KR20070088764A - 세프디니어 칼륨염의 결정형 - Google Patents

세프디니어 칼륨염의 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세프디니어 칼륨염의 고체 화학을 포함한다.

Description

세프디니어 칼륨염의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF CEFDINIR POTASSIUM SALT}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 10월 31일에 출원된 미국 가출원 제60/732,001호를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 세프디니어 칼륨염의 고체 화학(solid state chemistry)을 포함한다.
세프디니어는 제3 세대의 경구 투여용 세팔로스포린 항생제로서, 경구 투여용의 다른 항생제보다 일반적인 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 대해 더 넓은 항균 범위를 갖는다. 현재 OMNICEF(등록상표)로서 시판되고 있는 세프디니어는 300 mg의 경구 캡슐로서 또는 125 mg/5 mL의 현탁액으로서 처방되는 항생제이다. OMNICEF(등록상표)는 호흡기 감염과 귀 감염에 처방된다. 세프디니어는 7-(Z)[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트이미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112007048029093-PCT00001
미국 특허 제4,559,334호의 실시예 14 및 16은 세프디니어의 합성 방법을 개시한다. 실시예 14에서, 세프디니어는 -3℃∼-5℃에서 디클로로메탄 및 아세트산 중의 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트를 이소아밀 니트라이트와 반응시킨 후 아세틸아세톤을 첨가하여 수득한다. 티오우레아를 첨가하고 벤즈히드릴기를 트리플루오로아세트산으로 절단하였다. 후처리 후, 유기층은 산성화하고 0℃로 냉각시켜 결정질 세프디니어를 얻었다. 실시예 2의 화합물 9는 세프디니어의 나트륨염을 개시한다.
미국 특허 제4,935,507호는 결정질 세프디니어를 수득하기 위한 2 가지 방법을 개시한다. 결정질 세프디니어는 메탄올로부터 결정화하여 결정질 세프디니어 A형을 얻을 수 있다. 대안으로, 결정형은 단계적으로 정제한다. 단계적 방법에서는, 비결정형을 물에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 산성화하고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시키고, 활성 차콜로 처리하였다. 형성된 용액의 pH는 35℃에서 1.8로 조절하고, 수득된 결정질 세프디니어 A형을 수집하였다. 상기 미국 특허 제4,935,507호는 상기 미국 특허 제4,559,334호의 발명자 1인 및 양수인이 동일하다. 미국 특허 제4,935,507호는 상기 미국 특허 제4,559,334호의 실시예 14 및 16의 생성물이 결정질 생성물이 아니라 결정질과 유사한 비결정질 생성물인 것으로 분석하고 있다. 상기 미국 특허 제4,935,507호는 또한 "비결정질 생성물은 부피가 크고 순도가 그다지 높지 않으며 불안정하고 여과 속도가 불충분하기 때문에 의약품에 적합하지 않거나 또는 대규모 제조시나 보관시 약학 제제로서의 취급이 용이하지 않다는 단점을 갖는다고 언급하고 있다.
PCT 공개 공보 WO 98/45299는 세프디니어 디시클로헥실아민 염을 개시하며, 세프디니어는 디시클로헥실아민 염을 통해 정제될 수 있다고 개시한다.
PCT 공개 공보 WO 02/098884에 따르면, 세프디니어는, 세프디니어 중간체를 포름산-황산 혼합물 또는 포름산-메탄설폰산 혼합물로 처리하여 세프디니어의 결정질 염을 얻고, 이 결정질 염을 용매 중에서 염기와 반응시켜 제조한다.
PCT 공개 공보 WO 03/050124는 신규한 결정질 세프디니어 칼륨 이수화물, 이것의 제조 방법 및 세프디니어의 제조를 위한 그 용도에 관해 기재한다.
US 공개 공보 US 2004/0242556은 결정체 B로 명명되는, 세프디니어, 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산, 이것의 제조 방법 및 약학 조성물에 있어서의 세프디니어 결정체 B의 용도를 개시한다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체 및 용매화물의 발견은 의약품의 성능 특성을 개선시킬 수 있는 새로운 기회를 제공한다. 또한, 세프디니어 조성물은 종종 다량의 불순물을 함유한다. 당업계에서는 바람직한 순도를 갖는 세프디니어를 제조하는 방법에 대한 필요성이 제기되고 있다.
