DK159309B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-metyl-5-alkylthiometyl-imidazoler - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-metyl-5-alkylthiometyl-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK159309B DK159309B DK451883A DK451883A DK159309B DK 159309 B DK159309 B DK 159309B DK 451883 A DK451883 A DK 451883A DK 451883 A DK451883 A DK 451883A DK 159309 B DK159309 B DK 159309B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alk
- compound
- formula
- methyl
- ncn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- OPFNZHIUHJBGEW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazole Chemical compound ON1C=CN=C1 OPFNZHIUHJBGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 19
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 4-methyl-5-imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VLIMUPGWWWTWEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.CN(C)C VLIMUPGWWWTWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- ZVOVQZPLRVLEMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-hydroxyiminobutan-2-one Chemical compound ON=C(C)C(=O)CBr ZVOVQZPLRVLEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCS ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZWFAYEDBGMDN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxyiminobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(CCl)=NO YOZWFAYEDBGMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAULAJOXYCKAES-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1C=CNC=1 Chemical class [O-][N+]=1C=CNC=1 ZAULAJOXYCKAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- JLSBBCYKZLAADL-UHFFFAOYSA-N n-benzylmethanimine Chemical compound C=NCC1=CC=CC=C1 JLSBBCYKZLAADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WICBLRRSUUGZGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-1-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound CNC(=N)N(C#N)CCS WICBLRRSUUGZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDXEQQPYYDWDM-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(2-hydroxyethyl)-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCO IWDXEQQPYYDWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 159309 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-metyl-5-alkyltiometylimidazoler med den i 1 2 krav 1 's indledning viste almene formel A, hvor Alk og Alk har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
I britisk patentskrift nr. 1.533.380 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med fx følgende formel 10
Het-CH2-S-CH2CH2-NH-C<' ^ NHR1 hvor Het er en heterocyklisk gruppe, fx en imidazolgrup- 15 pe, E er S eller NCN og R er H eller lavere alkyl, ved at lade en forbindelse med formlen
Het-CH2Z
20 hvor Het er som ovenfor defineret og Z er en udskiftelig gruppe, reagere med en merkaptan med formlen
.NCN
s
HS-CH~CH„-NH-C
22 X 1
XNHR
25 hvor R1 er som ovenfor defineret.
I spansk patentskrift nr. 463.839 beskrives der fremstilling af cimetidin, N-cyano-N'-metyl-N"-(2-[(4-me- tyl-5-imidazolyl)metyltio]-ætyl)-guanidin med formlen
30 H
N CH, jTT p N-Xh2SCH2CH2NHCNHCH3 , ved behandling af 4-metyl-5-hydroxymetylimidazol med tio-35 urinstof, efterfulgt af omsætning med N-cyano-N'-metyl-N"-(2-hydroxyætyl)-guanidin.
2
DK 159309 B
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2211454 omtaler fremstilling af bl.a. cimetidin ved omsætning af en forbindelse med formlen
5 Het-CH2-Q
hvor Q er en udskiftelig gruppe og Het er en 4-metyl-5-imidazolylgruppe, med en forbindelse med formlen io hsch2ch2-nh2 til dannelse af en forbindelse med formlen
Het-CH2SCH2CH2NH2 15 der derefter behandles med en forbindelse med formlen NR2 3 ^
R Z
20 ^NHR1 2 3 til dannelse af cimetidin såfremt R er CH^, R er CN, R er alkyl eller aryl, og Z er S.
Fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 29 28 857 kendes 25 der en fremgangsmåde til fremstilling af cimetidin, ved hvilken man først på kendt måde omdanner klordiacetyl med ætylenglykol til en tilsvarende ætylenketalhemiketal, der derefter ved omsætning med N-cyano-N'-metyl-N"-(2-merkapto-ætyl)-guanidin omdannes til N-cyano-N'-metyl-N"-[2-(butan-30 2,3-dionyl)-tioætyl]-guanidin-ætylenketalhemiketal med formlen
OH NCN
CHj-^>(x— c-ch2sch2ch2nh-(!-nhch3 B
I_! OCH0CH0OH
35 * Å
DK 159309 B
3 og af den vindes der ved sur hydrolyse den tilsvarende oc-diketon som ved kondensation med formaldehyd og ammoniak omdannes til cimetidin.
Det ved denne fremgangsmåde som udgangsmateriale 5 anvendte klordiacetyl er fuldkommen forskelligt fra den i den foreliggende fremgangsmåde anvendte 1(4)-halogen-3-oxyimino-2-butanon (se omstående eksempel 1). Desuden er klordiacetyl et ustabilt og vanskeligt håndterbart stof som er allergent og tårefremkaldende; det kan ikke anses 10 for brugbart i industriel målestok. Skriftets eksempler angår også kun anvendelse af ganske få gram materiale. Det er nødvendigt at beskytte klordiacetylet inden omsætningen med merkaptanen, og skønt beskrivelsen siger at der opnås godt udbytte, findes der ingen dokumentation herfor 15 eftersom eksemplerne er uden udbytteangivelser.
Efter fjernelse af ketalbeskyttelsesgrupperne ringsluttes den dannede substituerede diacetylforbindelse med formaldehyd/ammoniak til cimetidin. Den eneste lighed mellem ringslutningstrinnet ifølge det tyske fremlæggelses-20 skrift og ringslutningstrinnet i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er at sidstnævnte blandt flere andre muligheder kan finde sted ved hjælp af formaldehyd eller en formaldehyddonor og ammoniak eller en ammoniakdonor .
25 Både formaldehyd og ammoniak indgår i utalte kemi ske reaktioner med eller uden ringslutning til følge. De to her relevante ringslutninger kan summarisk gengives som følger: 30 Tysk fremlæggelsesskrift 2928847:
N
N C / "C
C + +--> C I
» c Vc 35 4
DK 159309 B
Opfindelsen:
O
C + i -> C f
N ί V
5 u
Der foreligger således to kemisk set helt forskellige reaktioner, hvor i begge tilfælde hidtil ukendte typer forbindelse ringsluttes. Ifølge det tyske skrift benyttes der tre reaktanter, så der er tale om en C + N + C9 kondensation.
10 ^6
Ifølge opfindelsen bruges der to reaktanter, så der er tale om en C-N + ONCC kondensation. Resultatet af de to kondensationer er også forskellige produkter. Ved reaktionen ifølge opfindelsen dannes der som reaktionsprodukt de hidtil ukendte cimetidin-N-oxyder, mens der ifølge det tyske 15 skrift dannes det kendte cimetidm.
Ingen sagkyndig kunne ud fra det tyske skrift forudse at der på den ifølge opfindelsen foreslåede måde kunne fremstilles cimetidin-N-oxyder. Reaktionsbetingelserne er helt forskellige, og reaktionsmekanismernes, dvs. reaktio- 20 nernes principielle karakter er fundamentalt forskellige.
Som nævnt kan man ifølge både kendt teknik og opfindelsen have ét af udgangsmaterialerne til fælles, nemlig formaldehyd(donor) plus ammoniak(donor). Men det fælles udgangsmateriale anvendes på to væsensforskellige reaktan-25 ter, under forskellige omstændigheder og med forskellige reaktionsprodukter til følge.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes således som udgangsmateriale en forbindelse med formlen 30 CH3-C-C-CH2-X (X)
II II
A B
5
DK 159309 B
hvor den ene af substituenterne A og B er NOH og den anden er O eller NOH. X er en fraspaltelig gruppe, fx et halogenatom eller en gruppe OZ hvor Z er et hydrogenatom eller fx en acyl- eller tosylgruppe, eller X er NR^ hvor R er 5 en alkylgruppe. Foretrukne udgangsmaterialer er de let tilgængelige halogenforbindelser som fx 1-brom-3-oximino-2-butanon og 4-klor-3-oximino-2-butanon.
I det første reaktionstrin omsættes forbindelsen I med en forbindelse med formlen 10
. NCN
1 S
HSAlk NH-C (II) V 2 x NHAlk 1 2 15 hvor Alk er en C^_4 alkylengruppe og Alk en C^_4 alkylgruppe; omsætningen sker fortrinsvis i kulden i nærværelse af natriumætoxyd (eller en anden stærk base), til dannelse af
20 .NCN
1 ^ CH -C-C-CH„-S-Alk -NH-C (III) II II ^ v. n AB ^ NHAlk 6
DK 159309 B
eller
Y
Jvch3 <+lf i ^NCN (V) 'N^CH^SAlk NH-C -I 2 V 2 0 x NHAlk 5 1 2 hvor Alk , Alk og Y har de foran angivne betydninger.
Hvis Y er forskellig fra OH, reduceres forbindelsen IV eller V selektivt med natrium i ammoniak til omdannelse af Y-gruppen til hydrogen, og før eller efter reduktionen 10 deoxygeneres med formamidin-sulfinsyre eller en kompleksforbindelse af en trialkylamin og svovldioxyd til dannelse af det endelige produkt /S/CH3
A j| NCN
15 \i>^CH0SAlk1NH-C^ 1 2 \ 2 H ^ NHAlk^ i 2 fortrinsvis cimetidin, hvor Alk = ^2^4 °9 = CH3* De“ oxygeneringen kan også ske før reduktionen.
20
Forbindelserne af formel III er som tidligere nævnt hidtil ukendte, og eftersom de indeholder talrige reaktive positioner, er det både uventet og overraskende, at de kan omdannes til imidazol-N-oxyder i gode udbytter. Det er især overraskende, at N-cyanoguanidingruppen 25 kan tåle behandlingen med de for ringslutningen nødvendige reagenser, og desuden at ifølge Zeitschrift fur Chemie, 1J) (1970), 211-215, kan 2-usubstituerede imid-azol-N-oxyder ikke isoleres under reaktionsbetingelser, som er analoge med de ved den foreliggende fremgangsmå-^ de anvendte.
Endvidere er den selektive reduktion af en forbindelse med formel IV eller V uforudsigelig og helt overraskende. A priori skulle man vente, at den benzyliske C-S binding ville være lettest at reducere ved kendte 35 metoder og det er overraskende at det anvendte reduktionsmiddel lader den intakt.
DK 159309B
7
Det kunne heller ikke forudses, at deoxygeneringen af forbindelserne IV og V kunne ske som angivet i krav 1 idet der er adskillige andre reaktive positioner der er åbne for angreb af kendte deoxygeneringsmidler; anvendel-5 sen af disse fører da også til utilfredsstillende resultater. Det var derfor overraskende, at man fandt, at komplekser af trialkylamin og svovldioxyd, fx (CH3)3N+-SO” eller formamidinsulfinsyre, gav det ønskede produkt i godt udbytte, idet ved reaktionen dannet 10 svovltrioxyd eller sulfonsyre kunne formodes at give uønskede bireaktioner, ffr. Synthesis (1979), 36.
Følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet de enkelte eksempler hver belyser et procestrin i den samlede fremgangsmåde.
15
Eksempel 1 N-Cyano-N'-metyl-N"-([2-(3-oximino-2-oxobutyl)-tio7~®tyl)-guanidin (Illa)
Natrium (11,0 g, 0,48 mol) blev sat til ætanol (250 20 ml) efterfulgt af N-cyano-N'-metyl-N"-(2-merkaptoætyl)-guanidin (II, 76,0 g, 0,48 mol). Derefter tilsattes dråbevis ved 20-25°C en opløsning af 1-brom-3-oximino-2-butanon (86,0 g, 0,524 mol) i vandfri ætanol (250 ml). Reaktionsblandingen henstod ved 5°C til næste dag da 25 det udfældede natriumbromid frafiltreredes, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen blev opløst i acetonitril (800 ml) og omrørt med kiselgel i 30 minut- 30 t 35 8
DK 159309 B
ter, hvorefter kiselgelen frafiltreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Efter triturering med æter kunne titelforbindelsen isoleres (99,0 g, 80%). Udrøring i vand efterfulgt af filtrering gav et analyserent pro-dukt med smeltepunkt 111-112°C.
Beregnet for C9H15N5°2S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46 Fundet : C 41,97; H 5,90; N 27,08; S 12,66 i IR- og H-NMR-spektre var i overensstemmelse med den angivne struktur.
10
Eksempel 2 N-Cyano-N'-metyl-N"-(/2-(2-oximino-3-oxobuty1)-1 io?®ty1)-guanidin (Illb)
Natrium (5,75 g, 0,250 mol) opløstes i ætanol (100 ml), og der tilsattes N-cyano-N'-metyl-N"-(2-merkapto-ætyl)-guanidin (II, 39,6 g,0,250 mol) i ætanol (60 ml).
Den resulterende opløsning omrørtes under nitrogen i en time, hvorefter den i løbet af 40 minutter ved 25°C sattes til en opløsning af 4-klor-3-oximino-2-butanon (33,9 2Q 9r 0,250 mol) i ætanol (80 ml). Den resulterende opløsning henstod ved 5°C til næste dag, hvor bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med ætanol. Produktet omrørtes med vand i 30 minutter, og titelforbindelsen isoleredes som beigefarvede krystaller (36,8 g, 57%) med smelte-22 punkt 133-134°C under dekomposition.
