FI79301C - Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79301C FI79301C FI833648A FI833648A FI79301C FI 79301 C FI79301 C FI 79301C FI 833648 A FI833648 A FI 833648A FI 833648 A FI833648 A FI 833648A FI 79301 C FI79301 C FI 79301C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ncn
- methyl
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 79301
Menetelmä 4-metyyli-5-alkyylitiometyyli-imidatsolien valmistamiseksi.
Keksintö koskee menetelmä 4-metyyli-5-alkyylitio-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi.
GB-patenttijulkaisussa 1 533 380 kuvataan menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, jolla esim. on kaava
10 E
S
Het-CH2-S-CH2CH2-NH-C
NHR1 jossa Het on heterosyklinen ryhmä, esim. imidatsoliryhmä, 15 E on S tai NCN ja R^· on H tai alempialkyyli, jolloin yhdiste, jonka kaava on
Het-CH2Z
20 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on poistuva ' ryhmä, saatetaan reagoimaan merkaptaanin kanssa, jonka kaava on
NCN
25 HS-CH2CH2-NH-C
\ 1 NHR1 jossa r! tarkoittaa samaa kuin edellä.
ES-patenttijulkaisussa 463 839 kuvataan simetidii-30 nin eli N-syano-N’-metyyli-N"-(2-/7(4-metyyli-5-imidatso-; ; lyyli)metyylitio7-etyyli)guanidiinin valmistusta käsitte- lemällä 4-metyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolia tioureal-la, minkä jälkeen yhdisteen annetaan reagoida N-syano-N'-metyyli-N"-(2-hydroksietyyli)guanidiinin kanssa.
35 DE-hakemusjulkaisussa 2 211 454 valmistetaan mm.
simetidiini saattamalla yhdiste, jonka kaava on 2 79301
Het-CH2-Q
jossa Q on poistuva ryhmä ja Het on 4-metyyli-5-imidatso-lyyliryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 hsch2ch2nh2 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 10 Het-CH2SCH2CH2NH2 ja jota sitten simetidiinin saamiseksi käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on NR2 15 R3Z-cy \ 1 NHR1 jossa R^ on CH3, R2 on CN, R2 on alkyyli tai aryyli ja 2 on S.
20 Mainituissa ja muissa tunnetuissa menetelmissä käy tettyjen substituoitujen imidatsolien valmistus on hankalaa ja tästä syystä esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä toimitaan täysin toisella tavalla sekä lähtöaineiden että reaktioiden suhteen.
25 Keksintö koskee menetelmää 4-metyyli-5-alkyylitiome- tyyli-imidatsolien valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on CH9-C-C-CH9X (I) * n n ^
30 AB
jossa X on poistuva ryhmä ja toinen substituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 NCN
HS-Alki-NH-C (II) ^NHAlk2 3 79301 1 o jossa Alk·1· ja Alk^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CH-,-C-C-CH9-S-Alk1-NH-C^NCN (III) 3 II II Δ \ 5 AB NHAlkz ja saatu kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä formaldehydillä tai formaldehydidonorilla tai formaldehydin ja/tai formaldehydidonorin ja ammoniakin 10 tai ammoniakkidonorin seoksella, tai reagensilla, jonka kaava on y-n=ch2 15 jossa Y on pelkistämälllä poistettavissa oleva aralkyyli-suojaryhmä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on
“O
+ ' ch3
(Y
20 VN-\ /CN (IV»
• CH9SAlk±NH-C
Y \ o ·:. tai Y· NHAlk aCH3
X
, CH2SAlk1NH-C (V) 0 NHAlk2 joissa kaavoissa Y' tarkoittaa samaa kuin Y tai vetyä, ja (a) kun Y' = Y, saatu kaavan IV tai V mukainen yh-30 diste pelkistetään selektiivisesti mono-N-oksidiksi, jonka kaava on 4 79301 ?X'“ 0Η9ΑιΛη-0 ’ 2 \ ο c H NHAlk^ Ο tai Η ’ /CH3
( J ,NCN
10 _· CH2SAlk1NH-C
° ^NHAlk2 ja mono-N-oksidi deoksigenoidaan, tai saatu kaavan IV tai V mukainen yhdiste deoksigenoidaan, minkä jälkeen se pelkistetään selektiivisesti, tai (b) kun Y1 = H, saatu 15 kaavan IV tai V mukainen yhdiste deoksigenoidaan.
Keksintö koskee myös kaavan
^NCN
CH3-C-C-CH2-S-CH2CH2-NH-C
A B ^NHCHj 20 mukaisen yhdisteen käyttöä välituotteena edellä kuvatussa menetelmässä, jossa kaavassa toinen substituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH.
Kaavan I mukaisessa lähtöaineessa sopiva poistuva 25 ryhmä X on esim. halogeeniatomi tai ryhmä OZ, jossa Z on vetyatomi tai esim. asyyli tai tosyyliryhmä, tai X on NR3, jossa R on alkyyliryhmä. Edullisia lähtöaineita ovat helposti saatavat halogeeniyhdisteet kuten l-bromi-3-oksimi-no-2-butanoni ja 4-kloori-3-oksimino-2-butanoni.
30 Ensimmäisessä reaktiovaiheessa kaavan I yhdistettä käsitellään kaavan II mukaisella yhdisteellä edullisesti alennetussa lämpötilassa käyttäen vahvaa emästä, esim. natriumetoksidia, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste.
35 Seuraavassa reaktiovaiheessa kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä formaldehydillä 5 79301 tai formaldehydidonorilla, esim. paraformaldehydillä, tai niiden seoksella, tai formaldehydillä ja/tai formaldehy-didonorin ja ammoniakin tai ammoniakkidonorin, esim. am-moniumasetaatin seoksella, tai reagenssilla, jonka kaava 5 on YN=CH2 jossa Y on pelkistämällä poistettavissa oleva aralkyyliryhmä, jolloin saadaan imidatsoli-N-oksidi, jonka kaava on
“O
+N ru OC 3 ^ncn ch2sch2ch2nh-c (IV) Y' Xsnhch3 tai yl
15 ' CH
aCH3
NCN
in ch2sch2ch2nh-c^ (V) ”o Nnhch3 20 joissa kaavoissa Y' tarkoittaa samaa kuin Y tai vetyä.
Kun Y' on vety, yhdiste voi esiintyä kahden tau-tomeerin eli N-oksidi- ja vastaavan N-hydroksitautomee-rin seoksena.
Kun Y' on muu kuin H, kaavan IV tai V mukainen yh-25 diste pelkistetään selektiivisesti ryhmän Y' muuttamiseksi vedyksi ja lopuksi suoritetaan deoksigenointi lopputuotteen cc. ,=
, CH2SAlkiNH-C
- - H \ o NHAlk^ saamiseksi, joka edullisesti on simetidiini, jolloin 1 0
Alk on C2H^ ja Alk on CH3> Deoksigenointi voi myös 1 tapahtua ennen pelkistystä.
6 79301
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat uusia. Koska niissä on lukuisia reaktiivisia kohtia, on sekä odottamatonta että yllättävää, että ne voidaan hyvin saannoin muuttaa imidatsoli-N-oksideiksi. Erityisen yllättävää on, 5 että N-syanoguanidiiniryhmä on stabiili käsittelyssä, jossa käytetään syklisoinnin vaatimia reagensseja. Lisäksi on aikaisemmin julkaisussa Zeitschrift för Chemie, 10 (1970), 211-215 todettu, ettei 2-substituoimattomia imi-datsoli-N-oksideja voida eristää reaktio-olosuhteissa, 10 jotka ovat analogiset keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjen olosuhteiden kanssa.
Myös kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen selektiivinen pelkistys on ennakoimaton ja täysin yllättävä. Ennalta odottaisi, että bentsyylinen C - S -sidos olisi 15 helpoimmin pelkistettävissä tunnetuin menetelmin.
Ei myöskään ollut ennakoitavissa, että happi voitaisiin kuvatulla tavalla poistaa kaavojen IV ja V mukaisista yhdisteistä muiden reaktiivisten kohtien lukuisuudesta johtuen. Tunnetut hapenpoistoaineet pystyvät vaikut-20 tamaan näihin kohtiin ja näiden aineiden käyttö johtaakin epätyydyttäviin tuloksiin. Niinpä olikin yllättävää havaita, että trialkyyliamiinin ja rikkidioksidin komplekseilla, esim. yhdisteellä (CHj^N^SO^ tai formamidiini-sulfiinihapolla haluttu tuote saatiin hyvin saannoin, 25 koska oli odotettavissa, että reaktiossa muodostunut rikkitrioksidi tai sulfonihappo aiheuttaisi ei-toivottu-ja sivureaktioita, vrt. Synthesis (1979), 36.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnönmukaista menetelmää siten, että jokainen yksittäisesimerkki va-30 laisee kokonaismenetelmän yhtä prosessivaihetta.
Esimerkki 1 N-syano-N'-metyyli-N"-(Z?~(3-oksimino-2-oksobutyy-li)tio7etyyli)-guanidiini (lila)
Lisättiin 11,0 g (0,48 mol) natriumia 250 ml:aan 35 etanolia ja sitten lisättiin 76,0 g (0,48 mol) N-syano-N'-metyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiinia (II). Tämän 7 79301 jälkeen lisättiin tipoittain 20-25°C:ssa liuos, jossa oli 86,0 g (0,524 mol) l-bromi-3-oksimino-2-butanonia 250 ml:ssa vedetöntä etanolia. Reaktioseosta seisotettiin 5°C:ssa seuraavaan päivään, jolloin saostunut natrium-5 bromidi poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 800 ml:aan astonitriiliä ja sekoitettiin silikageelin kera 30 minuuttia. Sitten sili-kageeli poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun oli hierretty eetterissä voitiin 10 eristää 99,0 g (80 %) otsikkoyhdistettä. Sekoittamalla veteen ja suodattamalla saatiin analyyttisesti puhdas tuote, sp. 111-112°C.
Analyysi c9Hi5N5°2S
Laskettu: C 42,00 H 5,88 N 27,22 S 12,46 15 Saatu: C 41,97 H 5,90 N 27,08 S 12,66 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta. Esimerkki 2 N-syano-N1 -metyyli-Nw- (Z~2- (2-oksimino-3-oksobutyyli) -tiö7etyyli)-quanidiini (Illb) 20 Liuotettiin 5,75 g (0,250 moolia) natriumia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 39,6 g - (0,250 moolia)N-syano-N'-metyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)- guanidiinia (II) 60 ml:ssa etanolia. Muodostunutta liuos-ta sekoitettiin typpisuojassa tunti ja sitten tämä liuos 25 lisättiin 40 minuutin aikana 25°C:ssa liuokseen, jossa oli 33,9 g (0,250 moolia) 4-kloori-3-oksimino-2-butanonia 80 ml.sssa etanolia. Muodostunutta liuosta seisotettiin 5°C:ssa seuraavaan päivään, jolloin sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla. Tuotetta sekoitet-30 tiin 30 minuuttia vedessä ja eristettiin 36,8 g (57 %)
"· otsikkoyhdistettä hiekanvärisinä kiteinä, sp. 133-134°C
(hajoaa).
Analyysi CgH5N502S
Laskettu: C 42,00 H 5,88 N 27,22 S 12,46 35 Saatu: C 42,15 H 6,00 N 26,96 S 12,20 iR- ja 1H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta.
8 79301
Esimerkki 3 N-syano-N1 -metyyli-N11- (2-/ll-bentsyyli-3-oksido-4-metyyli-imidatsol-5-yyli)tio7etyyli)-quanidiini (IVa)
Sekoitettiin 67,5 g (0,262 moolia) yhdistettä lila 5 liuotettuna 1000 ml:aan metanolia sekä 62,0 g (0,521 moolia) N-bentsyylimetyleeni-imiiniä 1000 ml:ssa petroli-eetteriä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 72 tuntia. Metanolifaasi eristettiin ja uutettiin petrolieette-rillä ja liuotin haihdutettiin vakuumissa 40°C:ssa. Puoli-10 kiteistä jäännöstä sekoitettiin eetterissä, mikä edisti kiteytymistä, ja kiteet eristettiin suodattamalla. Nytkin emäliuos haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Näin saatiin toinen saanto kiteistä ainesta. Yhdistetyt saannot liuotettiin metanolin ja kloroformin 15 1:4-seokseen, liuosta sekoitettiin silikageelin kera ja silikageeli poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin asetonitriilin kera ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä ja saatiin 66,0 g (70 %) otsikkoyhdis-20 tettä, sp. 186-187°C (hajoaa).
Analyys i c17H22N6OS
Laskettu: C 56,95 H 6,19 N 23,45 S 8,95 Saatu: C 56,56 H 6,17 N 23,23 S 8,78 IR- ja 1H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua raken- 25 netta.
Esimerkki 4 N-syano-N'-metyyli-N"-(2-OZT-bentsyyli-3-oksido- 4-metyyli-imidatsol-5-yyli7metyyli)tiö7etyyli)quanidiini (IVa) 30 Sekoitettiin 12,9 g (50 millimoolia) yhdistettä IIIa 60 ml:ssa metanolia, 9,0 g (75 millimoolia) N-bentsyylimetyleeni-imiiniä ja 0,6 g (10 millimoolia) etik-] kahappoa 18 tuntia 25°C:ssa. Liuotin haihdutettiin va kuumissa 60°C:ssa. Haihdutusjäännöstä ja 100 ml asetonia 35 kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia, jonka aikana 9 79301 alkoi saostua kiteitä. Kun oli jäähdytetty 10°C:seen kiteet eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 15,2 g (85 %) otsikkoyhdistettä, sp. 183-184°C (hajoaa). Esimerkki 5 5 N-syano-N* -metyyli-N"- (2-/~(l-bentsyyli-3-oksido- 5-metyyli-imidatsol-4-yyli)tjö7etyyli)-guanidiini (Va)
Sekoitettiin 2,57 g (0,010 moolia) yhdistettä Illb 25 ml:ssa metanolia ja 2,38 g (0,020 moolia) N-bentsyyli-metyleeni-imiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 typpisuojassa 17 tuntia. Muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä ja saatiin 2,87 g (80 %) otsikkoyhdistettä, sp. 178-180°C.
Analyys i C17H22N6OS
15 Laskettu: C 56,95 H 6,19 N 23,45 S 8,95 Saatu: C 56,77 H 6,20 N 23,61 S 9,03 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta .
Esimerkki 6 20 N-syano-N1 -metyyli-N"-/2^/711-oksido-5-metyyli-imi- datsol-4-yyli) -metyyli7ti_o7etyyli7 guanidiini (IVb) *: Suspendoitiin 35,0 g (0,0976 moolia) yhdistettä IVa 700 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisättiin 7,2 g (0,31 moolia) natriumia ja sitten 16,7 g (0,31 moolia) 25 ammoniumkloridia. Ammoniakki poistettiin lämmittämällä huoneenlämpötilaan, lisättiin 200 ml vedetöntä etanolia, reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pois-30 tettiin dekantoimalla, jäännös kiteytettiin metanolista ja saatiin 15,3 g (58 %) otsikkoyhdistettä, sp. 161-162°C.
Analyysi cioh16n6OS
Laskettu: C 44,74 H 6,01 N 31,32 S 11,95 35 Saatu: C 43,65 H 6,00 N 30,86 S 12,02 IR-, ^H-NMR- ja '-^C-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta.
10 79301
Esimerkki 7 N-syano-N* -metyyli-N"-Z|2- (ZKl-oksido-4-metyyli-imi-datsol-5-yyli)-metyyl£7tio)etyyli7-guanidiini (Vb)
Liuotettiin 3,59 g (10,0 millimoolia) yhdistettä 5 IVb 100 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisättiin pieninä annoksia 0,53 g (23 millimoolia) natriumia ja sitten 1,23 g (23 millimoolia) ammoniumkloridia. Ammoniakki poistettiin lämmittämällä huoneenlämpötilaan, lisättiin propanolia, muodostunutta suspensiota sekoitettiin 30 minuut-10 tia ja suodatettiin. Suodos ympättiin yhdisteen Vb kiteillä ja jäähdytettiin. Saostunut kiteinen aines eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 2,0 g (75 %) otsikko-yhdistettä, sp. 176-178°C (hajoaa). Kun oli kiteytetty uudelleen kuivasta metanolista sp. oli 180-183°C (hajoaa).
15 Analyysi cioh16n6os
Laskettu: C 44,75 H 6,01 N 31,32 S 11,95 Saatu: C 44,62 H 5,96 N 31,24 S 11,98 IR- ja ^H-NMR-spektrit vastasivat kuvattua rakennetta .
20 Esimerkki 8
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 2,57 g (10,0 millimoolia) yhdistettä Illb, 1,15 g (15,0 millimoolia) am-moniumasetaattia ja 0,33 g (11,0 millimoolia) paraformal-25 dehydiä 20 ml:ssa 2-n etikkahappoa. HPLC (suurpainenes-tekromatografia) osoitti, että yhdisteen Vb saanto oli 72 %. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöksen pH säädettiin arvoon 8 3-n kaliumhydroksidilla. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin klorofor-30 min ja metanolin 4;1-seokseen, sitten sekoitettiin sili-kageelin kera ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös kiteytettiin metanolista ja : saatiin 1,20 g yhdisteen Vb monohydraattia. Emäliuok- sesta saatiin vielä 0,51 g yhdistettä Vb.H20 kromatogra-35 foimalla silikageelillä. Yhdisteen Vb.H20 kokonaissaanto oli 60 %.
11 79301
Analyysi C10H16N6OS'H2°
Laskettu: C 41,94 H 6,34 N 29,35 S 11,20 H20 6,29 Saatu: C 41,70 H 6,19 N 29,42 S 11,25 H20 6,33
Kiteyttämällä uudelleen kuivasta etanolista sp.
5 kohosi 181-183°C: seen (hajoaa).
Yhdiste oli sama kuin autenttinen näyte (IR- ja -LH-NMR-spektroskopia) .
Esimerkki 9
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb 10 Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 5,15 g (20,0 mil- limoolia) yhdistettä Illb, 2,30 g (20 millimoolia) ammonium-divetyfosfaattia, 1,32 g (10,0 millimoolia) ammoniumvety-fosfaattia ja 0,72 g (24 millimoolia) paraformaldehydiä 40 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen HPLC-analyysi osoitti yh-15 disteen Vb pitoisuudeksi 57 %. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 8 ammoniakkivedellä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoi-den kloroformi-metanolilla (3:1). Muodostunut pääfraktio kiteytettin metanolista ja saatiin 2,73 g (48 %) yhdis-20 tettä Vb.H20.
.:: Esimerkki 10
Yhdisteen Illb muuttaminen suoraan yhdisteeksi Vb Sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa 3,86 g (15,0 millimoolia) yhdistettä Illb, 1,61 g (21,0 milli-25 moolia) ammoniumasetaattia ja 0,63 g (21,0 millimoolia) ·.·. paraformaldehydiä 40 ml:ssa etikkahappoa. Liuotin pois tettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden kloroformi-metanolilla (3:1). Pääfraktio kiteytettiin metanolista ja saatiin 1,71 g (41 %) yh-30 distettä Vb.H20, joka IR- ja ^H-NMR-spektroskopian mukaan oli sama kuin autenttinen näyte.
Esimerkki 11
Yhdisteen lila välitön muuttaminen yhdisteeksi IVb Sekoitettiin kaksi tuntia 65°C:ssa 2,57 g (10,0 mil-35 limoolia) yhdistettä lila, 1,15 g (11,0 millimoolia) ammoniumasetaattia ja 0,33 g (11 millimoolia) paraformaldehy- i2 79301 diä 20 mlrssa 2-n etikkahappoa. Tämän jälkeen HPLC-analyy-si osoitti yhdisteen IVb pitoisuudeksi 40 %. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännöksen pH säädettiin arvoon 8 3-n kaliumhydroksidilla ja sitten haihdutettiin uudelleen kui-5 viin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelil-lä eluoiden kloroformi-metanolilla (3:1). Pääfraktio kiteytettiin metanolista ja saatiin 0,68 g (25 %) yhdistettä IVb.
Esimerkki 12 10 N-syano-N1-metyyli-N"- (2-Zf(4-metyyli-imidatsol-5- yyli)metyyli)-tio7etyyli)-guanidiini (simetidiini) 3,00 g (11,2 millimoolia) yhdistettä IVb ja 2,7 g (22 millimoolia) trimetyyliamiinirikkidioksidia (((^3)3^-SO^) 60 ml:ssa metanolia kuumennettiin 130°C:seen auto-15 klaavissa viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Lisättiin 6 ml vettä ja 2,0 g (14,5 millimoolia) kaliumkarbonaattia, jonka jälkeen voitiin eristää lähes kvantitatiivisena saantona 2,83 g raakaa simetidiiniä, sp. 136-143°C. Uudelleen 20 kiteyttämisen jälkeen sp. kohosi 142-143°C: seen.
Analyysi C1QH16N6S
Γ Laskettu: C 47,60 H 6,39 N 33,31 S 12,71
Saatu: C 47,60 H 6,42 N 32,94 S 12,81 IR- ja ^NMR-spektrit olivat samat kuin autenttisel-25 lä näytteellä.
Esimerkki 13
Simetidiini
Liuotettiin 121 mg (0,45 millimoolia) yhdistettä IVb 4,8 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin 49 mg 30 (0,45 millimoolia) formamidiinisulfiinihappoa ((H2N)2+_ C.SC>2 ) ja seos lämmitettiin 100°C:seen tunnin aikana, : jonka jälkeen HPLC osoitti seoksen sisältävän 48 % sime tidiiniä.
Esimerkki 14 35 Simetidiini
Liuotettiin 2,00 g (7,5 millimoolia) yhdistettä 13 79301 IVb 40 ral:aan 2-etoksietanolia, lisättiin 2,70 g (21,9 mil-limoolia) trimetyyliammoniumsulfinaattia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. HPLC-analyysin mukaan seoksessa oli 72 % simetidiiniä, jota voitiin eris-5 tää 1,30 g (69 %).
Esimerkki 15
Simetidiini
Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla voitiin yhdiste Vb deoksigenoida simetidiiniksi.
10 Esimerkki 16
Yhdisteen V deoksigenointi ennen bentsyyliryhmän poistamista N-syano-N1-metyyli-N"- (2-/J/^T-bentsyyli-5-metyyli-imidatsol-4-yyli/metyyli)tio7etyyli)-quanidiini (A) 15 Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia 7,2 g (20 millimoolia) yhdistettä Va ja 1,7 moolia trimetyyli-amiinirikkidioksidia 24 ml:ssa etanolia. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 6,2 g (91 %) otsikkoyhdistet-20 tä, sp. 178-179°C.
- Analyysi
Laskettu: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36 Y. Saatu: C 59,53 H 6,55 N 24,43 S 9,41 ^H-NMR- ja ^3C-NMR-spektrit vastasivat kuvattua 25 rakennetta.
Y; Esimerkki 17
Yhdisteen IVa deoksigenointi ennen bentsyyliryhmän poistamista
N-syano-N1-metyyli-N"-^2-(ZHl-bentsyyli-4-metyyli-30 imidatsol-5-yyli)-metyyli/tio)etyyli/-quanidiini (B). Menetelmä I
Kuumennettiin palautus jäähdyttäen viisi tuntia 17,9 g (50 millimoolia) yhdistettä IVa ja 1,7 moolia tri-metyyliamiinirikkidioksidia 60 ml:ssa etanolia. 0°C:seen 35 jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 14,9 g (87 %) otsikko---- yhdistettä, sp. 173-175° C.
i4 79301
Analyysi ciyH22N6S
Laskettu: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36 Saatu: C 59,81 H 6,44 N 24,83 S 9,42 H-NMR- ja JC-NMR-spektrit vastasivat kuvattua 5 rakennetta.
Esimerkki 18
(B) menetelmä II
Liuotettiin 3,58 g (10 millimoolia) yhdistettä IVa 50 ml:aan metanolia ja lisättiin 6,36 g 5 %:ista 10 palladium-hiiltä. Seosta sekoitettiin kolme vrk huoneenlämpötilassa vetykehässä. Sitten katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, haihdutus-jäännökseen lisättiin 60 ml asetonia ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen 15 saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,05 g (89 %) yhdistettä B, sp. 172-175°C.
Esimerkki 19 N-syano-N'-metyyli-N"-^ (/K4-metyyli-imidatsol-5-yyli-metyyli/tio)etyyl£7-quanidiini (simetidiini)
20 Suspendoitiin 274 g (0,80 moolia) yhdistettä B
1200 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Lisättiin 40,0 g (1,74 moolia) natriumia ja sitten 93,1 g (1,74 moolia) ammoniumkloridia liuotettuna 400 ml:aan vettä. Ammoniakin ylimäärän annettiin haihtua. Muodostunut suspensio suo-25 datettiin. Sakka kuivattiin ja saatiin 185 g (92 %) ot-sikkoyhdistettä, sp. 138-141°C. HPLC:n mukaan puhtaus oli 97 %.
Claims (5)
1. Menetelmä 4-metyyli-5-alkyylitioimidatsolien valmistamiseksi, joiden kaava on 5 N CH < X ! S™ CH9SAlk1-NH-C H \ o NHAlk2 10 jossa Alk^· on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja Alk^ 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on CHn-C-C-CHoX (I) “ M M ^
15 AB jossa X on poistuva ryhmä ja toinen substituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 NCN HS-Alk^-NH-C ^ (II) NHAlk2 ·'·' jossa Alk ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 25 saadaan yhdiste, jonka kaava on NCN CH.-C-C-CH9-S-Alk1-NH-C^ (III) A B NHAlk^ 30 ja saatu kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä formaldehydillä tai formaldehydidonorilla tai .·. formaldehydin ja/tai formaldehydidonorin ja ammoniakin tai ammoniakkidonorin seoksella, tai reagenssilla, jonka ···. kaava on 35 Y-N=CH2 is 79301 jossa Y on pelkistämällä poistettavissa oleva aralkyyli-suojaryhmä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on "O 5 /N ^ CH3 (I ! ^NCN 1ST CH2SAlkxNH-C (IV) Ϋ' ^"NHAlk2 tai Y'
10. V CH3 i.X x ^NCN <V> " CH2SAlk1NH-C ~° NHAlk2 joissa kaavoissa Y' tarkoittaa samaa kuin Y tai vetyä, ja 15 (a) kun Y’ = Y, saatu kaavan IV tai V mukainen yhdiste pel kistetään selektiivisesti mono-N-oksidiksi, jonka kaava on "0 +N .CH3 2° / T J** CH2SAlk1NH-C ^ ' 1 \ 9 tai H ^NHAlk^ H : N / CH-, 25 (T ^NCN \XT CH^SAl^NH-CT 0 ja mono-N-oksidi deoksigenoidaan, tai saatu kaavan IV tai 30 V mukainen yhdiste deoksigenoidaan, minkä jälkeen se pelkistetään selektiivisesti, tai (b) kun Y' = H, saatu kaavan IV tai V mukainen yhdiste deoksigenoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on halogeeni, asyylioksi tai tosyy-35 lioksi tai NR3, jossa R on alkyyli. i7 79301
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Alk1 on CH2CH2 ja Aik2 on CH3.
4. Kaavan ^^NCN
5 CH,-C-C-CH,-S-CH9CHo-NH-C J n n * \ A B ^NHCH3 mukaisen yhdisteen käyttö välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä, jossa kaavassa toinen subs-10 tituenteista A ja B on NOH ja toinen on O tai NOH. is 79301
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228782 | 1982-10-08 | ||
| GB8228782 | 1982-10-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833648A0 FI833648A0 (fi) | 1983-10-07 |
| FI833648A FI833648A (fi) | 1984-04-09 |
| FI79301B FI79301B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79301C true FI79301C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=10533472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833648A FI79301C (fi) | 1982-10-08 | 1983-10-07 | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5988472A (fi) |
| AU (1) | AU560031B2 (fi) |
| BE (1) | BE897952A (fi) |
| CA (1) | CA1199030A (fi) |
| CH (2) | CH659650A5 (fi) |
| DE (1) | DE3336225A1 (fi) |
| DK (1) | DK159309C (fi) |
| FI (1) | FI79301C (fi) |
| FR (1) | FR2534256B1 (fi) |
| GB (1) | GB2129793B (fi) |
| IE (1) | IE55946B1 (fi) |
| NL (1) | NL191181C (fi) |
| NO (1) | NO162018C (fi) |
| NZ (1) | NZ205652A (fi) |
| PT (1) | PT77468B (fi) |
| SE (2) | SE449746B (fi) |
| ZA (1) | ZA837237B (fi) |
| ZW (1) | ZW21383A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| JPH0623179B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0629234B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-04-20 | 三井石油化学工業株式会社 | α−アシロキシケトン誘導体 |
| JPH0623181B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0623180B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPS63208566A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造法 |
| JPS63208565A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造方法 |
| JP3006356U (ja) * | 1994-04-12 | 1995-01-24 | 株式会社フコク | 捩り振動吸収装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
-
1983
- 1983-09-19 IE IE2198/83A patent/IE55946B1/en unknown
- 1983-09-20 NZ NZ205652A patent/NZ205652A/en unknown
- 1983-09-28 ZA ZA837237A patent/ZA837237B/xx unknown
- 1983-09-30 DK DK451883A patent/DK159309C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 NL NL8303351A patent/NL191181C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 ZW ZW213/83A patent/ZW21383A1/xx unknown
- 1983-10-05 DE DE19833336225 patent/DE3336225A1/de active Granted
- 1983-10-06 SE SE8305508A patent/SE449746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 GB GB08326767A patent/GB2129793B/en not_active Expired
- 1983-10-06 JP JP58186070A patent/JPS5988472A/ja active Granted
- 1983-10-06 FR FR8315903A patent/FR2534256B1/fr not_active Expired
- 1983-10-07 CA CA000438623A patent/CA1199030A/en not_active Expired
- 1983-10-07 AU AU19956/83A patent/AU560031B2/en not_active Ceased
- 1983-10-07 NO NO833664A patent/NO162018C/no unknown
- 1983-10-07 PT PT77468A patent/PT77468B/pt unknown
- 1983-10-07 BE BE0/211673A patent/BE897952A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 FI FI833648A patent/FI79301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH6694/83A patent/CH659650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH2014/86A patent/CH660483A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-15 SE SE8500176A patent/SE459808B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-14 JP JP61272756A patent/JPS62161767A/ja active Pending
- 1986-11-14 JP JP61272755A patent/JPS62161766A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5184514B2 (ja) | 新規のイミダゾール誘導体、それらの調製及びそれらの医薬としての使用 | |
| Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
| FI79301C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| KR890011904A (ko) | 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
| SU950188A3 (ru) | Способ получени производных 4(5)-меркаптометилимидазолов | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| GB2108117A (en) | A new crystal modification of cimetidine and processes for its preparation and use | |
| AU2010305397A1 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| AU2004203941B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| SU862822A3 (ru) | Способ получени N-циано-N -метил-N 2 @ /4-метил-5-имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина | |
| US3275649A (en) | Process for the preparation of | |
| HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
| NZ218113A (en) | Guanidine derivatives | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| Ogura et al. | The reaction of 2‐(ω‐chloroalkyl) benzimidazoles with thiourea. Studies on heterocyclic compounds. I | |
| KR810000487B1 (ko) | 할로겐 치환 벤조구아나민류의 제법 | |
| JPH03251573A (ja) | シメチジンの製造方法 | |
| IE50837B1 (en) | N-phenyl-n'-cyano-o-phenylisoureas and process for their preparation | |
| JPH04182470A (ja) | Ｎ―シアノ―ｎ’―メチル―ｎ”―［２―［［（５―メチル―１ｈ―４―イミダゾリル）メチル］チオ］エチル］グアニジンの製造方法 | |
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK |