CN107445948B - 一种新型药物中间体化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新型药物中间体化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种新型药物关键中间体化合物及其制备方法和用途，包括以结构如下所示的化合物：
Figure DSA0000130593100000011
其中R1和R2为氨基保护基团。

Description

一种新型药物中间体化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型药物关键中间体化合物及其制备方法和用途。
背景技术
Ravidasvir是一种处于临床阶段的治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物，已公开的II期临床试验结果显示了很高的治愈率，展现了很好的成药潜力。
Ravidasvir结构如下式所示
Figure BSA0000130593120000011
已有公开文献如WO2010065674等中公开了多种Ravidasvir或其类似物的合成路线，主要是通过将制备得到的萘片段和苯并咪唑片段经偶联反应得到Ravidasvir主链，然后脱去尾端氨基保护基团，再与氨基酸片段反应得到Ravidasvir或其类似物。
发明内容
本发明目的在于提供一种用于制备Ravidasvir的关键中间体化合物，该化合物的制备方法和其用于制备Ravidasvir的用途。
本发明的一方面在于提供一种新型药物中间体化合物，其结构如式III所示：
Figure BSA0000130593120000012
其中R1和R2为氨基保护基团。
作为一种优选的实施方案，所述的式III化合物中R1和R2均为叔丁氧羰基。
本发明的另一方面在于提供一种式III化合物的制备方法，包括由式V化合物与式IV化合物晶偶联反应得到，反应方程式如下：
Figure BSA0000130593120000013
其中R1和R2如上文所述。
本发明的另一方面在于，提供一种式III化合物的用途，其经闭环反应制备式II化合物：
Figure BSA0000130593120000021
其中R1和R2如上文所述。
所述式II化合物可参考已公开文献WO2010065674及根据本领域技术人员所熟知的方式进一步制备得到Ravidasvir。
本发明提供了一种用于制备Ravidasvir的关键中间体化合物及通过该化合物制备Ravidasvir的方法。与已有Ravidasvir的制备方法相比，该方法简易可行，方便工业化生产，且产品纯度高，适合作为Ravidasvir的药用原料药。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
实施例1：式III化合物的制备
氮气保护下，向干燥100ml三口应瓶中加入式IV化合物(2g，6.60mmol)，式V化合物(2g，7.26mmol)，碳酸氢钠(1.2g，19.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.27g，0.33mmol)，加入30mL二氧六环和6ml水。升温到80℃反应，TLC监控反应完全。将反应液倒入250ml水中，析出固体，过滤，在60℃烘干得到4.4g粗品。粗品用柱层析纯化得到式III化合物2.1g。
LCMS(ESI)：m/z669.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.047(s，1H)，8.747-8.760(d，J＝5.2Hz，1H)，8.331(s，1H)，8.183-8.218(m，1H)，8.113-8.135(d，J＝8.8Hz，1H)，7.982-8.046(m，3H)，7.655(s，1H)，5.593-5.799(m，2H)，4.966-5.044(m，1H)，4.359-4.414(m，1H)，3.607-3.653(m，1H)，3.315-3.457(m，4H)，1.859-2.384(m，8H)，1.414，1.403，1.116(s，s，s，18H)ppm
实施例2：式II化合物的制备
氮气保护下，向干燥100ml反应瓶中加入式III化合物(500mg，7.48mmol)，醋酸铵0.576g和甲苯(20mL)，升温到90℃反应，TLC监控反应，直至原料反应完。冷却后过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷50ml，用20ml水和20ml饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥后浓缩干，柱层析分离，得到淡黄色固体206mg。
LCMS(ESI)：m/z649.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.246-12.425(m，1H)，11.880-12.017(m，1H)，8.258(s，1H)，8.149(s，1H)，7.831-7.983(m，5H)，7.605(m，3H)，4.832-5.031(m，2H)，3.590-3.634(m，2H)，3.337-3.472(m，2H)，2.168-2.414(m，2H)，1.887-2.037(m，6H)，1.414，1.185，1.120，(s，s，s18H)ppm
实施例3：式III化合物的制备
氮气保护下，向干燥1000ml三口应瓶中加入式IV化合物(20g，66mmol)，式V化合物(20g，72.6mmol)，碳酸氢钠(12g，198mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.7g，3.3mmol)，加入300mL二氧六环和50ml水。升温到80℃反应，TLC监控反应完全。将反应液倒入2000mL水中，过滤，60℃烘干得到42g粗品。粗品用柱层析纯化得到式III化合物24.5g。
LCMS(ESI)：m/z669.6[M+H]+。
实施例4：式II化合物的制备
氮气保护下，向干燥1000ml反应瓶中加入式III化合物(5g，74.8mmol)，醋酸铵5.76g和甲苯(200mL)，升温到90℃反应，TLC监控反应，直至原料反应完。冷却后过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷500ml，用200ml水和200ml饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥后浓缩干，柱层析分离得到淡黄色固体2.1g。
LCMS(ESI)：m/z649.4[M+H]+。

Claims (4)

1.本结构如下所示的化合物：
Figure FDA0002600426250000011
其中R1和R2均为叔丁氧羰基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括：
Figure FDA0002600426250000012
3.权利要求1所述化合物的用途，其用于制备式II化合物：
Figure FDA0002600426250000013
其中R1和R2如权利要求1或2任一所述。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，II化合物进一步制备得到Ravidasvir。
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