Beregnet for CgH^C^S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46
Fundet : C 42,15; H 6,00; N 26,96; S 12,20 IR- og H-NMR-spektre var i overensstemmelse med -------------- den angivne struktur.
30
Eksempel 3 N-Cyano-N,-metyl-N"-[2-[[(1-benzyl-3-oxido-4-metylimidazol- 5-yl)-metyl]-tio]-ætyl]-guanidin (IVa)
Forbindelse Illa (67,5 g, 0,262 mol) opløst i met-22 anol (1000 ml) blandedes med N-benzylmetylenimin (62,0 g, 0,521 mol) i petroleumsæter (1000 ml), og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 72 timer. Metanolfasen isole-
DK 159309B
9 redes og ekstraheredes med petroleumsæter, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved 40°C. Den halvkrystallinske remanens rørtes med æter, der fremkaldte yderligere krystallisation, og krystallerne frafiltreredes. Moderluden blev igen koncentreret og behandlet med æter, hvilket gav en ny høst af krystallinsk materiale. Det samlede produkt opløstes i en 1:4 blanding af metanol og kloroform, opløsningen omrørtes med kiselgel, og denne frafiltreredes. Filtratet inddampedes i vakuum, remanensen omrørtes med acetonitril, og de resulterende kry- 10 staller frafiltreredes og vaskedes med æter og gav titelforbindelsen (66,o g, 70%) med smeltepunkt 186-187°C under dekomposition.
Beregnet for C^H^NgOS: C 56,95; N 6,19; N 23,45; S 8,95
Fundet : C 56,56; H 6,17; N 23,23; S 8,78 15 1 13 IR-, H-NMR- og C-NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angivne struktur.
Eksempel 4 20 N-Cyano-N'-metyl-N"-(2-/T/1-benzyl-3-oxido-4-metylimidazol- 5-yl7mety1)-itio7æty1)-guanidin (IVa)
Forbindelse Illa (12,9 g, 50 mmol) i metanol (60 ml) blandedes med N-benzylmetylenimin (9,0 g, 75 mmol) og eddikesyre (0,6 g, 10 mmol) og omrørtes ved 25°C i 18 timer.
25 Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved 60°C. Inddamp-ningsresten kogtes under tilbagesvaling med acetone (100 ml) i 30 minutter, hvorved der skete udkrystallisering.
Efter køling til 10°C frafiltreredes krystallerne og tørredes, hvorved titelforbindelsen vandtes i et udbytte på 30 15,2 g (85%). Smp. 183-184°C (dec.).
Eksempel 5 N-Cyano-N1-metyl-N"-(2-/Π-benzyl-3-oxido-5-metylimid-azol-4-yl)-tio7ætyl)-guanidin (Vå)
Forbindelse Hib (2,57 g, 0,010 mol) i metanol (25 3 5 ml) blandedes med N-benzylmetylenimm (2,38 g, 0,020 mol) og opvarmedes under nitrogen til kogning under tilbagesvaling i 17 timer. Den resulterende opløsning inddampe-
DK 159309 B
i'o des til tørhed i vakuum, og remanensen krystalliseredes fra acetonitril og gav titelforbindelsen (2,87 g, 80%) med smeltepunkt 178-180°C under dekomposition.
Beregnet for C^H^NgOS: C 56,95; H 6,19; N 23,45; S 8,95 c Fundet ; C 56,77; H 6,20; N 23,61; S 9,03 5 i IR- og H-NMR-spektrene stemte overens med den angivne struktur.
Eksempel 6 ^ N-Cyano-N1-metyl-N"-/2-/711-oxido-5-metylimidazol-4-yl)- metyl7-tio)ætyl7-guanidin (IVb)
Forbindelsen IVa (35,0 g, 0,0976 mol) suspenderedes i flydende ammoniak (700 ml), og der tilsattes natrium (7,2 g, 0,31 mol) efterfulgt af ammoniumklorid (16,7 g, 0,31 mol). Ammoniakken fjernedes ved opvarmning til stue-15 temperatur, der tilsattes vandfri ætanol (200 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter og filtreredes derefter. Filtratet inddampedes i vakuum, og remanensen vaskedes med ætylacetat. Ætylacetatfasen frade-kanteredes, og remanensen krystalliseredes fra metanol og gav titelforbindelsen (15,3 g, 58%) med smeltepunkt 161-162°C.
Beregnet for C^H^NgOS: C 44,74; H 6,01; N 31,32; S 11,95
Fundet : C 43,65; H 6,00; N 30,86; S 12,02 1 13 ^ IR-, H-NMR- og C-NMR-spektrene stemte overens med den angivne struktur.
Eksempel 7 N-Cyano-N1-metyl-N"-/2-(/(1-oxido-4-metylimidazol-5-yl)-^ metyl7-tio)ætyl7~guanidin (Vb)
Forbindelse IVb (3,59 g, 10,0 mmol) opløstes i flydende ammoniak (100 ml), og natrium (0,53 g, 23 mmol) tilsattes i små portioner efterfulgt af ammoniumklorid (1,23 g, 23 mmol). Ammoniakken fjernedes ved opvarmning ^ til stuetemperatur, der tilsattes propanol, og den dannede suspension omrørtes i 30 minutter og filtreredes. Filtratet podedes med krystaller af Vb og afkøledes. Det udskilte, krystallinske materiale frafiltreredes og tør- 11
DK 159309 B
redes og gav titelforbindelsen (2,0 g, 75%) med smeltepunkt 176-178°C under dekomposition. Omkrystallisation fra tør metanol hævede smeltepunktet til 180-183°C under dekomposition.
Beregnet for C^H^NgOS: C 44,75; H 6,01; N 31,32; S 11,95 5 Fundet ·. C 44,62; H 5,96; N 31,24; S 11,98 IR- og ^H-NMR-sprektrene var i overensstemmelse med den angivne struktur.
Eksempel 8 10 Direkte omdannelse af Hib til Vb
Forbindelse Hib (2,57 g, 10,0 mmol) , ammoniumacetat (1,15 g, 15,0 mmol) og paraformaldehyd (0,33 g, 11,0 mmol) i 2N eddikesyre (20 ml)' omrørte s i 2 timer ved 65°C. HPIiC (højtryksvæskekromatografi) indicerede et udbytte på 72% 15 af Vb. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen indstilledes på pH-værdien 8 med 3N kaliumhydroxyd. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen opløstes i en blanding af kloroform og metanol (4:1), hvorefter fulgte omrøring med kiselgel og filtrering.
20 Filtratet inddampedes i vakuum, og remanensen krystalliseredes fra metanol og gav 1,20 g af monohydratet af Vb. Moder luden gav en yderligere høst af Vb,H20 (0,51 g) ved kromatografi på silicagel. Det totale udbytte af Vb, H20 var 60%.
25 Beregnet for Cl()H16N60S,H20: C 41,94; H 6,34; N 29,35; S 11,20; H20 6,29
Fundet : C 41,70; H 6,19; N 29,42; S 11,25; H20 6,33
Omkrystallisation fra tør ætanol forøgede smelte- 30 punktet til 181-183°C under dekomposition.
Forbindelsen var identisk med en autentisk prøve 1 (IR- og H-NMR-spektroskopi).
Eksempel 9 35 Direkte omdannelse af Hib til Vb
Forbindelse Hib (5,15 g, 20,0 mmol), ammoniumdihy-drogenfosfat (2,30 g, 20,0 mmol), ammoniumhydrogenfosfat
DK 159309 B
12 (1,32 g, 10,0 mmol) og paraformaldehyd (0,72 g, 24 mmol) i vand (40 ml) omrørtes i 2 timer ved 65°C, hvorefter en HPLC-analyse viste et indhold på 57% af forbindelsen Vb. Reaktionsblandingen indstilledes på pH-værdien 8 med ammoniakvand, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Re-5 manensen kromatograferedes på silicagel med kloroformmetanol (3:1) som eluent. Hovedfraktionen herfra krystalliseredes fra metanol og gav 2,73 g (48%) af V^^O.
Eksempel 10 1 0 Direkte omdannelse af Hib til Vb
Forbindelse Hib (3,86 g, 15,0 mmol), ammoniumacetat (1,61 g, 21,0 mmol) og paraformaldehyd (0,63 g, 21,0 mmol) i eddikesyre (40 ml) omrørtes i 10 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og ^ 5 remanensen kromatograferedes på silicagel med kloroformmetanol (3:1) som eluent. Hovedfraktionen krystalliseredes fra metanol og gav Vb,H~0 (1,71 g, 41%), der ved IR-og H-NMR-spektroskop! kunne vises at være identisk med en autentisk prøve.
20
Eksempel 11
Direkte omdannelse af Illa til IVb
Forbindelse Illa (2,57 g, 10,Ommol), ammoniumacetat (1,15 g, 11,0 mmol) og paraformaldehyd (0,33 g, 11 mmol) 25 i 2N eddikesyre (20 ml) omrørtes i 2 timer ved 65°C, hvorefter en HPLC-analyse viste et indhold på 40% IVb. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen indstilledes på pH 8 med 3N kaliumhydroxyd, hvorefter der igen inddampedes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på silicagel med kloroform-metanol (3:1) som eluent. Hovedfraktionen krystalliseredes fra metanol og gav 0,68 g (25%) af IVb.
35
DK 159309 B
13
Eksempel 12 N-Cyano-N'-metyl-N"-(2-/T4-metylimidazol-5-yl)metyl)-thio7®ty1)-guanidin (cimetidin)
Forbindelse IVb (3,00 g, 11,2 mmol) og trimetylamin-svovldioxyd ((CH3) 3N+-SO~, 2,7 g, 22 mmol) i metanol (6o ml) opvarmedes i en autoklav til 130°C i 5 timer. Efter afkøling indciampedes reaktionsblandingen i vakuum.
Der tilsattes vand (6 ml) og kaliumkarbonat (2,0 g, 14,5 mmol), hvorved kunne isoleres et næsten . kvantitativt udbytte af råt cimetidin (2,83 g, smeltepunkt 136-138°C).
10 o
Ved omkrystallisation hævedes smeltepunktet til 142-143 C.
Beregnet for C10H16N6S: C 47,60? H 6,39; N 33,31; S 12,71
Fundet : C 47,60? H 6,42; N 32,94; S 12,81
Ir- og NMR-spektrene er identiske med sådanne for en autentisk prøve.
15
Eksempel 13 Cimetidin
Forbindelse IVb (121 mg, 0,45 mmol) opløstes i di-metylformamid (4,8 ml), der tilsattes formamidinsulfin-syre ((I^N) 2 -C.SO“, 49 mg, 0,45 mmol), og blandingen opvarmedes til 100°C i en time, hvorefter den kunne vises ved HPLC at indeholde 48% cimetidin.
25 Eksemepl 14 Cimetidin
Forbindelse IVb (2,00 g, 7,5 mmol) opløstes i 2-æt-oxyætanol (40 ml), der tilsattes trimetylammoniumsulfin-at (2,70 g- 21,9 mmol), og blandingen ophededes under tilbagesvaling i 15 minutter. Analyse ved HPLC viste derefter tilstedeværelse af 72% cimetidin, af hvilket 1,30 g (69%) kunne isoleres.
Eksempel 15
Cimetidin
Analogt med den i eksempel 12 beskrevne metode blev forbindelse Vb deoxygeneret til cimetidin.
35 14
DK 159309B
Eksempel 16
Deoxygenering af forbindelse V før fjernelse af benzylgruppen N-Cyano-N'-metyl-N" - (2--^7/i”benzyl-5-metylimidazol-4-yl7-metyl)-tio7ætyl)-guanidin (A) 5
Forbindelse Va (7,2 g, 20 mmol) kogtes under tilbage-svaling i 16 timer med 1,7M trimetylamin-svovldioxyd i ætanol (24 ml). Efter køling til 0°C frafiltreredes udskilte krystaller og tørredes til titelforbindelsen (6,2 g, 91%) med smp. 178-179°C.
10
Beregnet for C^H^NgS: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36
Fundet : C 59,53; H 6,55; N 24,43; S 9,41 1 13 H-NMR- og C-NMR-spektrene svarer til den angivne struktur.
15 ,
Eksempel 17
Deoxygenering af forbindelse IVa før fjernelse af benzylgruppen N-Cyano-N*-metyl-N"-/2-(/U-benzyl-4-metylimidazol-5-yl)-metyl7thio)ætyl7-guanidin (B). Metode I.
20
Forbindelse IVa (17,9 g, 50 mmol) kogtes under tilbagesvaling i 5 timer med 1,7M trimetylaminsvovldioxyd i ætanol (60 ml). Efter afkøling til 0°C frafiltreredes udskilte krystaller og tørredes til titelforbindelsen (14,9 g, 87%) med smp. 173-175°C.
25
Beregnet for C^H^NgS: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36
Fundet : C 59,81; H 6,44; N 24,83; S 9,42 1 13 H-NMR- og C-NMR-sprektrene svarer til den angivne struktur.
30 35
DK 159309 B
15
Eksempel 18 N-Cyano-N'-metyl-N"-/2(^74-metylimidazol-5-yl)-metyl?-tio)-ætyl/-guanidin (cimetidin)
Forbindelse B (274 g, 0,80 mol) suspenderedes i fly-dende ammoniak (1200 ml). Der tilsattes natrium (40,0 g, 1,74 mol) efterfulgt af ammoniumklorid (93,1 g, 1,74 mol) opløst i vand (400 ml). Overskud af ammoniak tillodes at fordampe. Den resulterende suspension filtreredes. Bundfaldet tørredes til titelforbindelsen (185 g, 92%) med 10 smp. 138-141°C. HPLC viste en renhed på 97%.
. · ..%* 15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-mety1-5-alkyl-tioimidazoler med den almene formel 5 >NVCH3 · \ i NCN λ CH9S Alk' -NH-C ^ H \ 2 NHAlk 10 1 hvor Alk er en alkylengruppe med 1-4 kulstofatomer og 2 Alk en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 15 ch,-c-c-ch9x I A B hvor X er en bortgående gruppe og den ene af substituen-2q terne A og B er NOH og den anden O eller NOH, med en forbindelse med formlen NOT HS-Alk1-NH-CT II
25. NHAlk2 1 2 hvor Alk og Alk har de ovennævnte betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen .NCN
30. S H-2C-C-C-CH0-S-Alk -NH-C III 3 || il ^ V o A B x NHAlk 35 der derefter ringsluttes til en forbindelse med formlen IV B eller V B ved behandling med formaldehyd eller en formaldehyddonor, eller blandinger af formaldehyd og/ eller formaldehyddonorer og ammoniak eller en ammoniakdonor, DK 159309 B eller til en forbindelse med formlen IV A eller V A med et reagens med formlen Y-N=CH2, hvor Y er OH eller en beskyttelsesgruppe af typen aralkyl der fjernes ved reduktion, hvorved der dannes et imidazol-N-oxyd med formlen 5 “o /SrCH3 ' ηΛ CH.SAlkWc^1*™ , A i 2 ^NHAlk2 10 eller Y i N s-, CH- (li v A CH.SAlk1NH-C^NCN , _' ^ NHAlk2
15 O i 2 hvor Y, Alk og Alk har de ovenfor angivne betydninger, hvilket N-oxyd dels reduceres selektivt med Na i ammoniak til mono-N-oxydet 20 "o CH3 N^ ch-saiAh-c^0** 9 IV B i ^NHAlk
25 H eller H Ny CH3 \ JL 1 ^ncn vb +N CH-SAlk NH-C J W -30-0 "“NHAlk2 såfremt Y er forskellig fra OH, og dels før eller efter reduktionen deoxygeneres med formamidin-sulfinsyre eller en kompleksforbindelse af en trialkylamin og svovldioxyd. 35 DK 159309 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er halogen, acyloxy eller tosyloxy, eller NR^, hvor R^er ålkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-5 net ved, at Alk"* er Ci^CE^, og Alk^ er CH^.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, k e n d e -tegnet ved, at det første reaktionstrin udføres i kulden i nærværelse af natriumætoxyd. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228782 | 1982-10-08 | ||
| GB8228782 | 1982-10-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK451883D0 DK451883D0 (da) | 1983-09-30 |
| DK451883A DK451883A (da) | 1984-04-09 |
| DK159309B true DK159309B (da) | 1990-10-01 |
| DK159309C DK159309C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=10533472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK451883A DK159309C (da) | 1982-10-08 | 1983-09-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-metyl-5-alkylthiometyl-imidazoler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5988472A (da) |
| AU (1) | AU560031B2 (da) |
| BE (1) | BE897952A (da) |
| CA (1) | CA1199030A (da) |
| CH (2) | CH659650A5 (da) |
| DE (1) | DE3336225A1 (da) |
| DK (1) | DK159309C (da) |
| FI (1) | FI79301C (da) |
| FR (1) | FR2534256B1 (da) |
| GB (1) | GB2129793B (da) |
| IE (1) | IE55946B1 (da) |
| NL (1) | NL191181C (da) |
| NO (1) | NO162018C (da) |
| NZ (1) | NZ205652A (da) |
| PT (1) | PT77468B (da) |
| SE (2) | SE449746B (da) |
| ZA (1) | ZA837237B (da) |
| ZW (1) | ZW21383A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| JPH0623179B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0629234B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-04-20 | 三井石油化学工業株式会社 | α−アシロキシケトン誘導体 |
| JPH0623181B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0623180B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPS63208566A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造法 |
| JPS63208565A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造方法 |
| JP3006356U (ja) * | 1994-04-12 | 1995-01-24 | 株式会社フコク | 捩り振動吸収装置 |
| CN115745893A (zh) * | 2022-11-16 | 2023-03-07 | 西安近代化学研究所 | 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
-
1983
- 1983-09-19 IE IE2198/83A patent/IE55946B1/en unknown
- 1983-09-20 NZ NZ205652A patent/NZ205652A/en unknown
- 1983-09-28 ZA ZA837237A patent/ZA837237B/xx unknown
- 1983-09-30 DK DK451883A patent/DK159309C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 NL NL8303351A patent/NL191181C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DE DE19833336225 patent/DE3336225A1/de active Granted
- 1983-10-05 ZW ZW213/83A patent/ZW21383A1/xx unknown
- 1983-10-06 GB GB08326767A patent/GB2129793B/en not_active Expired
- 1983-10-06 JP JP58186070A patent/JPS5988472A/ja active Granted
- 1983-10-06 FR FR8315903A patent/FR2534256B1/fr not_active Expired
- 1983-10-06 SE SE8305508A patent/SE449746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 NO NO833664A patent/NO162018C/no unknown
- 1983-10-07 PT PT77468A patent/PT77468B/pt unknown
- 1983-10-07 FI FI833648A patent/FI79301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 CA CA000438623A patent/CA1199030A/en not_active Expired
- 1983-10-07 BE BE0/211673A patent/BE897952A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 AU AU19956/83A patent/AU560031B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 CH CH6694/83A patent/CH659650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH2014/86A patent/CH660483A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-15 SE SE8500176A patent/SE459808B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-14 JP JP61272756A patent/JPS62161767A/ja active Pending
- 1986-11-14 JP JP61272755A patent/JPS62161766A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159309B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-metyl-5-alkylthiometyl-imidazoler | |
| NO762661L (da) | ||
| JPH01172378A (ja) | 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用 | |
| US2479498A (en) | Preparation of 1,2-disubstituted-3-cyanoguanidines | |
| US3320255A (en) | Production of thioethers | |
| Nagai et al. | On the behavior of sulfonyl imide as a reactive intermediate. The reaction with enamines. | |
| US2844584A (en) | Sulfonic acid condensation products and methods of producing the same | |
| Dimsdale | The synthesis of 3‐and 5‐amino‐1, 2, 4‐oxadiazoles. A caveat | |
| AU2010305397A1 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| Mukaiyama et al. | Reactions of the Iodomethylate of N, N-Dimethylthiobenzamide with Nucleophilic Reagents | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| US3597444A (en) | Method of synthesizing selenoureas from thioureas | |
| CS250240B2 (en) | Method of ethandiimidamide's derivatives production | |
| Kurzer et al. | 899. Urea and related compounds. Part IV. Some aromatic and aliphatic dithioformamidines | |
| SU520043A3 (ru) | Способ получени пиридиновых производных тиомочевины | |
| US3068238A (en) | 3-cyano, 4-hydroxy-1, 2, 5-thiadiazole, derivatives and process | |
| US2479525A (en) | Oxazolidines and a method of preparing the same | |
| Takamizawa et al. | Studies on the Pyrimidine Derivatives. XXX. Syntheses and Reactions of O-(2-Tetrahydropyranyl)-thiamine, O-Tritylthiamine, S-Acylthiamine, and S-Alkoxycarbonylthiamine. | |
| US3357976A (en) | Mercury derivatives of certain as-triazine-5 (2h)-ones | |
| NO774407L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolderivater | |
| Hrabalek et al. | Synthesis of unsymmetrical sulfides derived from tetrazole-5-thiols | |
| EP0356366A1 (en) | A process for the preparation of N-sulfamyl-propionamidine derivatives | |
| KR840000071B1 (ko) | N-시아노-n'-메틸-n"[2-((메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 제조법 | |
| SU1630610A3 (ru) | Способ получени производных 2,3-диаминоакрилонитрила или их солей (его варианты) | |
| SU504769A1 (ru) | Способ получени - замещенных цитозинов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |