CN102325748B - 制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备给定的羧酰氨化合物，特别是2，4，6-三碘间苯二甲酸衍生物的方法，所述2，4，6-三碘间苯二甲酸衍生物在制备X-射线造影剂碘帕醇中是有用的中间体。所述方法包括将适当的N-亚磺酰基中间体化合物与商购的-羟酸或其盐反应。

Description

制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
发明领域
本发明一般涉及制备三碘化芳香族衍生物的方法，包括将氨基亚磺酰基衍生物与α-羟酸缩合，以得到相应的酰氨基衍生物，其代表了合成x-射线造影剂(contrast agent)的有用的中间体。
背景技术
造影剂，也称作对比剂(contrast media)，常在医学显像检查中使用，以使身体的特定部分变亮并使它们易于观察。其中有x-射线对比剂和碘化非离子对比剂，例如，泛影酸盐、碘酞酸盐、ioxithalamate、甲泛影酸盐、碘海醇、碘美普尔(The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5071)、碘帕醇(The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5073)、碘喷托、碘普胺、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘沙考、碘古酰胺(iogulamide)、碘葡苯胺、碘古酰胺(iogluamide)、醋碘苯酸盐、碘达胺、iocetamide、碘克沙酸盐、碘曲仑、碘酞硫、胆影酸、碘卡明、碘氧胺酸葡胺、碘托葡甲胺、碘曲仑等。类似的碘化造影剂的其他例子也在例如WO94/14478(Bracco)中进行描述。
这些化合物可以通过很多的合成途径来制备，其中一些的特征在于芳香族氨基衍生物在相应的羧酰胺(carboxamides)中通过与适当的α-羟酸衍生物反应来转化。所述反应的一个代表性的例子可以在例如WO 02/44132、WO 96/37459、WO 96/37460、US 5,362,905、WO97/47590、WO 98/24757、WO 98/28259和WO 99/58494中所公开的制备碘帕醇的方法中发现。参见制备碘帕醇的方法地一般参考，例如下列合成路线I的合成途径：
合成路线I
根据合成路线I，将式(3)的氨基衍生物适当地与(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基氯(4)反应，以提供化合物(5)。
按其顺序，式(3)的化合物可以通过式(1)的原料与适当的氯化剂例如亚硫酰氯反应来获得。值得注意的是，根据WO 96/37459所报道的那样，可以在氯化步骤期间获得式(2)的中间体亚磺酰基衍生物。
由此获得的式(5)的化合物进一步与所选氨基醇反应，在本发明的情况中所述氨基醇是2-氨基-1，3-丙二醇，更广为人知的名字是丝氨醇，并在羟基上脱保护，以得到式(6)的碘帕醇。
根据本领域已知的常规方法来进行后两种反应，以通过酰基氯衍生物与氨基化合物反应来制备羧酰胺，或者用于从羟基官能团上去除乙酰基保护基。
根据上述合成路线I，化合物(4)是一般称作L-乳酸的(2S)-2-羟基-丙酸的活化反应性形式，其中如其所报道，羟基被适当地保护。在这个方面必须注意的是，化合物(4)的制备很耗费时间，因为如下列合成路线II所示，它需要由市售的(2S)-2-羟基-丙酸钠盐(7)开始的另外的合成步骤：
合成路线II
根据合成路线II，第一个步骤是由通过在酸性条件下操作将化合物(7)转化为L-乳酸(8)表示的。然后在羟基上保护由此得到的化合物，以至于得到相应的酰基化的中间体(9)，在回收和纯化后，进一步通过用适当的氯化剂，典型地是亚硫酰氯将羧基官能化来转化为期望的酰基氯(4)。
除了耗费时间以外，根据合成路线II的方案导致在一种方法后形成期望的化合物(4)，所述方法关注的是分离或纯化所述中间体化合物的一些蒸馏步骤。此外，尽管事实上上述各步骤可以根据常规方法来进行，由此使用空气和/或潮湿敏感性试剂例如亚硫酰氯会需要采用相当麻烦的反应条件，至少当按照工业规模用大量的底物和反应试剂时是如此。
鉴于此，特别有利地是发现通过包括将任何适当的中间体前体与化合物(4)的可替代的反应试剂反应的方法，高收率和高纯度地制备碘帕醇的可替代方式。
在这个方面，文献中报道了通过亚磺酰基衍生物与α-羟酸类反应来制备给定的芳香族羧酰氨(carboxamido)化合物的例子。参见，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006；16；4784-4787；和Bioorg.Med.Chem.Lett.2007；17；6261-6265，其中α-羟酸部分与芳香族非空间位阻的亚磺酰基底物反应。此外，在Tetrahedron Lett.2000；41；6017-6020；和Tetrahedron Lett.1986；27；1921-1924中也报道了给定的α-羟酸类与适当的亚磺酰基衍生物的反应，其中亚磺酰基衍生物在文中称作N-亚磺酰胺或者N-亚磺酰基苯胺衍生物。
有趣的是，在上述现有技术文献中报道的和现有的所有N-亚磺酰基苯胺都被称为是Ar-N＝S＝O化合物，基本上依赖于由下列物质得到 的相当简单的分子：
-苯胺本身，其中Ar对应的是苯基；
-单取代的苯胺，其中Ar对应的是对氯-C6H4-、对甲基-C6H4-、对硝基-C6H4-；或
-二取代的苯胺，其中Ar表示2-氟-4-甲氧基羰基-C6H3-或2，4-二氯-C6H3。
然而就我们的知识而言，从未公开过从空间位阻的化合物，特别是完全取代即在芳香环上五取代的N-亚磺酰基苯胺开始，通过一个步骤制备给定的羧酰胺的合成方法。在这个程度上，值得注意的是，在制备碘帕醇的方法中，式(2)的上述亚磺酰基衍生物的芳香环在3和5位被两个羰基部分(例如-COCl基团)，值得注意的是，在2，4和6位被三个碘原子(已知是特别大的取代基)完全取代。
因此，我们已经发现，根据一种可替代的合成途径，空间位阻的完全取代的N-亚磺酰基苯胺能够以单个步骤并在温和的操作条件下与适当的α-羟酸或其盐反应，得到期望的羧酰氨衍生物。
发明内容
因此，本发明提供一种非常有利的制备碘帕醇的方法，由市售的α-羟酸或其盐开始，由此避免了与(4)的合成有关的上述缺点。
因此，本发明的一个目的是一种制备下式化合物的方法，
所述方法包括在适当的碱存在下将式(II)的化合物与式(III)的α-羟酸反应： 
其中：
R’是氢或任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；
每次出现的R是相同的，其选自烷氧基(-OR1)、氨基(-NH2或-NHR1)或氯原子；和其中R1是任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基。
发明详述
根据第一个实施方案，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括在适当的碱存在下将式(II)的化合物与(2S)-2-羟基-丙酸或其盐反应；
其中：
每次出现的R是相同的，其选自烷氧基-OR1、氨基-NH2或-NHR1或氯原子；和其中R1是任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基。
此外，如实验部分所详述，本发明的方法能够以一定的转化率制备羧酰氨衍生物，其中所述转化率比用相应的未碘化底物所得的转化率出人意料地高。
因此，本发明提供通过三碘化五取代的N-亚磺酰基苯酰胺与适当 的α-羟酸或其盐反应来合成芳香族羧酰胺及其衍生物的新方法。
上述方法是非常有利的，因为它能以高收率和高纯度制备式(I)的化合物，而不需要将相应的苯胺基衍生物与化合物(4)反应，后者是如前所述通过相当复杂的多步法制备的。
重要的是，由于式(I)的化合物是旋光的，因此本发明的方法考虑采用通过从相应的旋光的α-羟酸前体或其盐开始，通过在反应的过程中完全保持其旋光构型来进行它们的制备。
很明显，上述方法包括根据在具有羟基的不对称碳原子(＊)上的任意旋光构型来制备式(I)的化合物，
取决于所使用的乳酸或其盐的构型，它是任意(S)或(R)对映体，或者甚至是其任何外消旋(R，S)混合物[它们分别也称作(L)、(D)或(L，D)]。
根据本发明的方法，在上述化合物中，R可以表示烷氧基-OR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基，其任选被一个或多个受保护的羟基取代。此外，除非另有说明，R也表示氨基-NH2或-NHR1，其中R1如上所述，或是氯原子。
在本说明书中，除非另有说明，术语“直链或支链C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。它们的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。
类似地，术语烷氧基-OR1是指烷基-氧基，其中烷基如上所述。直链或支链烷氧基的非限制性例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
至于术语“受保护的羟基”，除非另有说明，我们指用选自本领域广泛所知的部分适当保护的羟基，特别是防止发生任何涉及游离(例如，未保护)的羟基本身的不希望有的反应。所述选择的保护基或部分应当在整个过程中不成为任何障碍，其次，它应当易于除去以得到具有未保护形式的相关羟基(或多个羟基)的最终产物。所述保护基的非限制性例子是，酰基包括烷基羰基、芳羰基或其中烷基如上述定义的芳烷基羰基。优选地，羟基保护基是烷基羰基例如乙酰基(-COCH3)。
此外，在适当的情况下，单个保护基可以有效地用于同时保护一个以上的羟基。同样地，例如在邻二醇的情况下，这些邻二醇可以通过形成分子内环缩醛或缩酮以进行适当的保护，如果适当所述分子内环缩醛或缩酮可以在已知条件下容易地去除。
对于有机化学中保护基的一般参考，参见例如，T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)。
因此，在其中R是(-NHR1)的羧酰胺(I)和(II)的情况中，所述R1基团可以任选被一个或多个，例如一个或两个如上所述的受保护的羟基取代。
由于上述的全部，因此在式(I)和(II)中鉴定的一些化合物，例如可称作间苯二甲酸酯(例如当R=–OR1时)或甚至称作间苯二甲酰氯（isophthalic acid dichloride）(例如当R=–Cl时)。
同样地，在R表示氨基的情况中，间苯二甲酸羧酰胺(例如当R=–NH2时)，例如包括N-烷基羧酰胺(例如当R=–NHR1时)由此也是根据本发明的方法所关注的。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及通过从其中R是氯原子的式(II)的化合物开始制备式(I)的化合物的方法。
根据另外的优选实施方案，本发明涉及通过从其中R是-OR1且R1如上定义的式(II)的化合物开始制备式(I)的化合物的方法。甚至更优选地，R1是直链或支链C1-C4烷基，特别是甲基。
根据另外的优选实施方案，本发明涉及通过从其中R是–NH2或–NHR1且R1如上定义的式(II)的化合物开始制备式(I)的化合物的方 法。
更优选地，R1是任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C4烷基。
甚至更优选地，在该类中，R1是基团-CH(CH2OH)2，其中羟基是适当受保护的。
式(I)的化合物是有用的造影剂，可以用于诊断，或者通过根据已知方法将任何任选的羟基适当地去保护来用于其前体。
典型地，例如在碘帕醇的合成中，后者可以通过将相应的式(I)的化合物去保护来获得，其中R是-NHR1，R1是其中两个羟基都被保护的-CH(CH2OH)2，例如作为乙酰化的中间体：
如上所述，且根据本发明的其他方面，本发明是通过将式(II)的化合物与(2S)-2-羟基丙酸或其盐适当地反应来进行的。
上述盐的适当例子包括碱金属或碱土金属盐，所述盐优选钠、锂或钾盐。
甚至更优选地，本发明的方法是在市售的高度旋光的钠盐存在下进行的。
根据反应的化学计量学，式(II)的亚磺酰基底物和α-羟酸或其盐的摩尔比应当是至少1∶1。
然而，优选地，所述反应是在过量的所选α-羟酸或其盐存在下进行的。
式(II)的芳香族底物和所选α-羟酸或其盐在碱例如任何适当的有机碱存在下反应。
所述碱的优选例子是例如，咪唑、1H-苯并三唑或1，2，4-三唑，后 者是特别优选的。
典型地，相对于原料(II)，碱的摩尔量的范围是约10％-约150％，例如约110％。
至于操作条件，除非另有说明，本发明的方法是在适当的溶剂存在下进行的，优选是在有机合成中常规采用的非质子溶剂下进行。我们选用，例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(CH3CN)、二氯甲烷(DCM)等，以及它们可能的混合物。
优选地，该反应是在DMAC或DMSO存在下进行的。
在制备x-射线造影剂或其中间体的本发明的方法的过程中，得到产物(I)的化合物(II)的反应是在约0℃-约40℃的温度范围，优选在室温即约20℃-约25℃下进行的。
反应时间可以是约1-约10小时不等，尽管该反应通常在约4小时内完成。
根据本发明一个任选的方面，制备化合物(I)的方法可以在适当的催化剂存在下进行，当需要时，所述催化剂可以用于提高化合物(II)向(I)的转化速率。催化剂的适当例子包括相转移催化剂例如季铵盐，然而优选溴化四丁基铵([N(Bu)4]+Br-)。
本发明方法的原料是本领域已知的，并可以根据常规方法，例如如下文部分所报告来制备。同样，任何其他的反应试剂或溶剂，也包括任选的催化剂也是已知的，并在有机合成中常规采用。
在一个实践优选的实验方法中，本发明的方法可以如下来进行。
在保持于惰性大气下的配有磁力搅拌器和温度探针的反应器中，在所选温度下将适当量的化合物(II)溶于适当的非质子溶剂系统。
将适当量的碱，任选和适当的催化剂一起加入到该反应混合物中，然后搅拌，直至得到溶液。将给定量的(L)-乳酸或其盐加入到该混合物中，并将由此得到的悬浮液搅拌一段时间，例如几个小时，直至反应完成。
可以根据常规方法(例如，通过HPLC技术)来检测反应进程。
以高收率和纯度获得所期望的式(I)的化合物，可以根据常规方法来收集和纯化。可替代地，它可以直接处理成意欲用于诊断用途的最终化合物，视情况而定。
在这个方面，值得注意的是，其中作为合成造影剂特别是碘帕醇的有用中间体的其中R是氯原子的式(I)的化合物可以根据本发明的方法来获得，通过如上所广泛详述从相应的式(II)的化合物开始，或者可替代地，从其前体5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸开始，而不需要对由此获得的式(II)的中间体进行任何纯化。
因此，本发明的另一个目的是制备5-[(2S)-2-羟基丙酰基氨基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯的方法，所述方法包括：
(a)将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸与适当的氯化剂反应，得到包含5-亚磺酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯的粗品；和
(b)在适当的碱存在下，用(2S)-2-羟基-丙酸或其盐处理步骤(a)的粗品，合成路线如下：
上述方法是特别有利的，因为它能由前体5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸制备其中R是氯原子的式(I)的化合物，其中前体5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸是造影剂合成中众所周知的中间体。
氯化剂用于转化相应的酰氯基中的羧基，并还形成N-亚磺酰基反应性基团。
各种适当的氯化剂是本领域已知的并可以用于本发明的方法。其中特别优选的是亚硫酰氯；参见，对于一般参考而言，GB1.472.050；Pillai等人，J.Org.Chem.1994；59；1344-50和Harrie J.M.等人，Org.Proc.Res.Dev.1999；3；38-43。
步骤(a)的操作条件是本领域广泛报道的，包括，例如如Bull. Korean Chem.Soc.1990；11；494-496所述，任选在叔胺存在下将原料与亚硫酰氯反应。类似地，Chidambaram等人(Organic Process Research & Development 2002，6，632-636)公开了通过4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯与SOCl2反应来合成4-氨基亚磺酰基化合物，而DE1085648B(Lentia GMBH)公开了通过3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酸与亚硫酰氯的反应来制备作为中间体的3-亚磺酰基氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氯。
在步骤(a)中可以使用各种溶剂，优选地，该反应是在选自有机合成中一般已知的非质子溶剂，例如特别是二氯甲烷(DCM)、甲苯等(对于一般性参考而言，参见WO 96/37459)中进行。
可替代地，步骤(a)可以在发挥反应溶剂和溶剂介质作用的亚硫酰氯存在下进行。很明显，在反应结束时，任意过量的亚硫酰氯需要根据常规方法适当地除去，例如通过真空蒸馏。
然后将如上详述来进行随后的步骤(b)。
本发明的方法的原料是已知的，并且通过常规方法很容易即可制备，例如通过水解，或者甚至通过市售5-硝基间苯二甲酸的化学还原，然后将芳香环碘化(作为一般性参考，参见WO96/37458)。
甚至更进一步，本发明涉及可以有效应用于工业制备造影剂特别是碘帕醇的方法。
如果与合成路线I所示的合成途径相比，这种便利方法可以通过总数更少的步骤以直接的方式产生最终产物。
因此，本发明的其他目的是通过如前所述获得的5-[(2S)-2-羟基丙酰基氨基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯与2-氨基-1，3-丙二醇反应制备碘帕醇的方法，所述反应是根据常规方法进行的；参见，对于一般性参考而言，WO 96/037460，US 5,362,905，WO 97/047590，WO 98/24757，WO 98/028259和WO 99/058494。
本发明的方法具有广泛的适用性，因此，可以很好地应用于可以适当地与所选α-羟酸或其盐反应的各种芳香族底物。
因此，本发明的方法能够根据广泛报道的操作条件来制备碘帕醇。
如前述引用，我们发现，如果与相应的未碘化且部分取代的芳香 族原料相比，当与α-羟酸部分(例如乳酸)或其盐反应时，空间位阻的底物会以甚至更高的收率得到缩合产物。如下列实验部分的实施例1和2所示，当考虑以三碘化底物作为原料时，对于位阻较小、未碘化底物而言，亚磺酰基衍生物向相应的酰氨基衍生物的转化收率从88.8％降低至33.6％。
因此下文的实施例是意欲更好地说明本发明的方法，而非对其形成任何的限制。
实验部分
根据下列实施例，反应产物是通过如下的HPLC技术分析的： 
柱：FLUOPHASE PFP(全氟苯基) 5μm，250 x 4.6mm
温度：    40℃
流动相：  A：水；B：乙腈/甲醇85∶15梯度洗脱
检测(UV)：245nm
实施例1
由其中R＝-OCH3的化合物(II)制备化合物(I)
在配有磁力搅拌器和温度探针且保持在氮气下的100mL反应器中，在20-25℃下将化合物(II)(10.44g；0.0165mol)溶于DMAC(45mL)。在将该溶液加热至40℃后，加入1，2，4-三唑(1.20g；0.0175mol)，搅拌该混合物，直至得到溶液。
向该溶液中加入(2S)-2-羟基-丙酸钠盐((L)-乳酸钠，1.96g；0.0175mol)，并将所得悬浮液在40℃下搅拌5小时。
通过HPLC监测该反应。在反应结束时，该混合物的HPLC分析显示，产物(I)的量对应于88.8％(％HPLC面积)。
实施例2(比较)
对应于其中R＝-OCH3的未碘化化合物(I)的衍生物的制备
在相应的未碘化底物5-(N-亚磺酰基氨基)间苯二甲酸二甲酯(II) 上重复实施例1的方法。
在配有磁力搅拌器和温度探针且保持在氮气下的100mL反应器中，在20-25℃下将未碘化的化合物(II)(4.08g；0.016mol)悬浮于DMAC(90mL)中。在将该悬浮液加热至40℃后，加入1，2，4-三唑(1.20g；0.0175mol)和(L)-乳酸钠(1.96g；0.0175mol)，并将该混合物在40℃下搅拌3小时。
通过HPLC监测该反应。在反应结束时，该混合物的HPLC分析显示，未碘化的化合物(I)是33.6％(％HPLC面积)。
实施例1和2的比较清楚地表明，出人意料地，与用相应的位阻较小的底物所获得的转化程度相比，本发明的方法允许以显著更高的转化程度获得所期望的式(I)的化合物。
实施例3
由其中R＝-OCH3、-Cl或-NHCH(CH2OCOCH3)2的式(II)的相应衍生物制备式(I)的化合物
按照实施例1的实验方法得到不同的式(I)的化合物，反应条件如下表1所示。
表1：实验数据
(＊)相对于原料为10％的催化量的[N(Bu)4]溴化物与碱一起加入。

Claims (15)

1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括在选自咪唑、1H-苯并三唑或1,2,4-三唑的杂环碱的碱存在下，将式(II)化合物
与式(III)α-羟酸
或其盐反应，
其中：
R’是氢或任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；
每次出现的R是相同的，其选自-OR1、–NH2或–NHR1或氯原子；
R1是任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括将式(II)化合物与(2S)-2-羟基-丙酸或其盐反应，其中每次出现的R是相同的，其选自-OR1、–NH2或–NHR1或氯原子；和
R1是任选被一个或多个受保护的羟基取代的直链或支链C1-C6烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中R是氯原子。
4.根据权利要求2的方法，其中R是氯原子。
5.根据权利要求1和2任一项的方法，其中R是-OR1，R1是直链或支链C1-C4烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1-2任一项的方法，其中R是-NH2或-NHR1，R1是任选被一个或多个羟基保护基取代的直链或支链C1-C4烷基。
8.根据权利要求7的方法，其中R1是–CH(CH2OCOCH3)2。
9.根据权利要求2的方法，其中(2S)-2-羟基-丙酸的盐选自：锂、钠和钾盐。
10.根据权利要求9的方法，其中所述(2S)-2-羟基-丙酸盐是钠盐。
11.根据权利要求1的方法，其中所述碱是1,2,4-三唑。
12.根据权利要求1的方法，其在相转移催化剂存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其中所述相转移催化剂是溴化四丁基铵。
14.根据权利要求4的方法，其中所述式(II)化合物是通过将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与作为含硫的氯化剂的亚硫酰氯反应得到的，且所述式(II)化合物立即与(2S)-2-羟基-丙酸或其盐反应，得到式I的5-[(2S)-2-羟基丙酰基氨基]-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯。
15.制备碘帕醇的方法，包括权利要求4或14的方法，和由此形成的5-[(2S)-2-羟基丙酰基氨基]-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯与2-氨基-1,3-丙二醇随后的反应。
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