CN110857286A - 一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法 - Google Patents
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本发明涉及一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，以Boc‑His(Tos)‑OH为原料，通过叔丁氧基保护羧基后脱除叔丁氧羰基得到游离胺，将游离胺与2,2,5,7,8‑五甲基苯并二氢吡喃‑6‑磺酰氯反应以提高氮的活性，在碱性条件下与碘代物偶联后，再在吡啶和醋酸酐条件下脱去对甲苯磺酰基，最后脱除其余保护基团后经乙醚重结晶得到具有生物活性的小分子yNA。本发明通过化学合成的方法制备了具有生物活性的小分子yNA，相比生物法，具有成本较低，可重复性好，易于进行工业化扩大合成等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有生物活性的小分子yNA，尤其是涉及一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，本发明属于有机合成技术领域。
背景技术
二价金属(锰，铁，钴，镍，铜和锌)对于所有生命形式都是必不可少的微量营养素。生物体的摄取与诸多生物酶息息相关。因此酶的活性直接影响生物体对于二价金属元素的吸收。在细胞转移吸收二价金属的过程中，葡萄胺Staphylopine起到了重要的媒介作用。而小分子yNA是合成葡萄胺Staphylopine的重要中间体。不管在生物合成还是化学合成中都具有重要的地位。葡萄胺Staphylopine的分子式结构如下：
具有生物活性的中间体小分子yNA的分子式结构如下：
现有技术通过使用酶PaCntL催化SAM与组氨酸的偶联的生物合成方法得到中间体小分子yNA。采用的酶催化成本很高，而且酶只能在仿生条件下实现催化效果，酶的循环次数也会极大地影响合成效率，不利于该活性分子的大量制备以及对于生理活性的进一步研究。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种具有生物活性的小分子yNA的合成方法，所述具有生物活性的小分子yNA具有生物活性，所述的小分子化学结构式如下：
一种具有生物活性的小分子yNA的合成方法，包括以下步骤：
(1)以Boc-His(Tos)-OH为原料，通过叔丁氧基保护Boc-His(Tos)-OH中的羧基，得到Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(2)Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯进行脱除叔丁氧羰基反应，得到Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(3)Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯反应，得到Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(4)碱性条件下，Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与碘代物进行偶联反应，得到偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(5)在吡啶和醋酸酐的条件下，脱去偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯的对甲苯磺酰基，再脱除其余保护基团，经乙醚重结晶得到目标产物。所述的合成方法的合成路线如下：
步骤(1)中将溶于有机溶剂A的Boc-His(Tos)-OH与溶于有机溶剂B的二碳酸二叔丁酯放入反应器，搅拌，生成Nα-(叔丁氧羰基)-τ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；反应温度为0℃；所述有机溶剂A为4-二甲氨基吡啶和三乙胺混合物，所述有机溶剂B为乙腈。
步骤(2)中Nα-(叔丁氧羰基)-τ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与三氟乙酸反应得到Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；所述Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与三氟乙酸的摩尔比为1:10，反应温度为室温；所述Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于超干二氯甲烷中。
步骤(3)中Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯和2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯在碳酸钾存在的条件下反应；Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:3，反应温度为0℃；所述Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯溶于乙腈中参与反应。
步骤(4)中活化后的Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与碘代物(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯在碳酸铯存在的条件下发生偶联反应，其中Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、碘代物(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯、碳酸铯的摩尔比为1:1:1.5，反应温度为55℃；所述Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于超干乙腈中参与反应。
步骤(5)中偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与吡啶在醋酸酐为溶剂的条件下脱除对甲苯磺酰基，其中偶联化合物与吡啶的摩尔比为1:12；随后在在氢溴酸的醋酸溶液中脱除其余保护基团，所述其余保护基团包括叔丁基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基和苄氧羰基。
本发明方法的设计思路主要是通过使用Pmc(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)来活化惰性的游离胺，实现其与碘代物的偶联，随后脱除保护基得到具有生物活性的小分子yNA。由碱拔除碘代物上的碘进而暴露出碳负离子，由碳负离子进攻胺上的氮，实现偶联。弱碱的存在使得反应平衡向右移动，因此氨基所带正电的多少直接影响到了进攻的难易程度，进而影响到了反应的进行。在底物位阻很大时很难直接发生反应，常用邻硝基苯磺酰基(Ns)来活化游离胺。Ns与Pmc的活化机理相似，都是通过磺酰基的强吸电子效应使得氨基上带更多的正电，使得底物更易被碳负离子进攻。但是Ns的脱除较为困难，需要使用剧毒的苯硫酚或巯基乙酸，并且因为反应条件较为剧烈，在脱除过程中容易把产物破坏。Pmc只需要用常见的酸即可脱除，反应条件简单温和，对产物的破坏小。
和现有技术相比，本发明提出了一种化学合成方法，通过几步简单的化学合成步骤代替生物合成法，制备了具有生物活性的合成葡萄胺的重要中间体，具有成本低廉，无需使用催化剂，可重复性好的特点；本合成方法以36％的总收率实现了合成葡萄胺的重要中间体的合成；反应条件比较温和，无需使用催化剂，反应重复性较好，易于进行工业化的扩大合成。
附图说明
图1为本发明制备得到的最终产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明制备得到的最终产物的核磁共振碳谱图；
图3为yNA的模拟质谱图；
图4为本发明制备得到的最终产物的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD 400测定；质谱(ESI-MS)由SolariX-70FT-MS测定；所用试剂均为市售试剂。
具有生物活性的小分子yNA的合成路线如下：
具体制备步骤为：
(1)制备Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯，即化合物2
取50mL单口瓶，烘干。将410mg(1mmol)的Boc-His(Tos)-OH溶于10mL超干乙腈中，置于冰水浴中。加入11.2mg(0.1mmol)DMAP(4-二甲氨基吡啶)，0.28mL(1.5mmol)三乙胺。随后将344μmL(Boc)2O溶于5mL乙腈后滴加至溶液中。室温下搅拌5h，后加水淬灭。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析分离得到Nα-(叔丁氧羰基)-τ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯288mg，即收率为62％。
(2)制备Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯，即化合物3
取25mL的单口瓶，烘干。将100mg(0.22mmol)Nα-(叔丁氧羰基)-τ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于5mL超干二氯甲烷中，加入0.16mL(2.2mmol)三氟乙酸，室温下搅拌24h。在冰水浴下用1M NaOH调成碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，浓缩得66mg的化合物3，收率为84％。
(3)制备Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯，即化合物4
取25mL的单口瓶，烘干，通氩气。将74mg(0.2mmol)的化合物3，即Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于10mL MeCN中，加入82.6mg碳酸钾(0.6mmol)，移入冰水浴中，随后加入90.6mg(0.3mmol)的2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯的2mL的乙腈溶液。冰水浴中搅拌2h后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析分离得到得到淡黄色粘稠液体108mg的产品化合物4，即Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯。收率为87％。
(4)制备偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯，即化合物5
取25mL单口瓶，烘干，通氩气。将50mg(0.079mmol)Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于5mL超干乙腈中。再加入39mg(0.12mmol)的碳酸铯和48mg(0.12mmol)的碘代物式8。移入55℃油浴中，搅拌12h后加水淬灭。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析分离得55mg的纯品化合物5。产物为黄色粘稠液体，收率为91％。
所述碘代物8，即(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯的合成参照文献：Cyril Dreyfus,Manuel Larrouy,Florine Cavelier,Jean Martinez,David Pignoland Pascal Arnoux，Chem.Commun.,2011,47,5825–5827。
(5)制备脱除对甲苯磺酰基的产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-L-组氨酸叔丁酯，即化合物6
取25mL的单口瓶，烘干。将53mg(0.057mmol)的化合物式5溶于5mL醋酸酐中，随后加入0.06mL吡啶。室温下搅拌。4小时后将醋酸酐旋干，加入5mL甲醇后搅拌1h。随后把甲醇旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液。氯仿萃取，饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得到无色粘稠液体41mg。收率为93％。
(6)制备具有生物活性的小分子yNA的盐酸盐，即化合物7
取10mL单口瓶，烘干，通氩气。将38mg(0.049mmol)的化合物式5溶于1mL 33％的氢溴酸溶液中，搅拌45min。加入乙醚，出现淡黄色白色粉末状固体。抽滤。用乙醚和氯仿清洗至无色。随后加入5mL 0.01M盐酸搅拌10min。旋干得到具有生物活性的小分子yNA的盐酸盐17mg(0.046mmol)，收率为95％。
对本发明制备得到的最终产物进行表征，核磁共振氢谱结果：1H NMR(D2O,400MHz,ppm)δ8.64(s,1H),7.37(s,1H),3.99-3.96(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.33-3.28(m,3H),2.31-2.17(m,2H)；核磁共振碳谱图结果：13C NMR(D2O,100MHz,ppm)δ172.7,171.2,133.9,126.6,117.8,60.5,52.2,44.2,26.7,25.0；高分辨质谱图结果为HRMS:calculated for C10H17N4O4 +[M+H]+:257.1250；found:257.1259
图1为本发明制备得到的最终产物的核磁共振氢谱图，核磁数据1HNMR(D2O,400MHz,ppm)δ8.64(s,1H),7.37(s,1H),3.99-3.96(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.33-3.28(m,3H),2.31-2.17(m,2H)；从图中可以看出8.64和7.37处的单峰是咪唑环上的两个碳上的氢，3.99-3.89处两个氢是两个直接和羧基相连的碳上氢，3.44-3.28和2.31-2.17的6个氢都是yNA中亚甲基上的氢，活泼氢在重水中均不出峰。
图2为本发明制备得到的最终产物的核磁共振碳谱图，核磁数据13C NMR(D2O,100MHz,ppm)δ172.7,171.2,133.9,126.6,117.8,60.5,52.2,44.2,26.7,25.0；从图中可以看出172.7和171.2分别是两个羧基碳，133.9,126.6,117.8是咪唑环上的三个碳，其余五个碳是亚甲基和次甲基上的碳。
图3是yNA的模拟质谱图，图4为本发明制备得到的最终产物的高分辨质谱图，质谱数据HRMS:calculated for C10H17N4O4 +[M+H]+:257.1250；found:257.1259；从图3中所公开的质谱图可以看出yNA加氢离子的标准分子量是257.1250，从图4所公开的质谱图中可以看出本申请合成产物加氢离子的分子量为257.1259，在误差允许范围之内；因此，本发明的能够成功制备得到葡萄胺的中间体。
本发明通过几步简单的化学合成步骤代替生物合成法，制备了具有生物活性的合成葡萄胺的重要中间体，具有成本低廉，无需使用催化剂，可重复性好的特点；本合成方法以36％的总收率实现了合成葡萄胺的重要中间体的合成；反应条件比较温和，无需使用催化剂，反应重复性较好，易于进行工业化的扩大合成。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以Boc-His(Tos)-OH为原料，通过叔丁氧基保护Boc-His(Tos)-OH中的羧基，得到Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(2)所述Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯进行脱除叔丁氧羰基反应，得到Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(3)将所述Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯反应，得到Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(4)碱性条件下，将所述Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与碘代物进行偶联反应，得到偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；
(5)在吡啶和醋酸酐的条件下，脱去所述偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯的对甲苯磺酰基，再脱除其余保护基团，经乙醚重结晶得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(2)中Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与三氟乙酸反应得到Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；所述α-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与三氟乙酸的摩尔比为1:10，反应温度为室温。
3.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，所述Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于超干二氯甲烷中。
4.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(3)中Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯和2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯在碳酸钾存在的条件下反应；Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:3，反应温度为0℃。
5.根据权利要求4所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为将Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于乙腈中，加入碳酸钾，移入冰水浴，加入2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯的乙腈溶液，搅拌、加水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗、干燥、浓缩、柱层析分离得到Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯。
6.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(4)中Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与碘代物(S)-2–(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯在碳酸铯存在的条件下发生偶联反应，其中Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、(S)-2–(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯、碳酸铯的摩尔比为1:1:1.5，反应温度为55℃。
7.根据权利要求6所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(4)为将所述Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于超干乙腈中，加入碳酸铯和碘代物(S)-2–(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸叔丁酯，移入油浴、搅拌、加水淬灭、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗、干燥、浓缩、柱层析分离得到偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯。
8.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(5)中偶联产物Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与吡啶在醋酸酐为溶剂的条件下脱除对甲苯磺酰基，其中偶联化合物与吡啶的摩尔比为1:12。
9.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，步骤(5)中将脱除其余保护基团的方法为用氢溴酸的醋酸溶液处理；所述其余保护基团包括叔丁基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基和苄氧羰基。
10.根据权利要求1所述的一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法，其特征在于，所述具有生物活性的小分子yNA的分子结构式为：
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| GR01 | Patent grant | ||
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