DD283814A5 - Verfahren zur herstellung von 3-///2-(diaminomethylen)amino/-4-thiazolyl/-methyl/thio/-n-sulfamoylpropionamidin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der Formel * worin eine Verbindung der Formel (III), worin R1 einen Rest der Formel (IV) bedeutet, wobei R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 2 bis 4 ist, und R2 Wasserstoff darstellt, mit Sulfamid NH2SO2NZH2 umgesetzt wird. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind wirksame Arzneimittel zur Therapie von Geschwuerkrankheiten. Formeln * (III), (IV){Herstellung; Arzneimittel; Therapie Geschwuerkrankheiten}

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-///2-/(Diaminomethylen)emino/-4-thiazolyl/methyl/thio/-N-sulfamoylpropionamidin

Anwendung βμ ab let, der Erfindung

Oie Erfindung gehört zum Gebiet der organischen chemischen Synthese und betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-///2-/(Diaminomethylen)amino/-4-thiazolyl/methyl/thio/-N·· sulfamoylpropionamidin der Formel I

CH₂SCH₂CH₂C^ (I)

Die Verbindung der Formel I mit dem generischen Namen Famotidin ist ein Antagonist der H₂-Rezeptoren# Bei Vergleichung auf äquimolarer Basis verhindert sie die Basalsekretion der Magensäure und die mit Pentagastrin stimulierte Sekretion von Magensäure~20mal stärker als Cimetidin und 7,5mal stärker als Ranitidin (Drugs, 986,, 32: 197-22I)₀ Famotidin ist ein wirksames Arzneimittel zur Therapie von Geschwürkrankheiten.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bei bekannten Verfahren wird Famotidin aus 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril der Formel II

2838 I 4

/Sv

»* ^} JL

² N -^— CH₂SCH₂CH₂CN

erhalten«

Bei einem der Verfahren (GB-Patentanmeldung 2055800 - Yamanouchi) wird aus der Verbindung der Formel II der Alkylester der Propanimidsäure der Formel IHa

worin R₁ Niederalkyl und R₂ Wasserstoff ist, hergestellt.

Methylderivat (R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff) wird in einem Chloroform-Methanolgemisch bei eirier Temperatur von 0 bis 4 ⁰C hergestellt. HCl, die die Reaktion katalysiert, wird teilweise eingeengt und mit wässeriger Kaliumkarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wird als Öl mittels Extraktion mit Chloroform-Methanolgemisch isoliert. Die Verbindung HIa wird mit 2 Äquivalenten von Sulfamid (NH₂-SO₂-NH₂) in Methanol unter Rückfluss erhitzt und Famotidin wird mittels Säulenchromatographie isoliert. Die gesamte Ausbeute beträgt 58,7%.

Eine verbesserte Methode ist in der EP-Patentanmeldung 0 128 736 (Yamanouchi) beschrieben. Aus der Verbindung der Formel II wird der Propanimidsäuremethylester der Formel Ilia (R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff) in dem Dimethylformamid-Methanolgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C in 2 Tagen hergestellt. Zum Katalysieren der Reaktion werden etwa 12 HCl-Äquivalente verwendet. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Kaliumkarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird durch Mazeration in Wasser gereinigt. Sulfamid (in 2,2-maligem Überschuss) wird mit dem Produkt HIa in Methanol bei Zimmertemperatur in 3 Tagen umgesetzt. Rohes Famotidin wird aus Methanol in einer Gesamtausbeute von 48,9 % erhalten und durch Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser und Fällung mit einer Base aus essigsaurer wässriger Lösung gereinigt.

283014

- ia -

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird ein neuee wirtechaftlichee Verfahren bereitgestellt, das die Herstellung von Famotidin mit hohen Auebeuten und guter Qualität ermöglicht,,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-///2-/(Diamino« niethylen)-amino/-4-thiazolyl/(nethyl/thio/-N-sulfamoylpropionamidin zu schaffen·

Erfindungegemäß wird das Verfahren zur Herstellung von 3-///2· /(Diaminomothylen)amino/-4-thiazolyl/methyl/thio/-N-8ulfamoyl· propionamidin der Formel I

H₂N ^H2^N

NH₂

dadurch ausgeführt» daß eine Verbindung der Formel III

N _/% _Np

H₂N

HoN " " " ²

OB¹.

worin R^ einen Rest der Formel IV

-(CH₂J_n-O-R₃ (IV)

bedeutet, wobei R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl und η 2 bis 4 ist, und R_g Wasserstoff darstellt, mit SuIfamid NH umgesetzt wird«,

Vorzugsweise ist η 2 und R₃ Methyl oder Äthyl.

Die Reaktion mit Sulfamid erfolgt in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol. Es gibt keine speziellen Einschränkungen bezüglich der Temperatur. Sulfamid wird optimal in 2- bis 5-maligem Überschuss verwendet und kann regeneriert werden.

Einen weiteren Erfindungsgegenstand stellen auch neue Ester der Formel III dar.

Sie werden durch sauer katalysierte Reaktion der Verbindung II mit einem Alkohol der Formel V

R₃-O-(CH₂)_ll-OH V

worin R₃ und η dieselbe Bedeutung wie oben haben, hergestellt. Dieses Verfahren stellt auch einen der Erfindungsgegenstände dar.

Die Reaktion wird in einem Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, oder vorzugsweise in einem Überschuss des Reagens als Lösungsmittel durchgeführt. HCl wird in einem Überschuss verwendet. Das Produkt III wird mittels Filtration als unstabiles Dihydrochlorid isoliert und wird in die Base überführt oder neutralisiert und gleicl zeitig mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat, extrahiert.

Die Verbindung der Formel II ist handelsüblich.

Das wesentliche neue Merkmal des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung I liegt darin, dass man von den neuen Zwischenverbindungen der Formel III ausgeht.

Bei der Herstellung der neuen Zwischenverbindungen der Formel III dient gegenüber den bekannten Zwischenverbindungen der Formel IHa (R₁ = Methyl) das Reagens gleichzeitig auch als Lösungsmittel, während der HCl-Verbrauch wesentlicher niedriger ist. Die verwendeten Alkohole sind in der Industrie sehr verbreitet und sind als Lösungsmittel wirtschaftlich vorteilhafter, sie weisen ebenfalls einen höheren Flammpunkt auf. Die neuen Zwischenverbindungen III werden mit hohen Ausbeuten erhalten.

Die Verbindungen III reagieren mit Sulfamid zu rohem Famotidin mit guter Ausbeute.

Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert, jedoch keinesfalls darauf eingeschränkt.

Ausführunpsbe !spiele Beispiel 1

Herstellung der Verbindung der Formel III

In 60 ml 2-Äthoxyäthanol werden 12,7 g (0,348 Mol) des trockenen HCl-Gases eingeführt und unter Rühren und Kühlen unter 5 ⁰C mit 16,99 g (0,070 Mol) 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril versetzte Die Lösung wird über Nacht bei einer Temperatur von O bis 5 ⁰C stehengelassene Wenn gemäß dem Chromatogramm die Reaktion zum Ende abgelaufen hat, wird das Produkt durch Zutropfen in ein Gemisch aus einer Lösung von 48,1 g K₂CO₃ (0,348 Mol) in 290 ml Wasser und 290 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5 C neutralisierte Nach der Neutralisation wird die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit je 150 ml Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Es werden 20,93 g (89,7 %) 3-///2-/(Diaminomethylen)· amino/-4-thiazolyi/methyl/thio/propanimidsäure-2-äthoxyäthylester erhalten.

NMR (DMSO) £ :

1,02 (t, 3H, -CH₂CH₃)

2,35 (m, 4H, -CH₂CHg-)

5,80 (s, IH, \^H)

6,16 (bs, 4H, -N « Cf ^β )

^NH₂

Beispiel2 ÖJ 8 1 4

Herstellung der Verbindung der Formel III

In 20 ml 2-Methoxyäthanol werden 5,07 g (0,139 Mol) des trockenen HCl-Gases eingeführt und unter Rühren und Kühlen unter 5 ⁰C mit 5,59 g (0,023 Mol) 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C stehengelassen. Das Produkt wird durch Zutropfen in ein Gemisch aus einer Lösung von 19,2 g K₂CO₃ (0,139 Mol) in 120 ml Wasser, 96 ml Chloroform und 24 ml Methanol bei 0 bis 5 ⁰C neutralisiert. Nach der Neutralisation wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 ml Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt.

Es werden 6,43 g (87,45 %) 3-///2-/(Diaminomethylen)amino/-4-thiazolyl/methyl/-thio/ propanimidsäure-2-methoxyäthylester erhalten.

NMR (DMSO)&:

2,32 (m ,4H ,-CH₂CH₂-) 2.95 (S , 3Η , -OCH₃ )

5,80 (s.IH,

6.16 (bs , 4Η ,-M=CC * )

Herstellung der Verbindung der Formel I

14,5 g (0,151 Mol) Sulfanmid werden unter mildem Erwärmen in 60 ml Methanol gelöst. Die Sulfamidlösung wird mit 14,5 g (0,044 Mol) 3-///2-Λ (Diaminomethylen)amino/-4-thiazolyl/methyl/thio/propanimidsäure-2-äthoxy-äthylester in drei Portionen versetzt. Die zweite Portion wird nach 8 Stunden und die dritte nach 24 Stunden zugesetzt. Man rührt noch 2 Tage, der ausgefallene Famotidin wird abgenutscht und mit etwas Methanol gewasch'en. Es werden 9,4 g (63,7 %) Famotidin erhalten. Durch Kristallisation aus Methanol wird ein Produkt mit Smp. 163-164 ⁰C erhalten.

Die Mutterlauge wird auf -30 ⁰C gekühlt, wobei 4,32 g Sulfamid mit Smp. 87-90 ⁰C anfällt.

Beispiel 4

Herstellung der Verbindung der Formel I

Es wird auf dieselbe Weise wie im Beispiel 3 gearbeitet, man geht jedoch von 2,9 g 2-Methoxyäthylester statt 2-Äthoxyäthylester aus. Es werden 1,8 g (58,4 %) Famotidin erhalten.

Claims (1)

1. ο ο ο α \

   PATENTANSPRÜCHE °°°

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-///2-/(Diaminomethylen)amino/-4-thiazolyl/-methyl/thio/-N-sulfamoylpropionamidin der Formel I

   HJ ²

   W // ^SO₉NH,

   N Ha₂SCH₂CH₂CC* ²

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III

   ^H2^N>=N-

   N ^-CH SCH CH C 5

   c 1

   worin R₁ einen Rest der Formel IV

   -(CaH₂J₁₁-O-R₃ IV

   bedeutet, wobei R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl und η 2 bis 4 ist, und R₂ Wasserstoff darstellt, mit Sulfamid NH₂-SO₂=NH₂ umgesetzt wird.