KR20110121620A - 트리요오드화된 카르복실 방향족 유도체의 제조 방법 - Google Patents

트리요오드화된 카르복실 방향족 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X-레이 조영제, 그 중에서도 이오파미돌의 제조에 유용한 중간체로서 주어진 카르복사미도 화합물, 특히 2,4,6-트리요오도이소프탈산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적합한 N-술피닐 중간체와 상업적으로 이용가능한 α-히드록시산 또는 그것의 염을 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

트리요오드화된 카르복실 방향족 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIIODINATED CARBOXYLIC AROMATIC DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 아미노 술피닐 유도체의 α-히드록시산과의 축합을 포함하여 x-레이 조영제의 합성을 위한 유용한 중간체를 나타내는 대응하는 아미도 유도체를 얻는, 트리요오드화된 방향족 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
콘트라스트 메디아로서 또한 알려진 조영제는 의료 이미징 시험 동안 몸의 특정 부분들을 강조하여 그것들을 더 보기 쉽게 만들기 위해 종종 사용된다. 그 중에서도, 예를 들어, 디아트리조에이트(diatrizoate), 이오탈라메이트(iothalamate), 이옥시탈라메이트(ioxithalamate), 메트리조에이트(metrizoate), 이오헥솔(iohexol), 이오메프롤(iomeprol)(The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5071), 이오파미돌(iopamidol)(The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5073), 이오펜톨(iopentol), 이오프로마이드(iopromide), 이오버솔(ioversol), 이옥실란(ioxilan), 이오딕사놀(iodixanol), 이오사르콜(iosarcol), 이오굴라미드(iogulamide), 이오글루나이드(ioglunide), 이오글루아미드(iogluamide), 아세트리조에이트(acetrizoate), 이오드아미드(iodamide), 이오세트아미드(iocetamide), 이옥사글레이트(ioxaglate), 이오트롤란(iotrolan), 이오타술(iotasul), 이오디파미드(iodipamide), 이오카르메이트(iocarmate), 이오독사메이트(iodoxamate), 이오트록세이트(iotroxate), 이오트롤란(iotrolan) 등과 같은 x-레이 조영제 및 요오드화된 비이온성 조영제가 있다. 유사한 요오드화된 조영제의 추가적인 예는 또한, 예를 들어, WO 94/14478 (Bracco)에서 설명된다.
이러한 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있고, 그것들 중 일부는 적절한 α-히드록시산 유도체와 반응에 의해 방향족 아미노 유도체의 대응하는 카르복사미드로의 변환을 특징으로 한다. 이러한 반응의 한 대표적인 예는, 예를 들어, WO 02/44132, WO 96/37459, WO 96/37460, US 5,362,905, WO 97/47590, WO 98/24757, WO 98/28259 및 WO 99/58494에서 개시한 바와 같은 이오파미돌의 제조 방법에서 찾을 수 있다. 이오파미돌의 제조방법에 대한 일반적 참고에 대해, 예를 들어, 하기 반응식 I에 따르는 합성 경로를 참조:
반응식 I
Figure pct00001
반응식 I에 따라서, 화학식 3의 아미노 유도체는 (2S)-2-(아세틸옥시)프로판오일 클로라이드(4)와 적절하게 반응하여, 화합물 5를 만든다.
화학식 3의 화합물은 차례로 화학식 1의 출발 물질과 적당한 염소화제, 예를 들어, 염화 티오닐을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
놀랍게도, WO 96/37459에 보고된 것에 따라서, 화학식 2의 중간체 술피닐 유도체는 염소화 단계 동안 얻을 수 있다.
이렇게 얻은 화학식 5의 화합물은 선택의 아미노알코올, 이 경우에 세리놀로서 더 잘 알려진 2-아미노-1,3-프로판디올과 더 반응시키고, 히드록시 기에서 탈보호하여 화학식 6의 이오파미돌을 얻는다.
이 후자의 반응들은 둘 다 아실 클로라이드 유도체를 아미노 화합물과 반응시키는 것에 의한 카르복사미드의 제조를 위해, 또는 히드록실 작용으로부터 아세틸 보호기의 분해를 위해 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라서 수행된다.
상기 반응식 I에 따라서, 화합물 4는 보통 L-락트산으로서 알려진 (2S)-2-히드록시-프로피온산의 활성화된 반응 형태이며, 이때 히드록시기는 거기에 보고된 바와 같이 적당히 보호된다. 이 점에서, 화합물 4의 제조는 하기 반응식 II에서 예시하는 바와 같이, 상업적으로 이용가능한 (2S)-2-히드록시-프로판산 나트륨 염(7)으로부터 출발하는 추가 합성 단계를 필요로 하기 때문에 시간 소모적이다:
반응식 II
Figure pct00002
반응식 II에 따르면, 제1 단계는 산성 조건 하에서 작업함으로써 화합물 7의 L-락트산 8로의 변환을 표시한다. 이렇게 얻은 화합물은 그 다음에 히드록시기에서 보호되어서 대응하는 아세틸화된 중간체로 이끌고, 이것은 일단 회수 및 정제되면 카르복실기를 적당한 염소화제, 전형적으로 염화 티오닐로 적절하게 관능화시킴으로써 원하는 아실 클로라이드 4로 추가로 변환되도록 유발한다.
시간을 소비하는 것 외에, 반응식 II에 따르는 프로토콜은 중간체 화합물의 분리 또는 정제를 위한 일부 증류 단계를 고려하는 과정에서 원하는 화합물 4의 형성을 유발한다. 더욱이, 각각의 상기 단계가 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다는 사실에도 불구하고, 공기 및/또는 습기 민감성 시약, 예를 들어, 염화티오닐의 사용은 따라서, 산업적 규모에 따라서 적어도 많은 양의 기질 및 반응물로 작업할 때, 다소 번거로운 반응 조건의 채택을 필요로 할 수 있다.
이로써, 어떤 적당한 중간체 전구체를 화합물 4에 대한 대안의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 고수율 및 고순도로 이오파미돌을 제조하는 대안의 방법을 발견하는 것은 특히 유리하다.
이에 대하여, 술피닐 유도체를 α-히드록시산과 반응시키는 것에 의한 주어진 방향족 카르복사미도 화합물의 제조를 위한 예가 문헌에 보고되어있다. 예를 들어, α-히드록시산 모이어티를 방향족 입체장애되지 않은 술피닐 기질과 반응시키는 Bioorg . Med . Chem . Lett . 2006; 16; 4784-4787; 및 Bioorg . Med . Chem . Lett . 2007; 17; 6261-6265 참조. 마찬가지로, 주어진 α-히드록시산과 N-술피닐아민 또는 N-술피닐아닐린 유도체로서 언급되는 적당한 술피닐 유도체의 반응이 또한 Tetrahedron Lett. 2000; 41 ; 6017-6020; 및 Tetrahedron Lett . 1986; 27; 1921-1924에 보고되어있다.
흥미롭게도, Ar-N=S=O 화합물로서 현재 언급되는 상기 선행기술 문헌에서 보고된 모든 N-술피닐아닐린은 하기로부터 유도되는 오히려 간단한 분자에 필수적으로 의존한다:
- 아닐린 그 자체(여기서, Ar은 페닐에 대응한다);
- 일치환된 아닐린(여기서, Ar은 p-클로로-C6H4-, p-메틸-C6H4-, p-니트로-C6H4-에 대응한다); 또는
- 이치환된 아닐린(여기서, Ar은 2-플루오로-4-메톡시카르보닐-C6H3- 또는 2,4-디클로로-C6H3을 나타낸다).
그러나 본 발명자들의 지식으로, 입체장애된 화합물, 특히 방향족 환에서 완전히 치환된, 즉, 펜타-치환된 N-술피닐아닐린으로부터 출발함으로써 단일 단계로 주어진 카르복사미드의 제조를 위한 이러한 합성 방법은 결코 개시된 적이 없다. 이런 정도로, 이오파미돌의 제조방법 내에서, 화학식 2의 상기 술피닐 유도체의 방향족 환은 위치 3과 5에서 2개의 카르보닐 모이어티(예를 들어, -COCl 기)에 의해 완전히 치환되고, 현저하게는 위치 2, 4 및 6에서, 특히 거대한 치환체인 것으로 알려진 3개의 요오드 원자에 의해 완전히 치환된다는 것은 주목할 가치가 있다.
따라서 본 발명자들은 입체장애된 완전히-치환된 N-술피닐아닐린을 단일 단계로 그리고 온화한 작업 조건하에서, 적당한 α-히드록시산 또는 그것의 염과 반응시켜, 대안의 합성 경로에 따라서 원하는 카르복사미도 유도체를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 따라서 상업적으로 이용가능한 α-히드록시산 또는 그것의 염으로부터 출발함으로써, 화합물 4의 합성과 관련된 상기 결점을 피하는 이오파미돌의 제조를 위한 매우 유리한 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식의 화합물의 제조 방법이며,
Figure pct00003
이 방법은 화학식 II의 화합물을 적당한 염기의 존재하에서, 화학식 III의 α-히드록시산, 또는 그것의 염과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
상기식에서:
R'는 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 수소 또는 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이며;
R은 매번 나올 때 같으며, 알콕시 (-OR1), 아미노 (-NH2 또는 -NHR1) 또는 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되고; R1은 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다.
제1 구체예에 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 따르며, 이 방법은 화학식 II의 화합물을 (2S)-2-히드록시-프로피온산, 또는 그것의 염과, 적당한 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
상기식에서:
R은 매번 나올 때 같으며, 알콕시 -OR1, 아미노 -NH2 또는 -NHR1 또는 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되고; R1은 하나 이상의 보호된 히드록시 기로 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다.
추가로, 실험 섹션에서 상술하는 바와 같이, 본 발명의 방법은 대응하는 비요오드화된 기질로 얻은 것보다 예상외로 더 높은 변환률을 가지는 카르복사미도 유도체의 제조를 가능하게 한다.
따라서 본 발명은 트리-요오드화 펜타-치환된 N-술피닐아닐린을 적당한 α-히드록시산 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 방향족 카르복사미드 및 그것의 유도체의 합성을 위한 새로운 방법에 의존한다.
상기 방법은 대응하는 아닐리노 유도체를 화합물 4와 반응시킬 필요없이 고수율과 고순도로 화학식 I의 화합물의 제조를 가능하게 하기 때문에 특히 유리하며, 후자는 오히려 번거로운 다단계 과정을 통하기 보다는 앞서 보고한 바와 같이 제조된다.
중요하게는, 화학식 I의 화합물이 선택적으로 활성이기 때문에, 본 발명의 방법은 대응하는 광학적으로 활성인 α-히드록시산 전구체 또는 그것의 염으로부터 출발함으로써, 반응 과정 동안 광학 배치(optical configuration)를 완전히 보유하는 것에 의해 그것의 제조를 고려한다.
명확하게는, 상기 과정은 히드록시 기를 지니는 비대칭 탄소 원자(*)에서 어떤 광학 배치에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조를 포함하며,
Figure pct00006
상기 광학배치는 사용되는 락트산 또는 염의 배치에 의존하여 어떤 (S) 또는 (R) 거울상체 또는 심지어 그것의 어떤 라세미 (R,S) 혼합물 [이것의 각각은 또한 (L), (D) 또는 (L,D)로도 확인된다]이다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 화합물 내에서, R은 알콕시 기 -OR1를 나타낼 수 있고, 여기서 R1은 하나 이상의 보호된 히드록시기로 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다. 추가로, 달리 제공되지 않는다면, R은 또한 아미노기 -NH2 또는 -NHR1을 나타낼 수 있고, R1은 상기 보고한 바와 같거나 또는 염소 원자이다.
본 설명에서, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "직선 또는 분지된 C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 알킬기를 의미한다. 그것들의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함한다.
유사하게, 용어 알콕시 -OR1은 알킬-옥시 기에 의존하며, 여기서 알킬은 앞서 보고한 바와 같다. 직선 또는 분지된 알콕시 기의 비제한적 예는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "보호된 히드록시기"는 달리 제공되지 않는다면, 당업계에 널리 알려진 것 중에서 선택된 모이어티로 적당하게 보호된 히드록시기를 말하며, 특히 유리 히드록시기(예를 들면, 비보호된 것) 자체를 수반하는 어떤 원치않는 반응의 발생을 방지하는 것을 의도한다. 상기 선택된 보호기 또는 모이어티는 전면적인 과정 동안 어떤 장애물이어서는 안 되고, 그 다음 용이하게 제거되어 비보호 형태로 적절한 히드록시기(또는 기들)를 갖는 최종 생성물을 달성해야 한다. 상기 보호기의 비제한적 예는, 그 중에서도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아릴알킬카르보닐기를 포함하는 아실기이며, 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 히드록시 보호기는 아세틸(-COCH3)과 같은 알킬카르보닐기이다.
게다가, 적당한 환경하에서, 하나의 단일 보호기는 동시에 하나 이상의 히드록시기의 보호를 위해 효율적으로 사용될 수 있다. 마찬가지로, 인접한 다이올의 경우에, 이들 후자는 분자 내 고리 아세탈 또는 케탈의 형성에 의해 적당하게 보호되며, 이것은 기지의 조건하에서 적절한대로 용이하게 제거될 수 있다.
유기 화학의 보호기에 대한 일반적 참고를 위해, 예를 들어, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N. Y. 1981) 참조.
따라서, 카르복사미드 I 및 II의 경우에, R은 (-NHR1)이고, 상기 R1기는 앞서 보고한 바와 같이 하나 이상의, 예를 들어, 1 또는 2개의 보호된 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
모든 상기한 내용 때문에, 따라서 몇개의 화합물이 화학식 I 및 II 내에서 확인되며, 예를 들어, 이소프탈산 에스테르(예를 들어, R = -OR1일 때)를 언급할 수 있고 또는 이소프탈산 디클로라이드(예를 들어, R = -Cl일 때)로도 언급할 수 있다.
마찬가지로, R이 아미노기를 나타내는 경우, 예를 들어, N-알킬카르복사미드 (예를 들어, R = -NHR1일 때)를 포함하는 이소프탈산카르복사미드(예를 들어, R = -NH2일 때)가 본 발명에 대한 방법에 따라서 생각된다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 R이 염소 원자인 화학식 II의 화합물로부터 출발함에 의한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 언급한다.
추가적인 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 R이 -OR1이고 R1은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물로부터 출발함에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 언급한다. 훨씬 더 바람직하게는, R1은 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기, 특히 메틸이다.
또한 추가적인 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 R이 -NH2 또는 -NHR1이고 R1은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물로부터 출발함에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 언급한다.
더 바람직하게는, R1은 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기이다.
훨씬 더 바람직하게는, 이 부류 내에서, R1은 -CH(CH2OH)2기이며, 여기서 히드록시 기는 적당하게 보호된다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 따르는 어떤 선택적 히드록시기를 적절하게 탈보호함으로써 진단에 사용되는 유용한 조영제, 또는 그것의 전구체이다.
전형적으로, 예를 들어, 이오파미돌의 합성에서, 이 후자는 R이 -NHR1이고 R1은 -CH(CH2OH)2인 화학식 I의 대응하는 화합물(여기서, 두 히드록시기는 예를 들어 아세틸화된 중간체로서 보호되어 있다)을 탈보호함으로써 얻어질 수 있다:
Figure pct00007
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 (2S)-2-히드록시프로피온산 또는 그것의 염과 적절하게 반응시킴으로써 수행된다.
상기 염의 적당한 예는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 바람직하게는 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염을 포함한다.
훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 방법은 높은 광학 순도로 상업적으로 이용가능한 나트륨 염의 존재하에서 수행된다.
반응의 화학양론에 따르면, 화학식 II의 술피닐 기질과 α-히드록시산 또는 그것의 염 사이의 몰 비는 적어도 1 대 1이어야 한다.
그러나, 바람직하게는 반응은 과량의 선택된 α-히드록시산 또는 염의 존재하에서 수행된다.
화학식 II의 방향족 기질과 선택된 α-히드록시산 또는 그것의 염은 둘 다 예를 들어, 어떤 적당한 유기 염기와 같은 염기의 존재하에서 반응시킨다.
이러한 염기의 바람직한 예는, 예를 들어, 이미다졸, 1H-벤조트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이며, 후자가 특히 바람직하다.
전형적으로, 출발 물질 II에 대한 염기의 몰 양은 약 10% 내지 약 150%, 예를 들어, 약 110%의 범위일 것이다.
작업 조건에 대해서는, 달리 제공되지 않는다면, 본 발명의 방법은 유기 합성에서 통상적으로 채택되는 것들 중에서 적당한 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매의 존재하에서 수행된다. 본 발명자들은, 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴 (CH3CN), 디클로로메탄 (DCM) 등 뿐만 아니라 그것들의 가능한 혼합물을 언급한다.
바람직하게는, 본 발명은 DMAC 또는 DMSO의 존재하에서 수행된다.
x-레이 조영제 또는 그것의 중간체의 제조를 위한 본 발명 방법과 연결하여, 생성물 I을 제공하는 화합물 II의 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃에 이르는 온도에서, 더 바람직하게는 실온에서, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 수행된다.
반응 시간은 약 1 내지 약 10시간으로 다양할 수 있고, 반응은 보통 약 4시간 내에 완료된다.
본 발명의 선택적 양태에 따르면, 화학식 I의 제조 방법은 또한 적절한 촉매의 존재하에서 수행될 수 있고, 이것은 필요할 때마다, 화합물 II의 I로 변환률을 증가시키는데 사용될 수 있다. 촉매의 적당한 예는 예를 들어, 암모늄 4차 염과 같은 상 이동 촉매를 포함하는 한편, 테트라부틸 암모늄 브로마이드([N(Bu)4]+Br-)가 바람직하다.
본 방법의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있고 통상적인 방법에 따라서, 예를 들어, 하기 섹션에서 보고하는 바와 같이 제조될 수 있다. 마찬가지로, 또한 선택적인 촉매를 포함하는 어떤 추가적인 반응물 또는 용매는 공지되어 있고 통상적으로 유기 합성에서 사용된다.
실행의 바람직한 실험 과정에서, 본 발명의 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다.
비활성 기체 분위기 하에서 유지된 마그네틱 교반기와 온도 프로브가 장착된 반응기에서, 적절한 양의 화합물 II를 선택된 온도에서 적절한 비양성자성 용매 시스템에 용해시킨다.
적절한 양의 염기를 선택적으로 적당한 촉매와 함께 반응 혼합물에 첨가한 다음, 용액이 얻어질 때까지 교반한다. 주어진 양의 (L)-락트산 또는 그것의 염을 혼합물에 첨가하고 이렇게 얻은 현탁액을 시간 기간 동안, 예를 들어, 몇 시간 동안, 반응의 완료까지 교반한다.
반응 진행은 통상적인 방법에 따라서(예를 들어, HPLC 기술을 통해) 모니터링될 수 있다.
화학식 I의 예상된 화합물은 고수율 및 고순도로 얻어지고, 이는 통상적인 수단에 따라서 수집되고 정제될 수 있다. 또 다르게는, 경우에 따라 진단 용도를 위해 의도된 최종 화합물로 직접 처리될 수도 있다.
이에 대하여, 조영제, 특히 이오파미돌의 합성을 위한 유용한 중간체로서 R은 염소 원자인 화학식 I의 화합물은 상기에서 광범위하게 상술한 바와 같이, 화학식 II의 대응하는 화합물로부터 출발함으로써, 또는 다르게는 이렇게 얻은 화학식 II의 중간체의 어떤 정제의 필요 없이 그것의 전구체 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산으로부터 출발함으로써 본 방법에 따라서 얻을 수 있다는 것은 주목할 가치가 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목적은 5-[(2S)-2-히드록시프로피오닐아미노]-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드의 제조 방법인데, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산과 적당한 염소화제를 반응시켜 5-술피닐아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 포함하는 미정제 생성물을 얻는 단계;
(b) 하기 반응식에 따라서, 단계 (a)의 미정제 생성물을 적합한 염기의 존재하에서 (2S)-2-히드록시-프로피온산 또는 그것의 염으로 처리하는 단계:
Figure pct00008
상기 방법은 조영제의 합성을 위해 널리 알려진 중간체인 전구체 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산으로부터 R이 염소원자인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있기 때문에 특히 유리하다.
염소화제는 대응하는 아실 클로라이드 기에서 카르복실기 둘 다의 변환과 또한 N-술피닐 반응기의 형성을 위해 제공한다.
다양한 적당한 염소화제는 당업계에 알려져 있고 본 방법에서 사용될 수 있다. 그 중에서도, 염화티오닐이 특히 바람직하다; 일반적 참고를 위해, GB1.472.050; Pillai et al . J. Org . Chem . 1994; 59; 1344-50 및 Harrie J. M. et al. Org . Proc . Res . Dev . 1999; 3; 38-43 참조.
단계 (a)의 작업 조건은 당업계에서 널리 보고되었고, 예를 들어 Bull . Korean Chem . Soc. 1990; 11; 494-496에서 개시한 바와 같이 예를 들면, 선택적으로, 3차 아민의 존재하에서 출발물질과 염화티오닐의 반응을 포함한다. 유사하게, Chidambaram et al. (Organic Process Research & Development 2002, 6, 632-636)은 에틸 4-아미노-3-플루오로벤조산 에스테르와 SOCl2의 반응에 의한 4-아미노술피닐 화합물의 합성을 개시하는 한편, DE1085648B (Lentia GMBH)는 3-아미노-2,4,6-트리요오도벤조산과 염화티오닐을 반응시킴으로써 중간체로서 3-술피닐아미노-2,4,6-트리요오도벤조산 클로라이드의 제조를 개시한다.
다양한 용매를 단계 (a)에서 사용할 수 있고, 바람직하게는, 반응은 유기 합성에서 통상 알려진 것들로부터 선택되는 비양성자성 용매, 예컨대, 특히, 디클로로메탄 (DCM), 톨루엔 등에서 수행된다(일반적 참고를 위해 WO 96/37459 참조).
또 다르게는, 단계 (a)는 반응물과 용매 매질 둘 다로서 작용하는 염화티오닐의 존재하에서 수행될 수 있다. 명확하게, 반응의 마지막에, 어떤 과량의 염화티오닐은 통상적인 수단에 따라서 예를 들어 진공증류에 의해 적절하게 제거되는 것이 필요하다.
후속 단계 (b)는 앞서 상세하게 보고한 바와 같이 수행될 것이다.
본 방법의 출발 물질은 알려져 있고, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 수소화에 의해 또는 심지어 상업적으로 이용가능한 5-니트로이소프탈산의 화학적 환원과 이어서 방향족 환의 요오드화에 의해, 용이하게 제조될 수 있다(일반적 참고로서 WO96/37458 참조).
추가로, 본 발명은 조영제, 특히 이오파미돌의 공업적 제조에 효율적으로 적용될 수 있는 방법을 언급한다.
이러한 편리한 방법은 반응식 I에서 예시된 합성 방법과 비교하면, 더 낮은 전체 공정 수에 의해 직접 방식으로 최종 생성물로 이끌 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목적은 앞서 개시한 바와 같이 얻어지는 5-[(2S)-2-히드록시프로피오닐아미노]-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시키는 것에 의한 이오파미돌의 제조 방법이며, 상기 반응은 통상적인 방법에 따라서 수행된다; 그 중에서도 일반적 참고를 위해, WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 및 WO 99/058494 참조.
본 발명의 방법은 일반적 적용가능성의 방법이며, 따라서 선택된 α-히드록시산 또는 그것의 염과 적절하게 반응시키기 위한 다양한 방향족 기질에 잘 적용될 수 있다.
따라서 본 발명의 방법은 광범위하게 보고된 작업 조건에 따라서, 이오파미돌을 제조하는 것을 가능하게 한다.
앞서 인용한 바와 같이, 본 발명자들은 입체장애된 기질을 α-히드록시산 모이어티(예를 들어, 락트산) 또는 그것의 염과 반응시 대응하는 비요오드화되고 부분적으로 치환된 방향족 출발 물질과 비교하여 훨씬 더 높은 수율로 축합 생성물을 가져온다는 것을 발견하였다. 하기 실험 섹션의 실시예 1 및 2에서 약술하는 바와 같이, 술피닐 유도체의 대응하는 아미도 유도체에 대한 변환 수율은, 출발 물질로서 트리-요오드화된 기질을 고려할 때, 88.8%로부터 덜 입체장애된 요오드화되지 않은 기질에 대해 33.6%로 떨어졌다.
하기 실시예는 본원에 어떤 제한을 제기함이 없이, 본 발명의 방법을 더 잘 예시하기 위한 것으로 의도된다.
실험 부분
하기 실시예에 따르는 반응 생성물을 다음과 같이 HPLC 기술에 의해 분석하였다:
컬럼: FLUOPHASE PFP (퍼플루오로페닐) 1OOÅ 5μm, 250 x 4.6 mm
온도: 40℃
이동상: A: 물; B: 아세토니트릴/메탄올 85:15
기울기 용리
검출(UV): 245 nm
실시예 1
화합물 II로부터 화합물 I의 제조(여기서, R = -OCH3)
마그네틱 교반기와 온도 프로브를 장착하고 질소 하에서 유지한 100mL 반응기에서, 화합물 II(10.44 g; 0.0165 mol)를 20-25℃에서 DMAC (45 mL) 중에 용해하였다. 용액을 40℃로 가열 후, 1,2,4-트리아졸 (1.20 g; 0.0175 mol)을 첨가하였고 혼합물을 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
(2S)-2-히드록시-프로피온산 나트륨 염 (나트륨 (L)-락테이트, 1.96 g; 0.0175 mol)을 용액에 첨가하였고 얻은 현탁액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응을 HPLC에 의해 모니터링 하였다. 반응의 마지막에, 혼합물의 HPLC 분석은 생성물 I의 양이 88.8% (% HPLC 영역)에 대응한 것을 나타내었다.
실시예 2(비교)
비요오드화된 화합물 I에 대응하는 유도체의 제조(여기서, R = -OCH3)
실시예 1의 방법을 대응하는 비요오드화된 기질 5-(N-술피닐아미노)이소프탈산 디메틸 에스테르 (II)에서 반복하였다.
마그네틱 교반기와 온도 프로브를 장착하고 질소 하에서 유지한 100mL 반응기에서, 비요오드화된 화합물 II(4.08 g; 0.016 mol)를 20-25℃에서 DMAC (90 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 40℃로 가열 후, 1,2,4-트리아졸 (1.20 g; 0.0175 mol)과 나트륨 (L)-락테이트 (1.96 g; 0.0175 mol)를 첨가하였고 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다.
반응을 HPLC에 의해 모니터링 하였다. 반응의 마지막에, 혼합물의 HPLC 분석은 비요오드화된 화합물 I이 33.6%(% HPLC 영역)를 차지한다는 것을 나타내었다.
실시예 1과 2 사이의 비교는, 본 발명의 방법이 예상외로, 대응하는 덜 입체장애된 기질로 얻은 것보다 현저하게 더 높은 변환의 정도를 갖는 화학식 I의 원하는 화합물을 얻도록 허용한다는 것을 명확하게 제공한다.
실시예 3
화학식 II의 대응하는 유도체로부터 화학식 I의 화합물의 제조(여기서, R = -OCH3, -Cl 또는 -NHCH(CH2OCOCH3)2)
화학식 I의 다양한 화합물을 하기 표 1에서 나타내는 반응 조건으로 실시예 1에 따르는 실험 과정에 따라서 얻었다.
Figure pct00009

Claims (15)

  1. 화학식 II의 화합물을
    Figure pct00010

    화학식 III의 α-히드록시산 또는 그것의 염과
    Figure pct00011

    염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00012

    상기식에서:
    R'는 수소 또는 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이고;
    R은 매번 나올 때 같으며, 알콕시 (-OR1), 아미노 (-NH2 또는 -NHR1) 또는 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 (2S)-2-히드록시프로피온산 또는 그것의 염을 적절한 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 I)
    Figure pct00013

    상기식에서
    R은 매번 나올 때 같으며, 알콕시 (-OR1), 아미노 (-NH2 또는 -NHR1) 또는 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 하나 이상의 보호된 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 -OR1이고 R1은 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 -NH2 또는 -NHR1이고 R1은 하나 이상의 히드록시 보호된 기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1은 -CH(CH2OCOCH3)2인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, (2S)-2-히드록시-프로피온산의 염은 리튬, 나트륨 및 칼륨 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (2S)-2-히드록시-프로피온산 염은 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 이미다졸, 1H-벤조트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는 헤테로고리 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 헤테로고리 염기는 1,2,4-트리아졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상 이동 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상 이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제3항에 있어서, 화합물 II는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산과 황-함유 염소화제의 반응에 의해 얻고, 상기 화합물 II는 (2S)-2-히드록시-프로피온산, 또는 그것의 염과 즉시 반응하여 화학식 I의 5-[(2S)-2-히드록시프로피오닐아미노]-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제3항 또는 제14항에 따르는 방법과, 그에 따라 형성된 5-[(2S)-2-히드록시프로피오닐아미노]-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드의 2-아미노-1,3-프로판디올과의 후속 반응을 포함하는, 이오파미돌의 제조 방법.
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