spojine II z alkoholom s formulo V

R₃-O-(CH₂)_n-OH, kjer imata Rg in n enak pomen kot zgoraj.

Reakcijo izvajamo v zmesi z organskimi topili, kot so kloroform, dimetilformamid, dioksan, 1,2-dimetoksietan ali prednostno v prebitku reagenta kot topila. HC1 uporabimo v prebitku. Proizvod III izoliramo s filtracijo kot nestabilni dihidroklorid in ga prevedemo v bazo ali nevtraliziramo in istočasno ekstrahiramo z organskim topilom, kot je kloroform, metilenklorid, etilacetat.

Spojina s formulo II je tržno dostopna.

Bistvena novost postopka za pripravo spojine I je, da izhajamo iz novih intermediatov s formulo III.

Pri pripravi novih intermediatov s formulo III je za razliko od znanih intermediatov s formulo lila (R^ je metil) reagent hkrati tudi topilo, poraba HCl pa je bistveno nižja. Alkanoli, ki jih uporabimo, se široko uporabljajo v industriji in so ekonomsko ugodnejši kot topilo, prav tako pa imajo višje temperature plamenišča. Nove intermediate III dobimo z visokim izkoristkom.

Spojine III reagirajo s sulfamidom z dobrim izkoristkom do surovega famotidina.

Postopek podrobneje pojasnjujejo, vendar ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri.

PRIMER 1

Priprava spojine s formulo III

V 60 ml 2-etoksietanola uvedemo 12,7 g (0,348 molov) suhega plinskega HC1 in med mešanjem in hlajenjem pod 5°C dodamo 16,99 g (0,070 mola) 3-(2-gvanidinotiazol-4il-metiltio)-propionitrila. Raztopino pustimo stati preko noči pri temperaturi 0 do 5°C. Ko po kromatogramu poteče reakcija do konca, nevtraliziramo proizvod z dokapavanjem v zmes raztopine 48,1 g ^CO^ (0,348 molov) v 290 ml vode in . 290 ml metilenklorida pri 0 do 5°C. Po nevtralizaciji organsko fazo odločimo in vodno fazo ekstrahiramo s 150 ml metilenklorida. Združeni organski fazi 2-krat ekstrahiramo s po 150 ml vode, sušimo z natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Dobimo 20,93 g (89,7 %) 2-etoksietilnega estra 3-///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/propanimidne kisline.

NMR(DMS0)6:

1,02 (t, 3H, <Η₂%)

2,35 (m , 4H , -CH₂CH₂- )

5,80 te,IH,

H) /NH₂ i, 16 (šs, )

PRIMER 2

Priprava spojine s formulo III

V 20 ml 2-metoksietanola uvedemo 5,07 g (0,139 molov) suhega plinskega HC1 in med mešanjem in hlajenjem pod 5°C dodamo 5,59 g (0,023 molov) 3-(2-gvanidinotiazol-4 il—~metiltio)-propionitrila. Raztopino pustimo stati preko noči pri temperaturi 0 do 5°C. Proizvod nevtraliziramo z dokapavanjem v zmes raztopine 19,2 g I^C 0^ (0,139 molov) v 120 ml vode, 96 ml kloroforma in 24 ml metanola pri 0 do 5°C. Po nevtralizaciji organsko fazo odločimo in vodno fazo ekstrahiramo s 100 ml kloroforma. Združeni organski fazi 2-krat ekstrahiramo s po 100 ml vode, sušimo z natrijevim sulfatom in uparimo do suhega.

Dobimo 6,43 g (87,45 %) 2-metoksietilnega estra 3- ///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/propanimidne kisline.

NMR (DMSO)δ:

2,32 (m , 4H, -CH₂CH2)

2,95 (S , 3H , -OCH₃ )

5,80 (s,IH, ^H)

6,16 (šs , 4H ,-N=C<^² )

M* 2

PRIMER 3

Priprava spojine s formulo I

14,5 g (0,151 molov) sulfamida z blagim segrevan jem raztopimo v 60 ml metanola. Raztopini sulfamida dodamo 14,5 g (0,044 molov) 2-etoksietilnega estra 3-///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/propa9 nimidne kisline v 3 porcijah. Drugo porcijo dodamo po 8 in tretjo po 24 urah. Mešamo še 2 dni, izločeni famotidin odnučamo in izperemo z malo metanola. Dobimo 9,4 g (63,7 %) famotidina. S kristalizacijo iz metanola dobimo proizvod s tal. 163 do 164°C.

Matično lužnico ohladimo na -30°C, pri čemer se izloči 4,32 g sulfamida s tal. 87 do 90°C.

PRIMER 4

Priprava spojine s formulo I

Delamo na enak način kot v primeru 3, vendar izhajamo iz 2,9 g 2-metoksietilnega estra namesto 2-etoksietilnega estra. Dobimo 1,8 g (58,4 %) famotidina.

Claims (2)

1. PATENTNI ZAHTEVEK

   Postopek za pripravo 3-///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/-N-sulfamoilpropionamidina s formulo I

   CH₂SCH₂CH₂C^°2^NH2 označen s tem, da spojino s formulo III

   -(CH₂)_n-O-R₃ IV, kjer je R^ vodik ali nižji alkil in je n 2 do 4, ter R₂ vodik, presnovimo s sulfamidom NH₂-S0₂-NH₂·

   Za

   KRKA,tovarna zdravil,n.sol.o
2. 2O385-VII-89/KA

   POVZETEK

   Opisan je postopek za pripravo 3-///2-/(diaminometilen) amino/-4-tiazolil/metil/tio/-N-sulfamoilpropionamidina s formulo I

   I pri katerem spojino s formulo III

   -^(CH2>n-°-^R3

   IV, kjer je vodik ali nižji alkil in je n 2 do 4, ter R₂ vodik, presnovimo s sulfamidom NH₂~SO₂NH₂,