CN108101958B - 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 - Google Patents
一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108101958B CN108101958B CN201711417826.8A CN201711417826A CN108101958B CN 108101958 B CN108101958 B CN 108101958B CN 201711417826 A CN201711417826 A CN 201711417826A CN 108101958 B CN108101958 B CN 108101958B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- product
- tyrosine
- alkali
- water
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种甘氨酰‑L‑酪氨酸的精制方法，属于纯化技术领域。该方法包括：(1)甘酪中间体经氨解，浓缩至甘酪中间体重量的3‑5倍，浓缩后加入氨解产物重量2%‑15%的碱，升温至50‑70℃，降温结晶、过滤得到粗品；(2)在水中加入粗品和碱，升温至50‑70℃，降温结晶、过滤得到一次精品，所述粗品、水和碱的质量比为1:2‑5:0.02‑0.15；(3)在水中加入一次精品和碱，升温至50‑70℃，降温结晶、过滤得到精品，所述一次精品、水和碱的质量比为1:2‑5:0.02‑0.15；碱为三乙胺或者N，N‑二异丙基乙胺。该方法工艺简单，对环境友好，不影响收率，有关物质能达到美国药典标准要求。
Description
技术领域
本发明涉及纯化技术领域，具体涉及一种甘氨酰-L-酪氨酸的精制方法，尤其涉及一种能达到美国药典（USP32/NF27）标准要求的甘氨酰-L-酪氨酸的精制方法。
背景技术
甘氨酰-L-酪氨酸的英文名称为N-Glycyl-L-tyrosine，化学名为甘氨酰-L-酪氨酸，简称甘酪，为白色结晶性固体，其结构如下：
临床上使用的复方氨基酸双肽注射液为肠外营养制剂，通过肠外营养提供氨基酸。应用于不能口服或经肠道补剂营养，以及营养不能满足需要的患者，特别是处于高分解代谢的患者。其中氨基酸以甘氨酰-L-酪氨酸（Glycyl-L-tyrosine，简称甘酪二肽）的双肽形式存在。用于提供酪氨酸以促进蛋白质的合成，在体内直接完全分解为甘氨酸、酪氨酸二种游离氨基酸。
目前工业上基本采用的是通过酰氯液相法制备甘酪，即氯乙酰氯与酪氨酸缩合成二肽以后氨化得到甘酪，是大规模生产甘酪的最优工艺。甘酪已收入美国药典（USP32/NF27），其中对于有关物质的标准见下表：
美国药典（USP32/NF27）甘酪有关物质规格表
| USP标准 | |
| 环-（甘氨酰-酪氨酸） | ≤0.2% |
| 特戊酰酪氨酸 | ≤0.1% |
| 酪氨酸 | ≤1.5% |
| 甘氨酸 | ≤1.0% |
| 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | ≤0.3% |
| 未知单杂 | ≤0.1% |
| 未知总杂 | ≤0.5% |
其HPLC进样浓度是25mg/ml，采用面积归一法计算有关物质的浓度，由于进样浓度较大，液相图谱上的主峰处于过载状态，这就对杂质的要求更加严苛。目前工业化上制备甘氨酰-L-酪氨酸二肽的常规工艺是用氯乙酰氯与酪氨酸接肽后得到甘酪中间体氯乙酰酪氨酸，然后加入氨水进行氨化反应，反应完毕后浓缩氨水后用水结晶得到甘酪粗品，但是产品不论用水或者水/醇、乙腈、丙酮等体系重结晶，三肽杂质甘氨酰甘氨酰酪氨酸很难达到≤0.3%，不能达到美国药典要求，而且有最大未知杂质也＞0.1%，导致总杂往往＞0.5%。
中国专利CN200810239035报道采用WA-30树脂柱精制甘酪二肽，得到甘酪二肽含量大于99%，单一杂质不大于0.5%，其杂质远不能达到美国药典要求，而且过柱以及后处理时间长，产量低，也不是工业化的工艺。另外一篇中国专利CN20140615982报道了一种甘酪二肽一水合物新晶型的制备方法，采用水、丙酮、乙腈的混合溶剂在-10℃下结晶得到甘酪一水合物晶型，但是通过实验证明，该方法对于去除杂质效果有限，并不能达到美国药典的标准。
其中，甘酪的等电点在5-6，而三肽甘氨酰甘氨酰酪氨酸以及难除的未知杂质等电点与其差别不大，常常与产品在精制时同进同出，精制效果很差。实验证明，如果不加入三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺，直接用水或者其他溶剂精制，二次精制后往往纯度只能达到98%，三肽杂质甘氨酰甘氨酰酪氨酸还有1%左右，不能达到美国药典标准要求。
为了解决甘氨酰-L-酪氨酸的杂质符合美国药典要求这一难题，本发明在精制过程中加入少量三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺，能够极大的除去杂质，使产品的有关物质达到美国药典（USP32/NF27）标准要求，而收率变化很小。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺简单，对环境友好，不影响收率，有关物质能达到美国药典（USP32/NF27）标准要求的精制方法。该方法包括：以水为溶剂，加入碱和待分离物进行多次重结晶得到精品；其中，碱为三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，碱的用量为待分离物重量的2%-15%。本发明中，由于待分离物与杂质的特殊性质，通过加碱使待分离物在非等电点进行重结晶以提高分离效果；同时，需要考虑的问题是加入碱的用量和种类，要求在保证高收率的前提下不会引入新的杂质。在本发明中，加入特定量的三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，不但能提高结晶分离效果，且精制产品中无残留，使三肽杂质甘氨酰甘氨酰酪氨酸单杂≤0.15%，未知单杂≤0.05%，总杂≤0.3%。
其中，在本发明中，单次重结晶水的用量为待分离物重量的2-5倍，优选为2-3倍。
优选地，在本发明中，碱的用量为待分离物重量的5%。
其中，在本发明中，重结晶的次数为2-4次。优选地，重结晶的次数为3次。
具体地，本发明提供的方法包括以下步骤：
(1)甘酪中间体经氨解，浓缩后加入氨解产物（可根据甘酪中间体进行预估）重量2%-15%的碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到粗品。
(2)按以下方法执行至少2次得到精品：在水中加入粗品（一次精制后为一次精品，以此类推）和碱，升温至50-70℃，降温结晶和过滤。其中，粗品（一次精制后为一次精品，以此类推）、水和碱的质量比为1:2-5:0.02-0.15。
其中，步骤(1)和步骤(2)使用的碱为三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，可以相同或者不同。
其中，在步骤(1)中，氨解后的反应液浓缩至甘酪中间体重量的3-5倍。
优选地，本发明中，通过粗品处理1次，精制2次，共3次重结晶即可使产物符合美国药典（USP32/NF27）的要求。则本发明提供的方法包括以下步骤：
(1)甘酪中间体经氨解，浓缩至甘酪中间体重量的3-5倍，浓缩后加入氨解产物重量2%-15%的碱（优选为5%），升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到粗品。
(2)在水中加入粗品和碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到一次精品，粗品、水和碱的质量比为1:2-5:0.02-0.15（优选为1:2-5:0.05）。
(3)在水中加入一次精品和碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到精品，一次精品、水和碱的质量比为1:2-5:0.02-0.15（优选为1:2-5:0.05）。
其中，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)使用的碱为三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，可以相同或者不同。
本发明具有以下优点：本发明克服常规的技术偏见，加入三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺在非等电点进行重结晶，步骤简单，成本低廉，对环境友好，在不影响产品收率的前提下，用该方法精制能得到高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸，使最难去除的三肽杂质甘氨酰甘氨酰酪氨酸单杂≤0.15%，未知单杂≤0.05%，总杂≤0.3%，其他杂质也符合美国药典（USP32/NF27，单杂≤0.3%，未知单杂≤0.1%，总杂≤0.5%）的要求，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例 1：
制备甘酪粗品：
在500L反应釜中，加入氨水250kg，然后开启搅拌投入50kg氯乙酰酪氨酸，室温反应，检测原料反应完全后，在45-65℃减压浓缩氨水至粘稠状约150L左右体积，然后加入2.5kg三乙胺，在50℃搅拌30分钟，降温至0-5℃结晶2h后离心，得到粗品干重42.5kg，收率为86.1%，纯度和有关物质见表一。
表一：甘酪粗品有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 粗品 | 95.3% | 1.83% | 0.50% | 4.7% |
实施例2：
甘酪粗品的一次精制：
在500L反应釜中，投入水150kg，然后开启搅拌投入42.5kg实施例1所得甘酪粗品，三乙胺2.0kg，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重38.8kg，收率为91.3%，纯度和有关物质见表二。
表二：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 98.9% | 0.72% | 0.21% | 1.1% |
对比例1：加入强碱氢氧化钠进行精制
甘酪粗品的一次精制：
在500mL三口瓶中，投入水150g，氢氧化钠0.2-0.5g（pH值与实施2接近或相同）溶清，然后开启搅拌投入42.5g实施例1所得甘酪粗品，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重22.3g，收率为52.4%，纯度和有关物质见表三。
表三：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 83.5% | 4.26% | 2.35% | 16.5% |
对比例2：不加入任何碱进行精制
甘酪粗品的一次精制：
在500mL三口瓶中，投入水150g，然后开启搅拌投入42.5g实施例1所得甘酪粗品，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重39.7g，收率为93.5%，纯度和有关物质见表四。
表四：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 96.6% | 1.65% | 0.46% | 3.4% |
对比例3：加入二乙氨进行精制
甘酪粗品的一次精制：
在500mL三口瓶中，投入水150g，二乙氨2.2-2.5g（pH值与实施2接近或相同），然后开启搅拌投入42.5g实施例1所得甘酪粗品，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重36.3g，收率为85.3%，纯度和有关物质见表五。
表五：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 92.2% | 1.94% | 0.88% | 7.8% |
对比例4：加入粗品重量30%的三乙胺进行精制
甘酪粗品的一次精制：
在500mL三口瓶中，投入水150g，三乙胺12.8g，然后开启搅拌投入42.5g实施例1所得甘酪粗品，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重32.6，收率为76.8%，纯度和有关物质见表六。
表六：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 99.0% | 0.65% | 0.16% | 1.0% |
对比例5：加入盐酸进行精制
甘酪粗品的一次精制：
在500mL三口瓶中，投入水150g，盐酸2mL（2mol/L），然后开启搅拌投入42.5g实施例1所得甘酪粗品，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重33.4g，收率为78.6%，纯度和有关物质见表七。
表七：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 95.6% | 1.78% | 0.51% | 4.4% |
从对比例1和实施例2可以看出，加入无机强碱氢氧化钠精制会使产品产生更多杂质；从对比例2和实施例2可以看出，不加特定碱精制基本上对去除杂质效果不大；从对比例3和实施例2可以看出，加入碱性稍弱而结构与三乙胺类似的碱也会产生新的杂质；从对比例4和实施例2可以看出，一次加入过量的三乙胺进行精制的话会导致产品收率偏低而去除杂质效果没有明显提升；从对比例5和实施例2可以看出，加入盐酸（等电点反向调节）进行精制并不能有效去除杂质。综合对比，本发明提供的方法，只有在特定碱与用量下，才能高收率和高纯度地得到产品。
实施例3：
甘酪一次精制物的二次精制：
在500L反应釜中，投入水150kg，然后开启搅拌投入38.8kg实施例2所得甘酪一次精制物，再加入三乙胺1.5kg，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪二次精制产物干重35.9kg，收率为92.5%，纯度和有关物质见表八。
表八：甘酪二次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 99.8% | 0.13% | 0.05% | 0.2% |
最终得到的产品的收率为72.7%，纯度为99.8%，甘氨酰甘氨酰酪氨酸的含量为0.13%≤0.3%，最大未知单杂的含量为0.05%≤0.1%。从实施例1和2可以看出，经过一次精制就要达到美国药典标准的优选条件，而经过两次精制则指标远好于美国药典标准的优选条件。即本发明提供的方法能最大限度提高收率，使甘酪有关物质达到美国药典标准的优选条件。
实施例4：
制备甘酪粗品：
在1000L反应釜中，加入氨水500kg，然后开启搅拌投入100kg氯乙酰酪氨酸，室温反应，检测原料反应完全后，在45-65℃减压浓缩氨水至粘稠状约300L左右体积，然后加入7kgN，N-二异丙基乙胺，在50℃搅拌30分钟，降温至0-5℃结晶2h后离心，得到粗品干重86.4kg，收率为87.5%，纯度和有关物质见表九。
表九：甘酪粗品有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 粗品 | 96.1% | 1.52% | 0.37% | 4.9% |
实施例5：
甘酪粗品的一次精制：
在1000L反应釜中，投入水300kg，然后开启搅拌投入86.4kg实施例4所得甘酪粗品，5kg三乙胺，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪一次精制产物干重79.6kg，收率为92.2%，纯度和有关物质见表十。
表十：甘酪一次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 99.2% | 0.41% | 0.13% | 0.8% |
实施例6：
甘酪一次精制物的二次精制：
在1000L反应釜中，投入水300kg，然后开启搅拌投入79.6kg实施例5所得甘酪一次精制物，再加入4kgN，N-二异丙基乙胺，升温至65℃溶清后保温30分钟，缓慢降温至0-5℃结晶2h后离心，得到甘酪二次精制产物干重73.2kg，收率为91.9%，纯度和有关物质见表十一。
表十一：甘酪二次精制物的有关物质
| HPLC纯度 | 甘氨酰甘氨酰酪氨酸 | 最大未知单杂 | 总杂 | |
| 一次精制 | 99.9% | 0.05% | 0.02% | 0.1% |
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种甘氨酰-L-酪氨酸的精制方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)采用酰氯液相法得到的甘酪中间体经氨解，氨解后的反应液浓缩至甘酪中间体重量的3-5倍，浓缩后加入氨解产物重量2%-15%的碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到粗品；
(2)在水中加入粗品和碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到一次精品，所述粗品、水和碱的质量比为1:2-5:0.039-0.058；
(3)在水中加入一次精品和碱，升温至50-70℃，降温结晶、过滤得到精品，所述一次精品、水和碱的质量比为1:2-5: 0.039-0.058；
所述碱为三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711417826.8A CN108101958B (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711417826.8A CN108101958B (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108101958A CN108101958A (zh) | 2018-06-01 |
| CN108101958B true CN108101958B (zh) | 2020-06-02 |
Family
ID=62212830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711417826.8A Active CN108101958B (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108101958B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0950664A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing n-glycyltyrosine |
| CN101429227A (zh) * | 2008-12-05 | 2009-05-13 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种甘酪二肽的精制方法 |
| CN102993270A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-27 | 山东齐都药业有限公司 | 甘氨酰-l-酪氨酸的制备工艺 |
| CN103172695A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法 |
| CN105461632A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-04-06 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
-
2017
- 2017-12-25 CN CN201711417826.8A patent/CN108101958B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0950664A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing n-glycyltyrosine |
| CN101429227A (zh) * | 2008-12-05 | 2009-05-13 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种甘酪二肽的精制方法 |
| CN102993270A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-27 | 山东齐都药业有限公司 | 甘氨酰-l-酪氨酸的制备工艺 |
| CN103172695A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法 |
| CN105461632A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-04-06 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Crystal Structure of Glycyl-L-Alanine Hydrochloride;Smits 等;《Acta Cryst.》;19531231(第6期);第531-539页 * |
| 甘氨酰-L-谷氨酰胺与甘氨酰-L-酪氨酸的合成工艺研究;陈环宇;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20160515(第05（2016）期);B014-145 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108101958A (zh) | 2018-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7459582B2 (en) | Methods for producing nateglinide crystals | |
| CN102491918B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法 | |
| CN108997355B (zh) | 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法 | |
| CN108101958B (zh) | 一种甘氨酰-l-酪氨酸的精制方法 | |
| US20070213313A1 (en) | Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride | |
| US11427599B2 (en) | Simplified procedure for the preparation of darunavir | |
| CN107540625B (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法 | |
| CN112851543B (zh) | 一种甲氧胺盐酸盐的制备方法、n-甲氧基乙酰胺的制备方法 | |
| US8124758B2 (en) | Process for the preparation of N-Acetyl-D-mannosamine monohydrate | |
| CN113277966A (zh) | 一种乙酰半胱氨酸的制备方法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN110655535A (zh) | 一种替诺福韦的纯化方法 | |
| CN111793037A (zh) | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 | |
| EP3864004A1 (en) | Process for the synthesis of carglumic acid | |
| CN112174970B (zh) | 一种高收率制备培美曲塞二钠的方法 | |
| CN111072592B (zh) | 一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法 | |
| CN110845354B (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 | |
| CN108409735B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN113979886A (zh) | 一种侧链为酰胺的保护氨基酸及其制备方法 | |
| CN115650994A (zh) | 一种玛巴洛沙韦重要中间体的回收方法及应用 | |
| CN106565710A (zh) | 一种水解制备麦角酸的新方法 | |
| WO2008132759A2 (en) | Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate | |
| CN114702511A (zh) | 一种头孢布烯反式异构体的制备方法 | |
| CN112321643A (zh) | 丙酚替诺福韦溶液的后处理方法、丙酚替诺福韦的制备方法 | |
| CN115353524A (zh) | 一种头孢呋辛钠的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |