JPS6231710B2

JPS6231710B2 -

Info

Publication number: JPS6231710B2
Application number: JP54003348A
Authority: JP
Inventors: Shoichiro Ozaki; Yoshimasa Ike; Haruki Mori
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1979-01-18
Filing date: 1979-01-18
Publication date: 1987-07-09
Also published as: JPS5598170A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式(1) （式中R¹は水素原子であり、R²及びR³は水素
原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアル
キル基を示す。）で表される１−ウレイドメチル
−５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法
に関する。

本発明者らは、５−フルオロウラシルの誘導体
について数多くの有用な化合物を合成したが、さ
らに研究を進めた結果、一般式(1)で表わされるよ
うな５−フルオロウラシルとウレイド類がメチレ
ン基によつて結合した化合物を合成することがで
き、かつこれらの化合物が制ガン活性を有するこ
とを見出して本発明を完成した。

本発明では一般式(1)のR¹，R²及びR³は前記の
とうりであるがこの外に本発明で開示された方法
の応用範囲も含めてこれらとして水素、メチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘ
キシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、フエニル、ヒドロキシフエニル等
があり得る。

本発明の方法を実施するには、５−フルオロウ
ラシルと一般式(2) （式中Ｒは水素原子、又は炭素数１〜４のアル
キル基、R¹は水素原子であり、R²及びR³は水素
原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアル
キル基を表す。）で表される尿素誘導体とを反応
させれば良い。

一般式(2)に対応する具体的な化合物としては、
ヒドロキシメチルウレア、１，３−ジ（ヒドロキ
シメチル）ウレア、１−メトキシメチルウレア、
１，３−ジ（メトキシメチル）ウレア等がある
が、この外に本発明で開示された方法の応用範囲
も含めれば、１−ヒドロキシメチル−３−メテル
ウレア、１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチ
ルウレア、１−ヒドロキシメチル−３，３−ジエ
チルウレア、１−ヒドロキシメチル−３−フエニ
ルウレア、１−ヒドロキシメチル−１，３−ジフ
エニルウレア、１−メトキシメチル−３−メチル
ウレア、１−メトキシメチル−１，３−ジプロピ
ルウレア、１−メトキシメチル−３−フエニルウ
レア等もある。

５−フルオロウラシルと一般式(2)で表される尿
素誘導体との反応は脱水剤の存在または非存在下
で加熱するのが一般的である。脱水剤としては、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、硫酸、無水硫
酸ソーダ、無水リン酸、などが用いられる。

反応温度は室温〜200℃好ましくは、30〜100℃
の範囲であり、溶媒は用いても用いなくてもよ
い。

反応後の処理は任意であるが、例えば、脱水剤
であるジシクロヘキシルカルボジイミドを用いた
場合には、生成するジシクロヘキシル尿素が析出
するので過してとりのぞき、溶媒を留去すれば
目的化合物が得られる。

本発明の目的化合物としては１−ウレイドメチ
ル−５−フルオロウラシル、１−（3′−メトキシ
ウレイド）メチル−５−フルオロウラシル、１−
（3′−ヒドロキシメチルウレイド）メチル−５−
フルオロウラシルがあるが、この外に本発明で開
示された方法の応用範囲も含めれば得られる化合
物として１−（3′−メチルウレイド）メチル−５
−フルオロウラシル、１−（1′，3′−ジメチルウ
レイド）メチル−５−フルオロウラシル、１−
（3′−フエニルウレイド）メチル−５−フルオロ
ウラシル、１−（1′，3′−ジヘキシルウレイド）
メチル−５−フルオロウラシル等がある。

本発明によつて得られる化合物は制ガン活性を
有する新規化合物である。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１１−ウレイドメチル−５−フルオロウラシルの
合成：５−フルオロウラシル3.9g（0.03モル）、メチ
ロール尿素3.24g（0.032モル）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド6.6g（0.036モル）をジメチル
ホルムアミド20ml中で60℃に６時間加熱撹拌す
る。一夜放置後、析出した結晶（１，３−ジシク
ロヘキシル尿素）を過し、液を減圧で濃縮し
残つたアメ状液にメタノール20ml、ジクロルメタ
ン10mlを加えて撹拌するとモチ状物質が成する。
上澄液をデカントし、モチ状物質にメタノールを
加えて撹拌するとさらさらした固体になる。この
固体を水20mlと共に撹拌後過すると0.75g（収
率12.4％）の１−ウレイドメチル−５−フルオロ
ウラシルが得られた。融点188−190℃、元素分析結果；実験値；C35.86，H3.44， F7.26，N27.04 C⁶H⁷FN⁴O³としての計算値；C35.65， H3.49，F9.40，N27.71 核磁気共鳴吸収スペクトル；（DMSO−d₆），
480（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH₂），5.80（２Hzｓ，
NH₂，重水添加により少し小さくなる），7.0
（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，NH），7.69（1H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz，C₆−Ｈ），11.69（1H，Broads，N₃−Ｈ，
重水添加により完全消失）。

赤外線吸収スペクトル；（KBr），3413（ｓ），
3350，3070，2970，2770，1770（ｓ），1670，
1610，1542，，1495，1430，1407，1378，1342，
1260，1150，1112，900，795，752，715，680cm^-
^１。

実施例２１−（3′−メトオキシメチルウレイド）メチル
−５−フルオロウラシルの合成：５−フルオロウラシル0.65g（0.005モル），
１，３−ジ（メトキシメチル）ウレア0.74g
（0.005モル）、ジメチルホルムアミド２mlを撹拌
しながら70℃に12時間加熱する。酢酸エチル20ml
を加えると沈澱が生成するので、過しジクロル
メタンで洗滌する。

１−（3′−メトオキシメチルウレイド）メチル
−５−フルオロウラシル0.36g（収率29.3％）を
得た。

融点230−232℃，元素分析結果：実験値；C38.04，H3.99， F7.65，N23.30 C₈H₁₁FN₄O₄としての計算値；C39.09， H4.51，F7.72，N22.75 核磁気共鳴スペクトル；（DMSOd₆），δ3.15
（3H，ｓ，OCH₃），4.40（2H，CH₂），4.89
（2H，CH₂），5.22（不明），7.0（1H，Broad，
NH），7.25（1H，Broad，NH），7.95（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz，C₆−Ｈ），11.68（1H，6road，N₃−
Ｈ）赤外線スペクトル；3350，3040，2810，1690，
（VS），1545，1472，1365，1340，1242（ｓ），
1108，1065，896，762cm^-1。

実施例３１−（3′−ヒドロキシメチルウレイド）メチル
−５−フルオロウラシルの合成：５−フルオロウラシル0.65g（0.005モル），
１，３−ジ（ヒドロキシメチル）ウレア0.3g
（0.0025モル），ジシロヘキシルカルボジイミド
1.06g（0.005モル）を、ジメチルアセトアミド５
ml中で撹拌しながら50℃に12時間保つ。冷却後酢
酸エチル20mlを加えると白い沈澱が生成する。
過し、液にジクロルメタンを加えて析出する沈
澱を取除く。液を濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフ（溶媒、ジクロルメタン95；エタノ
ール５）にかけて、目的とする１−（3′−ヒドロ
キシメチルウレイド）メチル−５−フルオロウラ
シル0.60g（収率34.9％）を得た。Ｒ_f＝0.17（溶
媒、クロロホルム６；エタノール１）。

融点178−180℃，元素分析結果；実験値；C39.30，H4.37， F7.52，N21.40 C₇H₉FN₄O₄としての計算値；C36.21， H3.90，F8.18，N24.12 核磁気共鳴吸収スペクトル；（DMSO−d₆中）
δ3.5（2H，6road，CH₂），4.86（2H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz，CH₂），7.3（2H，6road，２×NH），7.96
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，C₆−Ｈ），11.7（1H，
Broad，N₃−Ｈ），I.R，3400（ｓ）；3060，
2930，1695（VS），1550，1470，1370，1345，
1250，1115，1070，1005，890，775cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(1) （式中R¹は水素原子であり、R²及びR³は水素
原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアル
キル基を示す。）で表される１−ウレイドメチル
−５−フルオロウラシル誘導体。２１−ウレイドメチル−５−フルオロウラシル
である特許請求の範囲第１項に記載の５−フルオ
ロウラシル誘導体。３１−（3′−メトキシメチルウレイド）メチル
−５−フルオロウラシルである特許請求の範囲第
１項に記載の１−ウレイドメチル−５−フルオロ
ウラシル誘導体。４１−（3′−ヒドロキシメチルウレイド）メチ
ル−５−フルオロウラシルである特許請求の範囲
第１項に記載の１−ウレイドメチル−５−フルオ
ロウラシル誘導体。５５−フルオロウラシルと一般式(2) （式中、Ｒは水素原子、又は炭素数１〜４のア
ルキル基、R¹は水素原子であり、R²及びR³は水
素原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシア
ルキル基を示す。）で表される尿素誘導体とを反
応させることを特徴とする１−ウレイドメチル−
５−フルオロウラシル誘導体の製造方法。６尿素誘導体がメチロール尿素であることを特
徴とする特許請求の範囲第５項に記載の１−ウレ
イドメチル−５−フルオロウラシル誘導体の製造
方法。７尿素誘導体が１、３−ジ（メトキシメチル）
ウレアであることを特徴とする特許請求の範囲第
５項に記載の１−ウレイドメチル−５−フルオロ
ウラシル誘導体の製造方法。８尿素誘導体が１、３−ジ（ヒドロキシメチ
ル）ウレアであることを特徴とする特許請求の範
囲第５項に記載の１−ウレイドメチル−５−フル
オロウラシル誘導体の製造方法。