발명의 개요
일 실시형태에서, 본 발명은 약 11.5, 12.3, 23.9, 24.6 및 27.0 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(E형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어를 물 및 H3PO4와 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 이것을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계, 결정형을 회수하는 단계 및 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어 칼륨염 I형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 8.5, 11.5, 16.7 및 18.4 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(I형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 이 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 I형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 8.3, 11.2, 11.5, 18.4 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(J형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어, 물 및 피리딘을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 상기 혼합물을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 J형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 8.2, 11.1, 22.4, 23.7, 24.2 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(K형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어, 물과, 황산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)으로 구성된 군에서 선택되는 산을 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 K형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어와 물을 배합하여 현탁액을 얻는 단계, 상기 현탁액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 K형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 12.9, 16.6, 19.8, 22.0 및 23.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(L형)의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어 칼륨염 K형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 L형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 6.0, 9.7, 14.3, 15.3, 23.2 및 25.9 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(S형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어 칼륨염을 디메틸 아세트아미드에 용해시키는 단계, 침전물이 형성될 때까지 형성된 용액을 유지하는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 S형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 6.0, 9.8, 14.4 및 21.1 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(T형)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어 칼륨염 K형을 N-메틸 피롤리돈과 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨 T형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세프디니어 칼륨을 세프디니어로 전환시키는 단계를 포함하는 세프디니어의 제조 방법을 포함한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 세프디니어 칼륨염 K형의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 세프디니어 칼륨염 K형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 3은 실시예 7에 따라 제조된 세프디니어 칼륨 K형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 4는 세프디니어 칼륨 J형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 5는 세프디니어 칼륨 E형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 6은 세프디니어 칼륨 I형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 7은 세프디니어 칼륨염 S형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 8은 세프디니어 칼륨염 T형의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 9는 세프디니어 칼륨염 L형의 PXRD 패턴을 도시한다.
본 발명은 산업적 규모의 세프디니어 칼륨의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 칼륨염에 의하면, 결정화 공정으로 인하여 불순물 및 부산물이 제거되고 이로써 상기 염이 세프디니어로 전환된 후 고순도 프로파일이 얻어지기 때문에 바람직한 순도를 갖는 세프디니어를 얻을 수 있다.
본 발명은 약 11.5, 12.3, 23.9, 24.6 및 27.0 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 E형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 약 8.5, 15.6, 18.5, 19.5, 21.0, 22.8, 26.6, 27.5 및 28.2 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 5에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다. 상기 결정형은 LOD 값 및 TGA로 측정시 물 약 10%의 함수량을 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 헤미-5수화물일 수 있다.
본 발명은 세프디니어를 물 및 H3PO4와 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 염기 및 칼륨 이온원과의 배합 전에, 상기 용액을 약 3O℃∼약 5O℃, 더 바람직하게는 약 4O℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 염기는 pH 약 7∼약 8, 더 바람직하게는 pH 약 7∼약 7.5가 될 때까지 첨가한다. 바람직하게는, 염기는 칼륨 이온원이기도 하다. 바람직하게는, 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액이다. 바람직하게는, 염기는 적가한다. 침전물은 물로 세척할 수 있다. 침전물은 여과 등의 통상적인 기법으로 회수할 수 있다.
본 발명은 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 이것을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계, 결정형을 회수하는 단계 및 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 유기 용매는 C1-C4 알코올이고, 더 바람직하게는 유기 용매는 에탄올이다. 염기는, 바람직하게는 pH 약 7∼약 9가 될 때까지, 더 바람직하게는 pH 약 8이 될 때까지 첨가한다. 바람직하게는, 염기는 칼륨 이온원이기도 하다. 바람직하게는, 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액이다. 바람직하게는, 염기는 적가한다. 침전물은 여과 등의 통상적인 기법으로 회수할 수 있다. 침전물은 물로 세척할 수 있다. 건조 과정이 촉진되도록 건조는 감압 하에 및/또는 고온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력에서 수행한다. 바람직하게는, 건조는 약 3O℃ 이상, 더 바람직하게는 약 4O℃의 온도에서 수행한다.
본 발명은 세프디니어 칼륨염 I형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 E형의 또 다른 제조 방법을 포함한다. 건조는, 바람직하게는 약 3O℃ 이상, 더 바람직하게는 약 40℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력에서 수행한다.
본 발명은 약 8.5, 11.5, 16.7 및 18.4 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 I형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 약 8.3, 24.9, 28.0 및 30.1 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 6에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 I형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는 유기 용매는 C1-C4 알코올이고, 더 바람직하게는 유기 용매는 에탄올이다. 염기는, 바람직하게는 pH 약 7∼약 9가 될 때까지, 더 바람직하게는 pH 약 8이 될 때까지 첨가한다. 바람직하게는, 염기는 칼륨 이온원이기도 하다. 바람직하게는, 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액이다. 침전물은 여과 등의 통상적인 기법으로 회수할 수 있다. 침전물은 물로 세척할 수 있다.
본 발명은 약 8.3, 11.2, 11.5, 18.4 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 J형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 약 19.5, 21.2, 25.2, 28.1 및 30.3 ± 0.2°2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 4에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 세프디니어, 물 및 피리딘을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 이 혼합물을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 J형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 전술한 것과 같다.
본 발명은 약 8.2, 11.1, 22.4, 23.7, 24.2 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 K형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 약 13.5, 14.5, 15.4, 16.1, 18.2, 19.5, 20.8, 26.7 및 27.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 2 및 3에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다. 상기 결정형은 813, 1048, 1134, 1190, 1428, 1533 및 3299 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 690, 739, 759, 792, 866, 946, 983, 1014, 1069, 1105, 1280, 1305, 1349, 1468, 1667, 1782, 2975 및 3586 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 1에 도시된 IR 스펙트럼으로 확인할 수 있다. 상기 결정형은 함수량이 약 10 중량%∼약 30 중량%인 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 칼 피셔 분석법 또는 LOD로 측정시, 바람직하게는 함수량이 약 13 중량%∼약 26 중량%, 더 바람직하게는 함수량이 약 13 중량%∼약 15 중량%, 가장 바람직하게는 함수량이 약 14.4 중량%인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 세프디니어, 물과, 황산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)으로 구성된 군에서 선택되는 산을 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 K형의 제조 방법을 포함한다. 경우에 따라, 상기 용액에 수혼화성 용매를 첨가한다. 바람직하게는, 용매는 아세톤이다. 바람직하게는, 상기 용액은 약 4O℃ 이상의 온도로 가열한다. 염기는, 바람직하게는 pH 약 6∼약 9, 더 바람직하게는, pH 약 7.5∼약 8.5가 되도록 첨가한다. 바람직하게는, 염기가 함유된 반응 혼합물은 약 4℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 염기는 전술한 것과 같다. 침전물은 여과 등의 통상적인 기법으로 회수할 수 있다. 침전물은 물로 세척할 수 있다. 침전물은 건조시킬 수 있다. 건조 과정이 촉진되도록 압력을 감소시키거나 온도를 증가시킬 수 있다. 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명은 세프디니어와 물을 배합하여 현탁액을 얻는 단계, 이 현탁액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 K형의 제조 방법을 포함한다. 경우에 따라, 상기 현탁액에 수혼화성 용매를 첨가한다. 바람직하게는, 수혼화성 용매는 아세톤이다. 바람직하게는, 상기 현탁액은 약 4O℃ 이상의 온도로 가열한다. 염기는, 바람직하게는 pH 약 6∼약 9, 더 바람직하게는, pH 약 7.5∼약 8.5가 되도록 첨가한다. 바람직하게는, 염기가 함유된 반응 혼합물은 약 4℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 염기는 전술한 것과 같다. 침전물은 여과 등의 통상적인 기법으로 회수할 수 있다. 침전물은 물로 세척할 수 있다. 침전물은 건조시킬 수 있다. 건조 과정이 촉진되도록 압력을 감소시키거나 온도를 증가시킬 수 있다. 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명은 약 12.9, 16.6, 19.8, 22.0 및 23.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 L형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 약 9.9, 16.1, 17.8, 26.1 및 27.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 9에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 세프디니어 칼륨염 K형을 건조시키는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 L형의 제조 방법을 포함한다. 건조는, 바람직하게는 약 3O℃ 이상, 더 바람직하게는 약 4O℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 건조는 약 10 mmHg 이하의 압력에서 수행한다.
본 발명은 약 6.0, 9.7, 14.3, 15.3, 23.2 및 25.9 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 S형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 디메틸 아세트아미드(DMAC) 용매화물일 수 있다. S형은 약 16.5, 18.3, 21.5, 22.2 및 22.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 7에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 세프디니어 칼륨염을 디메틸 아세트아미드에 용해시키는 단계, 침전물이 형성될 때까지 형성된 용액을 유지하는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 S형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물의 온도는 약 25℃∼약 30℃이다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 침전물이 형성되기 전에 교반한다. 침전물은 아세톤으로 세척할 수 있다. 침전물은 건조시킬 수 있다. 건조 과정이 촉진되도록 압력을 감소시키거나 온도를 증가시킬 수 있다. 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명은 6.0, 9.8, 14.4 및 21.1 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(본 명세서에서 T형으로 정의됨)을 포함한다. 상기 결정형은 N-메틸 피롤리돈(NMP) 용매화물일 수 있다. 상기 결정형은 14.4, 15.4, 18.3, 21.8 및 22.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 할 수 있다. 상기 결정형은 또한, 실질적으로 도 8에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 세프디니어 칼륨염 K형과 N-메틸 피롤리돈을 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 세프디니어 칼륨염 T형의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 반응은 약 25℃∼약 30℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 침전물이 형성되기 전에 교반한다. 침전물은 아세톤으로 세척할 수 있다. 침전물은 건조시킬 수 있다. 건조 과정이 촉진되도록 압력을 감소시키거나 온도를 증가시킬 수 있다. 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 세프디니어는 실시예에 제시된 방법에 의해 또는 임의의 적절한 방법으로 제조된 세프디니어를 사용함으로써 제조할 수 있다. 출발 물질로서 사용되는 세프디니어는, 예를 들어 미국 특허 제4,559,334호, 제4,870,168호, 제6,093,818호, 제7,105,659호에 기재된 방법에 의해 또는 WO 92/7840에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 특허 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 칼륨염은 어떠한 다형태이든지 간에 산을 사용하여 세프디니어로 전환시킬 수 있다. 칼륨염의 용액은 물 또는 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 칼륨염의 용액은 물에서 제조한다. 활성탄, 킬레이트제 및 필터를 사용하여 용액으로부터 불순물을 제거할 수 있다. 세프디니어는 수중 용해도가 매우 낮기 때문에 용액의 pH를 감소시켜 유리 산을 얻고 세프디니어를 침전시킬 수 있다. 적절한 pH는 약 1∼약 4이다. 적절한 산으로는 염산 및 황산을 들 수 있다. 바람직하게는, 산은 황산이다. 용액의 온도를 감소시키거나 용액에 시드를 첨가하여 결정화를 추가로 유도할 수도 있다. 적절한 온도는 약 5℃∼약 15℃이다.
또한, 칼륨염은 어떠한 다형태이든지 간에 미국 특허 제4,935,507호에 따라 세프디니어로 전환시킬 수 있다.
칼륨염의 형성 단계는 세프디니어의 제조를 위한 산업적 공정으로, 특히 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(7-AVNA, 0.4419 mol)을 O-아세틸 티오에스테르와 반응시키는 합성 공정으로 통합시킬 수 있다.
일 양태에서 본 발명은 물 및 수혼화성 유기 용매 존재 하에 하기 화학식 I의 보호된 티오에스테르, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 및 유기 염기를 반응시키는 단계; 보호된 세프디니어를 세프디니어 칼륨 및 세프디니어 세슘으로 구성된 군에서 선택되는 세프디니어염으로 전환시키는 단계; 및 세프디니어염을 세프디니어로 전환시키는 단계를 포함하는, 세프디니어의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007048029093-PCT00002
상기 식에서, Z는 옥심 보호기를 나타낸다. 일 실시형태에서, 반응 혼합물을 교반하면서, 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물 존재 하에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 O-아세틸 티오에스테르와 반응시키고, 이 혼합물을 약 15∼20℃로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민을 첨가하여 pH 약 8.0∼8.2가 되도록 하고, 온도를 유지하고 교반하면서 상기 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 온도를 유지하고 교반하면서 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기상과 수성상을 분리하고, 상기 유기상에 염화암모늄을 첨가하여 pH 약 7.8∼약 8.2를 유지하고, 상기 수성상에 탄산칼륨 용액을 첨가하여, 침전된 결정질 세프디니어 칼륨염을 수득한다.
본 발명은 또한 본 발명의 세프디니어 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다. 포유동물에게 투여하기 위한 약학 조성물은 상기 세프디니어를 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 얻어지는 세프디니어로부터 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물은 감염, 특히 호흡기 감염 및 귀 감염을 치료 또는 예방하기 위해 경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 세프디니어와 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 세프디니어의 용도를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 제제로 투여할 수 있다. 상기 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁제, 에멀션제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(용액제 및 현탁제) 등으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경우에 따라 상이한 형태의 세프디니어 및/또는 기타 활성 성분들과 함께 혼합할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 희석제, 담체, 증량제, 결합제, 붕해제, 붕해 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 착향제 등과 같은 비활성 성분들을 함유할 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물 함유 약학 제형이 환자 및 보호자가 취급하기에 더 용이하도록 할 수 있다. 고체 조성물용 희석제로는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, AVICEL(등록상표)), 미분 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, EUDRAGIT(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은, 그 작용이 압축 후에 활성 성분과 기타 부형제가 서로 결합하는 것을 돕는 작용을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들어, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, KLUCEL(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, METHOCEL(등록상표)), 액체 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, KOLLIDON(등록상표), PLASDONE(등록상표)), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 들 수 있다.
환자 위에서의 압축 고체 약학 조성물의 분해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, AC-DI-SOL(등록상표), PRIMELLOSE(등록상표)), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, KOLLIDON(등록상표), POLYPLASDONE(등록상표)), 구아 고무, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, EXPLOTAB(등록상표)) 및 전분을 들 수 있다.
비압축 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 투여량의 정확도를 향상시키기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘을 들 수 있다.
분말 조성물의 압축으로 정제 등의 제형을 제조할 경우, 이 조성물은 펀치/다이로부터의 압력에 가한다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치/다이의 표면에 부착하는 경향이 있으며, 이것은 제품에 함몰부 및 그 밖의 표면 요철을 발생시킬 수 있다. 이 조성물에 윤활제를 첨가하여 제품의 부착성을 감소시키고, 제품이 다이로부터 용이하게 박리되도록 할 수 있다. 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
착향제 및 향미 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 의약품용으로 사용되는 통상의 착향제 및 향미 강화제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
고체 및 액체 조성물은 그 외관을 개선시키기 위해 및/또는 환자가 제품 및 단위 투여량 수준을 식별하는 것을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 이용하여 착색할 수도 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물의 경우, 세프디니어 및 임의의 다른 고체 부형제를 액체 담체, 예컨대 물, 식물유, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해 또는 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 및 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제로는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 들 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한, 제품의 입안 촉감을 향상시키기 위해 및/또는 위장관의 내막을 코팅하기 위해 점도 증진제를 함유할 수 있다. 그러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산프로필렌글리콜, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 잔탄 고무를 들 수 있다.
미각을 향상시키기 위해 솔비톨, 사카린, 사카린나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당 등의 감미제를 첨가할 수 있다.
알코올, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 등의 방부제 및 킬레이트제를 복용에 안전한 수준으로 첨가하여 보관 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물은 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨 역시 함유할 수 있다. 부형제 및 사용량의 선택은 제형 기술자가 경험과 당업계의 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 용이하게 결정할 수 있다.
주사용(비경구용) 약학 조성물을 제조할 경우, 용액 및 현탁액은 멸균하고, 바람직하게는 혈액에 대하여 등장성이 되도록 만든다. 주사제는 당업계에 보편적으로 알려져 있는 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사제용 담체로는 물, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 지방산 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 주사제를 등장성으로 만드는 데 필요한 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린의 양을 실험 없이 또는 약간의 실험을 실시하여 쉽게 결정할 수 있다. 용해제, 완충제 및 진통제와 같은 그 밖의 성분들도 첨가할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구 투여, 협측 투여, 직장 투여, 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 투여를 포함함), 흡입 투여 및 안내 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 특정 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료 대상 병태의 성질 및 심각도에 따라 달라지지만, 본 발명에 있어서 가장 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 제형은 편의상 단위 제형으로 제공되며, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제형은 정제, 분말제, 캡슐제, 좌제, 샤세이제, 트로키제 및 로젠지제와 같은 고체 제형뿐 아니라, 액체 시럽제, 현탁제 및 엘릭서제를 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 외피 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말형 또는 과립형의 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조될 수 있으며, 경우에 따라 글리세린 및 솔비톨과 같은 가소제와, 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 제립법으로 제조할 수 있다. 습식 제립법의 경우, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제 중 일부 또는 전부를 배합하고, 그 후 분말이 과립으로 응집되게 하는 액체, 일반적으로 물 존재 하에 추가 혼합한다. 과립을 스크리닝하고/하거나 제분하고, 건조시키고, 그 후 원하는 입자 크기로 스크리닝하고/하거나 제분한다. 그 후 과립을 타정하거나 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가한 후 타정할 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건식 배합법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 배합 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축시킨 후 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 그 후 압축 과립은 정제로 압착시킬 수 있다.
건식 제립법의 대안으로서, 배합 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 압축 제형으로 직접 압착시킬 수 있다. 직접 압착에 의하면 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 제조된다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제로는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 제2인산칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 들 수 있다. 직접 압착 타정에 있어서의 상기 및 기타 부형제의 적절한 사용 방법은 직접 압착 타정의 특정 제제화 시도에 있어서의 경험 및 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 기술한 상기 배합물 및 과립물 중 어느 것을 포함할 수 있으며, 단, 이들은 최종 타정 단계에 적용되지 않는다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구 투여, 협측 투여, 직장 투여, 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 투여를 포함함), 흡입 투여 및 안내 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 특정 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료 대상 병태의 성질 및 심각도에 따라 달라지지만, 본 발명에 있어서 가장 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 제형은 편의상 단위 제형으로 제공되며, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
지금까지 본 발명을 특정 실시예 및 바람직한 실시형태와 관련하여 기술하였으나, 본 발명이 이러한 실시예 및 실시형태에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 그러므로, 특허청구범위에서 청구되는 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시예 및 바람직한 실시형태로부터의 변경예를 포함하는 것으로서, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
도 3∼6에 따른 X-선 분말 회절 분석은 필립스 X-선 분말 회절계에서 수행하였고, 발생기 유형: PW 1830, 측각기 유형: PW 3020, 단색화 장치 유형: 1752/00, Cu 표적 애노드 LFF를 사용하였다. 스캐닝 파라미터는 속도: 3°/분으로 2∼40°2θ였다.
도 2에 따른 X-선 분말 회절 분석은 1.2 KV에서 작동되는 Siemens D 5000에서 수행하였으며, Cu 튜브를 사용하였고, 스캐닝 파라미터는 2∼50°2θ, 단계 시간: 0.5 초였다.
FTIR은 Thermoelectron에 의해 제조된 Nicolet, AVTAR, 370DTGS로 수행하였다(칼륨염의 IR은 KBr 펠릿을 제조한 후에 수행하였다).
실시예 1: 결정질 세프디니어 칼륨염 K형의 제조 방법
교반하면서 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산("7-AVNA," 100 g, 0.4419 mol)을 테트라히드로퓨란(1000 mL)에 첨가한 후, O-아세틸 티오에스테르(180 g, 0.4793 mol) 및 물(500 mL)을 첨가하였다. 반응물을 15℃∼2O℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에, pH 약 8.0∼8.2에서 트리에틸아민(62 mL)을 서서히 첨가하였다. 교반은 계속하였으며, 반응 진행도는, 7-AVNA가 1% 미만이 될 때까지 정성적 HPLC로 모니터링하였다. 이 단계에서, 이염화메틸렌(1000 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2O℃∼25℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응물에 물(1000 ml)을 첨가하고 20℃∼25℃에서 15 분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고 염화메틸렌(500 mL)으로 추출하였다. 그 후, 20℃∼25℃에서 1 분획의 수성 분획에 염화암모늄(66 g)을 첨가하고, 20% w/v의 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 pH를 8.0∼8.2로 유지하였다. 반응 진행도는, O-아세틸 세프디니어가 0.5 면적% 미만이 될 때까지 정성적 HPLC로 모니터링하였다. 가수분해 반응 완료 후에, 결정질 세프디니어 칼륨염이 침전되었다. 세프디니어 칼륨염을 침전시키기 위해 시드 접종이 필요할 수 있다. 혼합물은 1 시간 동안 교반하고, 그 후 5℃∼1O℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 침전물은 여과로 수집하고, 결정체는 1:1의 아세톤:물 용액으로 세척하였다. 수분 함량이 약 14.7% w/w가 될 때까지 대기압 하에서 생성물을 건조시켰다. 세프디니어 칼륨염 K형(135.2 g)은 99.0% 순도(HPLC로 측정)로 수득되었다.
실시예 2: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
25℃∼3O℃의 온도에서 세프디니어(10 g)를 물(80 ml)에 현탁시켰다. 탄산칼륨 용액(40%)을 첨가하여 pH 8.0∼8.2로 조절하였다. 상기 용액을 60∼180 분 동안 교반한 후, 용액으로부터 결정질 세프디니어 칼륨염이 침전되었다. 필요에 따라, 상기 용액에 결정질 세프디니어 칼륨염을 접종할 수 있다. 이 슬러리를 5℃∼1O℃ 로 냉각시키고 60 분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 세프디니어 칼륨염 K형(7.5 g)을 수득하였다(HPLC로 측정시 순도 > 99.0%).
실시예 3: 결정질 세프디니어 칼륨으로부터 결정질 세프디니어를 제조하는 방법
A. 미국 특허 제4,935,507호에 따른 결정질 세프디니어 A형의 제조 방법
상기 실시예(1 및 2)로부터 수득된 세프디니어 칼륨(15 g)을 25℃∼3O℃에서 물(450 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 활성탄(1.5 g) 및 EDTA(0.15 g)로 처리하고, 이 혼합물을 15∼30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 묽은 황산을 첨가하여 pH를 1.8∼2.4로 조절하였다. 형성된 침전물을 수집하였으며 결정질 세프디니어 A형으로 확인되었다(수율 11.3 g, HPLC 99.5%).
B. US 2003/204082 및 US 2004/24556에 따른 결정질 세프디니어 B형의 제조 방법
상기 실시예(1 및 2)로부터 수득된 세프디니어 칼륨(15 g)을 25℃∼3O℃에서 물(450 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 활성탄(1.5 g) 및 EDTA(0.15 g)로 처리하고, 이 혼합물을 15∼30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 8℃∼12℃에서 묽은 황산을 첨가하여 pH를 1.8∼2.4로 조절하였다. 용액을 교반하고 침전물을 수집하였으며 결정질 세프디니어 B형으로 확인되었다(수율 11.3 g, HPLC 99.5%).
실시예 4: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 I형을 제조하는 방법
물(25 mL), 피리딘(10 mL) 및 에탄올(25 mL)을 세프디니어(5 g)에 첨가하였다. 탄산칼륨 용액(40% 2.5 ml)을 pH가 8이 될 때까지 첨가하여 pH를 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하여 세프디니어 I형(2.5 g)을 수득하였다.
실시예 5: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 J형을 제조하는 방법
물(25 mL) 및 피리딘(10 mL)을 세프디니어(5 g)에 첨가하였다. 탄산칼륨 용액(40% 2.8 ml)을 첨가하여 pH를 8.5로 조절하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 물로 세정하고 건조시켜 세프디니어 J형(1.05 g)을 습윤형으로 수득하였다.
실시예 6: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물(75 mL) 및 진한 황산(5 mL)을 세프디니어(5 g)에 첨가하였다. 탄산칼륨 용액(40% 33 ml)을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 물로 세정하고 건조시켜 세프디니어 K형(2.8 g)을 습윤형으로 수득하였다.
실시예 7: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 75 ml 및 진한 황산 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 40% 탄산칼륨 용액 33 ml를 교반하면서 첨가하였다. 형성된 pH는 7.5∼8이었다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 8: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 75 ml 및 진한 황산 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 40% 탄산칼륨 용액 33 ml를 교반하면서 첨가하였다. 형성된 pH는 8∼8.5였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형 이 수득되었다(습윤형).
실시예 9: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 10 ml, 아세톤 25 ml 및 포름산 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 98 ml로 연속적으로 적정하였다. 형성된 pH는 8.5였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 10: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 10 ml, 아세톤 25 ml 및 포름산 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 95 ml로 연속적으로 적정하였다. 형성된 pH는 6.5∼7이었다. 혼합물은 냉장 상태로(4℃) 3 일 동안 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 11: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 10 ml, 아세톤 25 ml 및 포름산 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 94 ml로 연속적으로 적정하였다. 형성된 pH는 7.5∼8이었다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 12: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 H3PO4 15 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 59 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 6.5∼7이었다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 13: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 H3PO4 15 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 89.2 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8.5∼9였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 14: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 완전히 용해될 때까지 50% p-톨루엔설폰산 수용액 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.6 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8∼8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 15: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 완전히 용해될 때까지 50% p-톨루엔설폰산 수용액 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 7.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 16: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 완전히 용해될 때까지 50% p-톨루엔설폰산 수용액 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.6 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8이었다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 17: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 완전히 용해될 때까지 50% p-톨루엔설폰산 수용액 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 9.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 4.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 18: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방 법
물 25 ml 및 트리플루오로아세트산 4.5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.5 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 3.9∼4.2였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 A형과 세프디니어 칼륨 K형의 혼합물이 수득되었다(습윤형).
실시예 19: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 트리플루오로아세트산 4 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 9.2 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 7.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 20: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 트리플루오로아세트산 4 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.6 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8∼8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(건조형).
실시예 21: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 메탄설폰산 3 ml를 첨가하였다. 완전한 용해가 이루어졌다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 9.9 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 22: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 메탄설폰산 3 ml를 첨가하였다. 완전한 용해가 이루어졌다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 8.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 4.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 23: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 메탄설폰산 3 ml를 첨가하였다. 완전한 용해가 이루어졌다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 10.2 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디 니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 24: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 메탄설폰산 3 ml를 첨가하였다. 완전한 용해가 이루어졌다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 9.9 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 25: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 트리플루오로아세트산 4.5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 8.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 5.5였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 26: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 메탄설폰산 3 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 6.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 5.5였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형 성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 A형과 세프디니어 칼륨 K형의 혼합물이 수득되었다(습윤형).
실시예 27: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨염 K형을 제조하는 방법
5O℃에서 물 5 ml 및 PTSA 38.5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 9 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 6∼6.5였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다(습윤형).
실시예 28: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 K형 및 L형을 제조하는 방법
물 5 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 그 후, 포름산 25 ml, 추가분의 물 5 ml 및 아세톤 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 40% 탄산칼륨 용액 65.1 ml로 적정하고, 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 pH는 5.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 습윤 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 L형이 수득되었다.
실시예 29: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 K형 및 L형을 제조하는 방법
40℃에서 물 25 ml 및 인산 15 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 40% 탄산칼륨 용액 35.1 ml로 적정하고, 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 pH는 5.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 밤새 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 습윤 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 K형이 수득되었다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 L형이 수득되었다.
실시예 30: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 L형을 제조하는 방법
85% 포름산 용액 12 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 투명한 용액이 형성되었다. 아세톤 12 ml를 첨가하였다. 이 용액을 40% 탄산칼륨 용액 18.9 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 4였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 L형이 수득되었다.
실시예 31: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 L형을 제조하는 방법
물 10 ml 및 85% 포름산 용액 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 투명한 용액이 형성되었다. 아세톤 25 ml를 첨가하였다. 이 용액을 40% 탄산칼륨 용액 75 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 7이었다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 L형이 수득되었다.
실시예 32: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 E형을 제조하는 방법
물 25 ml 및 H3PO4 15 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 72.5 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 7∼7.5였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 세프디니어 칼륨 E형이 수득되었다(습윤형).
실시예 33: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 E형 및 I형을 제조하는 방법
물 25 ml, 피리딘 10 ml 및 C2H5OH 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 2.7 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 8∼8.5였다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 3 일 동안 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 습윤 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 I형이 수득되었다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 E형이 수득되었다.
실시예 34: 세프디니어로부터 결정질 세프디니어 칼륨 E형 및 I형을 제조하는 방법
물 25 ml, 피리딘 10 ml 및 C2H5OH 25 ml를 세프디니어 5 g에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서 40% 탄산칼륨 용액 2.4 ml로 적정하였다. 형성된 pH는 7.5∼8이었다. 이 혼합물을 냉장 상태(4℃)로 3 일 동안 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세정하고 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 습윤 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 I형이 수득되었다. 건조 생성물의 경우 세프디니어 칼륨 E형이 수득되었다.
실시예 35: 세프디니어 칼륨염으로부터 세프디니어 칼륨 디메틸 아세트아미 드 용매화물 S형을 제조하는 방법
25∼30℃에서 교반하면서 실시예 1로부터 수득한 세프디니어 칼륨염(10 g)을 디메틸 아세트아미드(80 ml)에 용해시켰다. 결정질 세프디니어 칼륨염 용매화물을 결정화하고 질소 분위기 하에 여과하였다. 이 생성물을 아세톤(100 ml)으로 세척하고 감압 하에 40℃∼45℃에서 4∼5 시간 동안 건조시켰다(물: 2.1%, 수율: 0.92 w/w).
실시예 36: 세프디니어 칼륨염으로부터 세프디니어 칼륨 N-메틸 피롤리돈 용매화물 T형을 제조하는 방법
25∼3O℃에서 교반하면서 실시예 1로부터 수득한 세프디니어 칼륨염(10 g)을 N-메틸 피롤리돈(80 ml)에 용해시켰다. 결정질 세프디니어 칼륨염 용매화물을 결정화하고 질소 분위기 하에 여과하였다. 이 생성물을 아세톤(100 ml)으로 세척하고 감압 하에 40℃∼45℃에서 4∼5 시간 동안 건조시켰다(물: 1.8%, 수율: 0.75 w/w).

Claims (78)

  1. 약 11.5, 12.3, 23.9, 24.6 및 27.0 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(E형).
  2. 제1항에 있어서, 약 8.5, 15.6, 18.5, 19.5, 21.0, 22.8, 26.6, 27.5 및 28.2 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형은 LOD 값 및 TGA로 측정시 물 약 10%의 함수량을 갖는 것을 특징으로 하는 헤미-5수화물인 결정형.
  5. 세프디니어를 물 및 H3PO4와 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기 및 칼륨 이온원과 배합하기 전에, 상기 용액을 약 3O℃∼약 5O℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 염기는 pH 약 7∼약 8이 될 때까지 첨가하는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 칼륨 이온원이기도 한 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액인 방법.
  10. 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 이것을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계, 결정형을 회수하는 단계 및 상기 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유기 용매가 C1-C4 알코올인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 pH 약 7∼약 9가 될 때까지 첨가하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, pH가 약 8인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 칼륨 이온원이기도 한 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 적가하는 것인 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 과정이 촉진되도록 건조는 감압 하에 및/또는 고온에서 수행하는 것인 방법.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 건조는 약 3O℃ 이상의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  21. 세프디니어 칼륨염 I형을 건조시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 건조는 약 30℃ 이상의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  23. 약 8.5, 11.5, 16.7 및 18.4 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(I형).
  24. 제23항에 있어서, 약 8.3, 24.9, 28.0 및 30.1 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  25. 제23항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  26. 세프디니어를 물, 피리딘 및 유기 용매의 혼합물에 용해시키는 단계, 이것을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 결정형의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 유기 용매가 C1-C4 알코올인 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 pH 약 7∼약 9가 될 때까지 첨가하는 것인 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 칼륨 이온원이기도 한 것인 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 수용액인 방법.
  32. 약 8.3, 11.2, 11.5, 18.4 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(J형).
  33. 제32항에 있어서, 약 19.5, 21.2, 25.2, 28.1 및 30.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  35. 세프디니어, 물 및 피리딘을 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계, 상기 혼합물을 염기 및 칼륨 이온원을 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  36. 약 8.2, 11.1, 22.4, 23.7, 24.2 및 26.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(K형).
  37. 제36항에 있어서, 약 13.5, 14.5, 15.4, 16.1, 18.2, 19.5, 20.8, 26.7 및 27.3 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 결정형은 실질적으로 도 2 및 3에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 813, 1048, 1134, 1190, 1428, 1533 및 3299 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정형.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 690, 739, 759, 792, 866, 946, 983, 1014, 1069, 1105, 1280, 1305, 1349, 1468, 1667, 1782, 2975 및 3586 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정형.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 IR 스펙트럼에 의해 확인되는 것인 결정형.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 중량%∼약 30 중량%의 함수량을 특징으로 하는 결정형.
  43. 세프디니어, 물과, 황산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)으로 구성된 군에서 선택되는 산을 배합하여 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 용액에 수혼화성 용매를 첨가하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액을 약 4O℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 pH 약 6∼약 9가 되도록 첨가하는 것인 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 함유된 반응 혼합물을 약 4℃ 미만의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  50. 세프디니어와 물을 배합하여 현탁액을 형성하는 단계, 상기 현탁액을 염기 및 칼륨 이온원과 함께 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 현탁액에 수혼화성 용매를 첨가하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 수혼화성 용매가 아세톤인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액을 약 40℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 pH 약 6∼약 9가 되도록 첨가하는 것인 방법.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 함유된 반응 혼합물을 약 4℃ 미만의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 3O℃∼약 5O℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  57. 약 12.9, 16.6, 19.8, 22.0 및 23.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(L형).
  58. 제57항에 있어서, 약 9.9, 16.1, 17.8, 26.1 및 27.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  60. 세프디니어 칼륨염 K형을 건조시키는 단계를 포함하는, 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  61. 제60항에 있어서, 건조는 약 3O℃ 이상의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 건조는 약 10 mmHg 이하의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  63. 약 6.0, 9.7, 14.3, 15.3, 23.2 및 25.9 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(S형).
  64. 제63항에 있어서, 상기 결정형이 디메틸 아세트아미드(DMAC) 용매화물인 결정형.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 약 16.5, 18.3, 21.5, 22.2 및 22.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 PXRD 패턴을 갖는 것인 결정형.
  67. 세프디니어 칼륨염을 디메틸 아세트아미드에 용해시키는 단계, 침전물이 형성될 때까지 형성된 용액을 유지하는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨염의 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 약 25℃∼약 30℃인 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 30℃∼약 5O℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  70. 6.0, 9.8, 14.4 및 21.1 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 세프디니어 칼륨염의 결정형(T형).
  71. 제70항에 있어서, 상기 결정형이 N-메틸 피롤리돈(NMP) 용매화물인 결정형.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 14.4, 15.4, 18.3, 21.8 및 22.6 ± 0.2° 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 추가 특징으로 하는 결정형.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 PXRD 패턴에 의해 확인되는 것인 결정형.
  74. 세프디니어 칼륨염 K형을 N-메틸 피롤리돈과 배합하여 침전물을 얻는 단계 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항의 세프디니어 칼륨의 제조 방법.
  75. 세프디니어 칼륨을 세프디니어로 전환시키는 단계를 포함하는, 세프디니어의 제조 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 세프디니어 칼륨이 결정형 E, I, J, K, L, S 또는 T형과 같은, 전항들 중 어느 한 항의 결정형 중 어느 하나인 방법.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 상기 세프디니어 칼륨은 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 O-아세틸 티오에스테르와 배합하여 세프디니어를 얻는 단계 및 상기 세프디니어를 염기 및 칼륨원과 반응시켜 세프디니어를 얻는 단계에 의해 제조하는 것인 방법.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세프디니어 칼륨을 산과 반응시켜 세프디니어로 전환시키는 것인 방법.
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