CN109641889A - 抗感染杂环化合物及其用途 - Google Patents

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莱夫·基尔塞布姆
拉姆·尚卡尔·乌帕德哈雅雅
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安德斯·弗塔嫩
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Baiou Imicus Co Ltd
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Abstract

本发明涉及可用作抗感染剂的具有式I的杂环化合物。本发明进一步涉及通过给予此类化合物治疗感染的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。

Description

抗感染杂环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及可用作抗感染剂的杂环化合物。本发明进一步涉及抑制通过给予这种化合物治疗感染的方法。本发明进一步涉及包含此类化合物的药物组合物。
背景技术
抗微生物剂耐药性对全球公共卫生的威胁日益严重。新的耐药机制在全球范围内出现并传播，从而威胁由细菌、寄生虫和真菌引起的一系列感染的有效预防和治疗。
可提供许多实例来说明所构成的威胁。在2013年，存在大约50万新的多重耐药性结核病例。已经在大湄公河次区域检测到对基于青蒿素的组合疗法的耐药性，这些组合疗法是用于恶性疟疾的最佳可用方法。高度耐药性细菌如MRSA导致高百分比的医院获得性感染。与感染非耐药性细菌的患者相比，患有此类耐药性感染的患者具有较差临床结果和死亡的风险增加。10个国家已经报道了由于对最后手段(第3代头孢菌素)的耐药性而使淋病不可治疗的病例。因此，淋病可能很快变得不可治疗。
因此，对于用于疗法中的新抗感染剂存在增加且迫切的需要。
发明内容
因此，本发明的目的是提供可用于治疗或预防感染的化合物。另一个目的是提供一种治疗感染，如细菌、真菌或寄生虫感染的方法。
这些目的通过如由所附权利要求披露的化合物实现。
这些化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐
其中
A选自S和O；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C和N；
R1选自下组，该组由以下组成
-H，
-C1-6烷基，
-C1-6烷基-氨基，其中该氨基基团任选地被一个或两个C1-6酰基或C1-6烷基基团取代，
以及
-C1-6烷基-杂环基，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环，并且任选地被一个或多个R6基团取代；
R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-NO2、-N(R5)2、-NHR5、--N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
或者
R1和R2与它们所结合的原子一起形成被一个或多个R5基团取代的5或6元稠合杂环；
R3选自-CF3、-CN、-Cl、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-NH-杂环基、-苯基、以及-杂环基，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环，并且其中R3任选地被一个或多个R6基团取代；
R4和R8各自选自H、-CN、-卤基、-CF3、-C1-6烷氧基、-CO2-C1-6烷基、-NO2、-C1-6烷基-NH2、-杂环基、以及-CONHm[(CH2)nNH2]2-m，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环；
R5的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成
-H，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C1-6烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C2-6烯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-C3-6环烷基-C0-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-苯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C＝C-Ph，
以及
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-杂环基-C0-3烷基，其中该杂环基基团是5、6或7元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环；
R6的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成：-卤基、-CN、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH2、-NHm[(CH2)nNH2]2-m、-NH2、-NH-C1-6烷基、以及-N-C1-6二烷基；
n和m是整数，其中n的每个实例独立地选自2或3，并且m的每个实例独立地选自0或1；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-6烷基。
因此如由式I所定义的化合物或盐可以用于治疗或预防感染，尤其是细菌感染。
不希望受理论束缚，认为上文披露的这些化合物至少部分地通过抑制RNA酶P实现它们的抗微生物作用。RNA酶P是存在于所有活细胞中的核糖核蛋白复合物。它催化从tRNA前体和类似分子中除去5′前导序列。在细菌中，RNA酶P由一个RNA亚基和小的碱性蛋白组成，并且已经显示催化活性与其RNA亚基相关。RNA酶P潜在地是良好的药物靶标，因为RNA酶P对于细菌存活力是必不可少的，并且RNA酶P的结构在细菌与真核生物之间不同。例如，细菌中重要的P-15环是抗菌药物设计的良好靶标。
具有式I的这些化合物可以属于具有式II的化合物的子集：
或其药学上可接受的盐。
具有式I或II的这些化合物可以具有一种结构，其中：
A选自S和O；
X1选自C和N；
R1选自下组，该组由以下组成
-H，
-C1-3烷基，
-C1-3烷基-氨基，其中该氨基基团任选地被一个或两个酰基或C1-3烷基基团取代，
以及
-C1-3烷基-杂环基，其中该杂环基基团选自咪唑基、哌嗪基和硫代吗啉基，并且任选地被一个或多个R6基团取代；
R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-NO2、-N(R5)2、-NHR5、--N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
或者
R1和R2与它们所结合的原子一起形成被一个或多个R5基团取代的5或6元稠合杂环；
R3选自-CF3、-CN、-Cl、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-3烷基、-NH-哌嗪基、-苯基、-吡啶基、-吲哚基、-苯并咪唑基、-苯并噻唑基、以及-苯并吡唑基，其中R3任选地被一个或多个R6基团取代；
R4和R8各自选自H、-CN、-Cl、-F、-CF3、-C1-3烷氧基、-CO2Me、-NO2、-C1-3烷基-NH2、-哌嗪基、-吲哚基、以及-CONHm[(CH2)nNH2]2-m；
R5的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成
-H，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C1-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C2-3烯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-C3-6环烷基-C0-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-苯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C＝C-Ph，
以及
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-杂环基-C0-3烷基，其中该杂环基基团选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基以及吲哚基；
R6的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成：-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-OH、-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH2、-NHm[(CH2)nNH2]2-m、-NH2、-NHMe、以及-NMe2；
n和m是整数，其中n的每个实例独立地选自2或3，并且m的每个实例独立地选自0或1；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-3烷基。
具有式I或II的这些化合物可以具有一种结构，其中R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-N(R5)2、-NHR5、-N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-3烷基，并且R8不是H。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R8不为H的结构。因此，本发明的化合物可以在R1、R3和R8位置处具有取代基，或者可替代地在R2、R3和R8处具有取代基。已经发现，如此取代的化合物在治疗或预防感染方面尤其具有活性。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中X1、X2、X3、X4和X5为C的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R1为H的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R2选自由-NH2和-NHR5组成的组的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R2为-NHC(O)R5的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R2为H的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R4为H的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中A为S的结构。
具有式I或II的这些化合物可以具有其中R3选自由-CF3和-吲哚基组成的组的结构。
根据本发明的另一方面，本发明的目的通过如上文披露的根据式I或II的化合物而实现，该化合物用于在通过疗法治疗人或动物体的方法中使用。该疗法可以是治疗或预防感染。感染可以是细菌、真菌或寄生虫感染。感染可以是由选自以下的属的细菌引起或与之并发的细菌感染：葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、假单胞菌属、军团菌属、克雷伯氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、李斯特菌属、埃希氏菌属以及分枝杆菌属。细菌感染可能由选自下组的细菌物种引起或与之并发：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏菌。细菌感染可能由选自下组的细菌物种引起或与之并发：偶发分枝杆菌、草分枝杆菌、结核分枝杆菌。
根据本发明的另一方面，本发明的目的通过治疗感染的方法而实现，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的如上文披露的化合物。感染可以是细菌、真菌或寄生虫感染。感染可以是由选自以下的属的细菌引起或与之并发的细菌感染：葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、假单胞菌属、军团菌属、克雷伯氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、李斯特菌属、埃希氏菌属以及分枝杆菌属。细菌感染可能由选自下组的细菌物种引起或与之并发：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏菌。细菌感染可能由选自下组的细菌物种引起或与之并发：偶发分枝杆菌、草分枝杆菌、结核分枝杆菌。
根据本发明的又另一方面，本发明的目的通过如上文披露的化合物或其盐在抑制细菌RNA酶P活性中的用途而实现。
根据本发明的又另一方面，本发明的目的通过如上文披露的化合物或其盐作为杀菌剂的用途而实现。
根据本发明的仍然另一方面，本发明的目的通过一种药物组合物而实现，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体缔合的如上文披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在下文参考附图的详细描述中定义了其他方面、目的和优点。
附图说明
为了理解本发明及其其他目的和优点，下文给出的详细描述可以与附图一起阅读。
图1示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案I。
图2示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案II。
图3示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案III。
图4示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案IV。
图5示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案V。
图6示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案VI。
图7示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案VII。
图8示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案VIII。
图9示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案IX。
图10示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案X。
图11示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XI。
图12示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XII。
图13示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XHI。
图14示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XIV。
图15示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XV。
图16示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XVI。
图17示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXIII。
图18示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXIV。
图19示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXV。
图20示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXVI。
图21示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXVII。
图22示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXVIII。
图23示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXVIX。
图24示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXX。
图25示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXXI。
图26示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXXII。
图27示出用于合成根据本发明的所选择化合物的通用合成方案XXXIII。
具体实施方式
通用合成方法
除非另有说明，否则所有反应都在干燥氮气和或氩气氛下进行。除非另有说明，否则所有原始起始材料、溶剂和试剂都购自商业来源(例如，AVRA化学品公司(AVRAChemicals)、阿波罗科技有限公司(Apollo Scientific Limited)、Bepharma有限公司(Bepharma Ltd.)、康比乐公司(Combi-Blocks Inc.)、西格玛奥德里奇化学品私人有限公司(Sigma Aldrich Chemicals Pvt.Ltd.)、Ultra Labs、多伦多研究化学品公司(TorontoResearch Chemicals Inc.)、Chemical House、RFCL有限公司(RFCL Limited)、光谱化学私人有限公司(Spectro Chem Pvt.Ltd.)、里奥尼德化学品公司(Leonid Chemicals)、洛巴化学公司(Loba Chemie)、常州阳源公司(Changzhou Yangyuan)、NeoSynth.、兰科姆公司(Rankem)等)并且不经进一步纯化按原样使用。或者，可以通过文献中已知的程序合成试剂。
使用以下缩写并且这些缩写具有指定的定义：MHz是兆赫(频率)，m是多重峰，t是三重峰，d是双重峰，s是单峰，br是宽，CDCl3是氘代氯仿，calcd是计算的，min是分钟，h是小时，g是克，mmol是毫摩尔，mL是毫升，N是当量浓度(浓度)，M是摩尔浓度(浓度)，μM是微摩尔，ee是对映体过量，de是非对映体过量，℃是摄氏度，HPLC是高效液相色谱法，LC-MS是液相色谱-质谱法，NMR是核磁共振，TLC是薄层色谱法，THF是四氢呋喃，MeOH是甲醇，DCM是二氯甲烷，DEA是二乙胺，DMA是二甲基乙酰胺，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，EtOH是乙醇，EtOAc是乙酸乙酯，RT是室温，HCl是氯化氢或盐酸，TFA是三氟乙酸，EtMgBr是乙基溴化镁，n-BuLi是正丁基锂，NaHCO3是碳酸氢钠，Na2CO3是碳酸钠，Na2SO4是硫酸钠，DCC是N，N-二环己基碳二亚胺，DIPA是二异丙胺，LDA是二异丙基氨基锂，HOBt是N-羟基-苯并三唑，NCS是N-氯琥珀酰亚胺，并且TBAB是四丁基溴化铵。
BiotageOne和(特利丹蒂斯科公司(TeledyneIsco))自动闪蒸纯化系统用于使用相应程序中提及的洗脱液组合纯化粗产物。使用来自ChemLabs的硅胶(60-100、100-200和230-400目)，用氮气和/或压缩空气进行快速色谱法。使用硅胶(来自美国特拉华州的安莱尔科技公司(Analtech，Inc.Delaware，USA)的GF 1500μM 20×20cm和GF 2000μM 20×20cm预备刻痕板)进行制备型薄层色谱法。使用预涂覆的硅胶片(Merck 60F254)进行薄层色谱法。用紫外光、对茴香醛染色剂、茚三酮染色剂、二硝基苯肼染色剂、高锰酸钾染色剂或碘进行视觉检测。通过使用冷浴(例如0℃的H2O/冰和-78℃的丙酮/干冰)进行较低温度下的反应。通过使用LabIndia MR-VIS视觉熔化范围设备测定熔点。使用四甲基硅烷作为内部参考，在环境温度下使用Varian V400光谱仪，Bruker 400(除非另有说明)在400MHz下记录1H NMR光谱。化学位移值以δ(百万分率)表示。使用UPLC-SQD(Waters)和具有6150 SQD机器的Agilent 1290记录所有中间体和最终化合物的质谱。使用Agilent 1290UHPLC和Alliance(Waters)系统记录HPLC光谱。使用Kinetex C18(50mm×2.1mm×2.7mic)和/或X-terra MS C18(50mm×2.1mm×3.0微米)柱，使用AgilentLCMS/AgilentUHPLC-SQD与二极管阵列检测器(DAD)检测LC-MS仪器记录LCMS光谱。使用具有SQD的PDA或具有6150 SQD仪器的DAD检测每种最终化合物的纯度。
使用常规有机合成方法制备根据式I和II的化合物。适合的合成途径在下文在以下通用反应方案中描绘。
本领域技术人员将理解，如果在此所述的取代基与在此所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的适合保护基团保护取代基。可以在反应顺序中的适合点除去保护基团，以提供所希望的中间体或目标化合物。适合的保护基团和用于使用此类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；它们的实例可以参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](第4版)，John Wiley&Sons[约翰威立国际出版公司]，纽约(2006)。在一些情况下，可以具体地选择取代基以在所用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将所选择的取代基转化为另一个取代基，该取代基可用作中间体化合物或是目标化合物中的所希望的取代基。
合成的说明
图1示出用于合成所选择的3，N-10-二取代的吩噻嗪(phenothiazene)的通用合成方案I。用芳基卤(Ib)亲核取代2-氨基苯硫酚(Ia)得到相应的硫醚(Ic)。硫醚(Ic)的N-甲酰化、随后Smiles重排产生3-取代的吩噻嗪(Ie)。使用NaH作为碱，用不同的烷基卤进行Ie的N-烷基化产生相应的N-10-烷基化的吩噻嗪(If和Ih)。使单卤代烷基化的吩噻嗪(If)与亲核试剂(胺和醇)反应、随后使用HCl进行盐制备以得到相应的盐(Ih)。在Ih的酯类似物的情况下，酯水解、随后酰胺形成产生标题化合物(Ii)。
图2示出用于合成所选择的1，3，N-10-三取代的吩噻嗪的通用合成方案II。用芳基卤(IIb)亲核取代2-氨基苯硫酚(IIa)、随后原位Smiles重排产生1，3-二取代的吩噻嗪(IIc)，将这些吩噻嗪通过Pd/C还原以产生相应的1-氨基取代的吩噻嗪(IId)。使用NaH作为碱，用不同的烷基卤在N-10位置处选择性地烷基化吩噻嗪(IId)产生相应的N-10-烷基化的吩噻嗪(IIe)。使N-10-烷基化的吩噻嗪(IIe)与胺反应产生IIf。通过与酰氯或酸反应进行胺(IIf)的酰胺形成产生相应的酰胺类似物(IIg)。使用HCl进行IIg的脱保护得到标题化合物IIh。IIf与CSCl2反应、随后与NH3反应得到标题化合物IIh。
通过方案II的方法合成的化合物的详细合成描述如下。
化合物87：1-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)硫脲
步骤1：1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(20g，74.0mmol)于乙醇(300mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(8.0mL，74.0mmol)、氢氧化钠(8.8g，222mmol)并将反应混合物在85℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并将残余物用EtOH洗涤、随后用H2O洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(16.0g，70％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.97(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(m，2H)，7.65(s，1H)，8.01(s，1H)，9.84(s，1H)；MS(ESI)m/z 311(M-H)+。
步骤2：3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(5.0g，16.2mmol)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(50％湿，0.4g)，并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到呈浅粉色固体的标题化合物(6.0g，66％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.44(s，2H)，6.49(s，1H)，6.73(s，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z 281(M-H)+。
步骤3：10-(3-碘丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下在氮气氛下，向3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(2.5g，8.86mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液添加氢化钠(0.5g，12.41mmol)并搅拌30min，随后添加1，3-二碘丙烷(1.2mL，10.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶19)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到呈蓝色固体的标题化合物(2.7g，粗制品)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(t，J＝6.0Hz，2H)，6.87(m，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.96(s，1H)，9.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 451(M+H)+。
步骤4：10-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向10-(3-碘丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(1.7g，3.77mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碘化钾(1.6g，11.33mmol)、THF中的二甲胺(0.25mL，5.66mmol)并在室温下搅拌12h。浓缩反应混合物，并使用甲醇/二氯甲烷(1∶10)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈绿色固体的标题化合物(0.26g，31％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(m，2H)，2.07(s，6H)，2.32(m，2H)，3.79(m，2H)，5.49(s，2H)，6.65(s，1H)，6.89(s，1H)，7.01(t，J＝6.8Hz，1H)，7.21(m，3H)；MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
步骤5：3-(1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
在冷却条件下向10-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.1g，0.272mmol)于氯仿(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠溶液(0.025g，0.68mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，添加二氯硫化碳(0.037g，0.326mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且浓缩。使用甲醇/二氯甲烷(1∶9)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到标题化合物(0.06g，粗制品)：MS(ESI)m/z 410.1(M+H)+。该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：1-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)硫脲
在0℃下向3-(1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺(0.025g，0.61mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液添加氨水(0.2mL)并将反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶9)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.010g，16％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.59-1.64(m，2H)，2.00-2.04(m，4H)，2.80-2.31(m，2H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.54(s，1H)，9.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+；HPLC纯度：94.65％。
表II列出通过方案II的方法合成的化合物的实例。
表II
图3示出用于合成所选择的1，3-二取代的吩噻嗪的通用反应方案III。用取代的芳基卤(IIIb)亲核取代2-氨基苯硫酚/2-氨基苯酚(IIIa)、随后原位Smiles重排产生取代的吩噻嗪/取代的吩噁嗪(IIIc)。使用Pd/C还原化合物IIIc以产生相应的1-氨基吩噻嗪/1-氨基吩噁嗪(IIId)。使化合物IIId与酰氯或酸反应以形成相应的酰胺IIIe，将这些酰胺进一步脱保护以产生相应的标题化合物IIIg。用各种醛进行化合物IIId的还原性胺化产生相应的n-烷基化的吩噻嗪IIIf，将这些吩噻嗪进一步脱保护以得到相应的标题化合物IIIg。化合物IIIg的进一步还原性胺化、随后脱保护得到IIIk。
下文提供了通过方案III的方法合成的一些化合物的详细合成描述。
化合物105：3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺
步骤1：1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(25g，92.5mmol)于水(200mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(10.4g，83.3mmol)、氢氧化钠(11.1g，277.5mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将获得的固体用水洗涤、随后用EtOH洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(25.0g，87％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.97(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(m，2H)，7.65(s，1H)，8.01(s，1H)，9.84(s，1H)；MS(ESI)m/z312(M+H)+。
步骤2：3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(25g，801mmol)于MeOH(250mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(50％湿，5g)，并将反应混合物在室温下在H2气体(气囊)下氢化16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到呈浅粉色固体的标题化合物(20g，88％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.44(s，2H)，6.49(s，1H)，6.73(s，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z283(M+H)+。
步骤3：(3-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(10.3g，42.55mmol)于吡啶(25mL)中的搅拌溶液添加POCl3(10mL)并将反应混合物搅拌在0℃下15min。将(3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(10g，35.46mmol)于吡啶(25mL)中的溶液添加至反应混合物中，并在室温下继续搅拌1h。浓缩反应混合物，并使用20％乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅黄色固体的标题化合物(6g，33％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.09(m，1H)，1.18(m，4H)，1.30(s，9H)，1.37(m，2H)，1.97(m，2H)，3.35(s，2H)，3.55(s，2H)，4.45(bs，1H)，6.79(m，1H)，6.84(d，J＝6Hz，2H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(ESI)m/z506(M+H)-。
步骤4：3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺
在0℃下向(3-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.8g，13.4mmol)于二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液添加4N HCl于二噁烷中的溶液(20mL)并在室温下继续搅拌12h。浓缩反应混合物，并且用二乙醚和正己烷研磨残余物以得到呈灰白色固体的标题化合物(2g，37％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18-1.22(m，4H)，1.75-1.78(m，2H)，1.84-1.86(m，1H)，1.98-2.07(d，J＝12.4Hz，1H)，2.59(s，1H)，3.45-3.48(m，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38(s，1H)，8.03(s，1H)；MS(ESI)m/z408(M+H)+；HPLC纯度：99.65％。
化合物133：N-((3-氨基环己基)甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
步骤1：1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(25g，92.5mmol)于水(200mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(10.4g，83.3mmol)、氢氧化钠(11.1g，277.5mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将获得的固体用水洗涤、随后用EtOH洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(25.0g，87％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.97(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(m，2H)，7.65(s，1H)，8.01(s，1H)，9.84(s，1H)；MS(ESI)m/z312(M+H)+。
步骤2：3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(25g，80.1mmol)于MeOH(250mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(50％湿，5g)，并将反应混合物在室温下在H2气体(气囊)下氢化16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到呈浅粉色固体的标题化合物(20g，88％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.44(s，2H)，6.49(s，1H)，6.73(s，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z283(M+H)+。
步骤3：(3-(((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(10g，35.46mmol)、(3-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(12g，54.05mmol)于MeOH(100mL)中的搅拌溶液添加AcOH(2.5mL)并将反应在0℃下搅拌1h。在0℃下将NaCNBH3(11g，177.3mmol)添加至反应混合物中并在室温下搅拌12h。蒸发反应混合物，将残余物用EtOAc稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅黄色固体的标题化合物(11g，62％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.77-0.89(m，2H)，1.02-1.04(m，1H)，1.19-1.25(m，2H)，1.35(s，9H)，1.63-1.78(m，4H)，1.95-1.98(m，1H)，3.14-3.27(m，3H)，4.01-4.05(m，1H)，5.42(bs，1H)，6.50(s，1H)，6.53(s，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)；MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
步骤4：N-((3-氨基环己基)甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向(3-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(10g，20.24mmol)于二氯甲烷(75mL)中的搅拌溶液添加4N HCl于二噁烷中的溶液(15mL)并在室温下搅拌12h。浓缩反应混合物，并将残余物用二乙醚研磨，随后用己烷研磨。将粗产物用水稀释，用NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并用乙腈研磨粗产物以得到呈淡黄色固体的标题化合物(5g，63％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.65-0.94(m，3H)，1.13-1.26(m，1H)，1.36-1.90(m，6H)，1.93-1.96(m，1H)，2.84-2.98(m，2H)，5.53(s，1H)，6.48(s，1H)，6.52(s，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(q，J＝7.6Hz，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)：MS(ESI)m/z 394(M+H)+；HPLC纯度：99.78％。
化合物140：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
步骤1：1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(25g，92.5mmol)于水(200mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(10.4g，83.3mmol)、氢氧化钠(11.1g，277.5mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将获得的固体用水洗涤、随后用EtOH洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(25.0g，87％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.97(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(m，2H)，7.65(s，1H)，8.01(s，1H)，9.84(s，1H)；MS(ESI)m/z312(M+H)+。
步骤2：3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(25g，80.1mmol)于MeOH(250mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(50％湿，5g)，并将反应混合物在室温下在H2气体(气囊)下氢化16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到呈浅粉色固体的标题化合物(20g，88％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.44(s，2H)，6.49(s，1H)，6.73(s，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z283(M+H)+。
步骤3：4-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯
向3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(10g，35.4mmol)于DCE(250mL)中的搅拌溶液添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.4g，42.5mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。在室温下添加Na(OAc)3BH(11.26g，53.13mmol)并在室温下继续搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经NazSO4干燥，浓缩，并将残余物原样用于下一步骤而无需进一步纯化(13g，粗制品)：MS(ESI)m/z 466(M+H)+。
步骤4：N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向4-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g，35.6mmol)于二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液添加二噁烷中的4N HCl(20mL)并在室温下搅拌5h。浓缩反应混合物，将残余物用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，并且浓缩。使用8％MeOH/DCM作为洗脱液，在硅胶上纯化残余物以得到呈黑色固体的标题化合物(6.58g，66％)；MS(ESI)m/z366(M+H)+。
步骤5：(2-(4-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(5.58g，15.2mmol)于乙腈(70mL)中的搅拌溶液添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g，18.3mmol)、碳酸钾(6.3g，45.8mmol)，并在70℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用8％甲醇/二氯甲烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈棕色固体的标题化合物(4g，52％)；MS(ESI)m/z509(M-H)+。
步骤6：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向(2-(4-((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g，14.7mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液添加二噁烷中的4M HCl(10mL)，并将反应物在室温下搅拌5h。浓缩反应混合物并用戊烷洗涤。将粗产物溶解于水中，用NaHCO3水溶液碱化，过滤，并将固体用二乙醚研磨，随后用正戊烷研磨以得到呈棕色固体的所希望的产物N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(3.9g，65％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.41-1.48(m，4H)，1.90-1.93(d，J＝12Hz，2H)，2.063(t，J＝12Hz，2H)，2.30(t，J＝4Hz，2H)，2.58-2.61(m，2H)，2，82-2.84(d，J＝8Hz，2H)，5.26-5.28(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.58(s，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，8.02(s，1H)；MS(ESI)m/z409(M+H)+；HPLC纯度：99.10％。
表III列出通过方案III的方法合成的化合物的实例。
表III
方案IV：3，N-10-二取代的吩噻嗪的合成
图4示出用于合成所选择的3，N-10-二取代的吩噻嗪的通用合成方案IV。用1-氯-2-硝基苯(IVb)亲核取代2-氨基-5-溴苯硫醇(IVa)得到化合物IVc。化合物IVc的N-甲酰化、随后Smiles重排产生3-溴吩噻嗪(IVe)。使用NaH用烷基溴进行化合物IVe的N-烷基化产生N-10-烷基化吩噻嗪(IVf)。化合物IVf的亲核取代、随后还原和所得胺的保护得到化合物IVg。并行地，与胺化合物IVf反应得到化合物IVh。化合物IVg和IVh与芳基硼烷化合物的铃木偶联产生相应的3-芳基吩噻嗪(IVj和IVi)。化合物IVj和IVi的脱保护得到标题化合物IVl和IVk。最后，IVk与酰氯或烷基卤的反应产生相应的标题化合物IVl。
下文提供了通过方案IV的方法合成的一些化合物的详细合成描述。
化合物111：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
步骤1：2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯胺
向1，4-二溴-2-硝基苯(50g，179mmol)于EtOH(500mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(23mL，215.16mmol)、KOH(8.6g，215.16mmol)并将反应在室温下搅拌16h。将沉淀的固体过滤，用正己烷洗涤，在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(65g，定量)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.53(s，2H)，6.59-6.67(m，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)。
步骤2：N-(2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯基)甲酰胺
将2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯胺(60g)和甲酸(300mL)的混合物在100℃下加热16h。将反应混合物蒸发，将粗制品倒在碎冰上，并将获得的固体过滤，在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(50g，92％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.257.29(m，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.72(s，1H)。
步骤3：3-溴-10H-吩噻嗪
向N-(2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯基)甲酰胺(50g，142mmol)于丙酮(500mL)中的搅拌溶液添加KOH(25g，426mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16h。蒸发反应混合物，并将粗制品悬浮在水中并搅拌5h。将固体过滤并在真空下干燥以得到呈浅棕色固体的标题化合物(40g，定量)：MS(ESI)m/z278(M+2H)+。
步骤4：3-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪
在0℃下向3-溴-10H-吩噻嗪(18g，64.72mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液以小部分添加氢化钠(3.8g，97.08mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。在0℃下向反应混合物中添加3-溴氯丙烷(12.2g，77.66mmol)并在室温下继续搅拌1h。将反应物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物(20g)原样用于下一步骤而无需进一步纯化：MS(ESI)m/z355(M+2H)+。
步骤5：3-(3-溴-10H吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
向3-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪(15g，42.28mmol)于DMF(150mL)中的搅拌溶液添加N，N-二甲基胺于THF(4.7mL，84.57mmol)中的2M溶液、磷酸钾(26.9g，126.84mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用冰冷的水洗涤，随后用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使用5％MeOH/DCM作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈棕色液体的标题化合物(8g，53％)：1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.69-1.76(m，2H)，2.05(s，6H)，2.23-2.26(m，2H)，3.83-3.86(m，2H)，6.91-6.94(m，2H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)；MS(ESI)m/z365(M+2H)+。
步骤6：叔丁基-2-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸酯
向3-(3-溴-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺(3g，8.25mmol)于DME/水(50/5mL)的混合物中的溶液添加碳酸钾(3.4g，24.75mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.2g，12.38mmol)，并将反应混合物用氮气吹扫10min。向反应混合物中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.57g，0.82mmol)，用氮气吹扫10min，并回流16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使用4％MeOH/DCM作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈棕色粘性液体的标题化合物(2g，48％)：1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.28(s，9H)，1.71-1.81(m，2H)，2.09(s，6H)，2.29-2.33(m，2H)，3.91-3.95(m，2H)，6.67(s，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13-7.30(m，6H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
步骤7：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
向叔丁基-2-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸酯(3g，6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液添加碳酸钾(2.5g，18mmol)，并将反应混合物在70℃下加热12h。蒸发反应混合物，将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。使用5％MeOH/DCM作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈灰白色固体的3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺(1.3g，54％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94(s，6H)，2.31(s，2H)，2.66(s，2H)，3.96(s，2H)，6.80(s，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.69(m，2H)，11.409s，1H)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+。
实例150：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺
步骤1：2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯胺
向1，4-二溴-2-硝基苯(50g，179mmol)于EtOH(500mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(23mL，215.16mmol)、NaOH(8.6g，215.16mmol)并将反应在室温下搅拌16h。将沉淀的固体过滤，用正己烷洗涤，并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(65g，定量)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.53(s，2H)，6.59-6.67(m，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)。
步骤2：N-(2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯基)甲酰胺
将2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯胺(60g，185mmol)和甲酸(300mL)的混合物在100℃下加热16h。将反应混合物蒸发，将粗制品倒在碎冰上，将沉淀的固体过滤并干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(50g，92％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.257.29(m，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.72(s，1H)。
步骤3：3-溴-10H-吩噻嗪
向N-(2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)苯基)甲酰胺(50g，142mmol)于丙酮(500mL)中的搅拌溶液添加KOH(25g，426mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16h。蒸发反应混合物，并将残余物悬浮在水中并搅拌5h。将沉淀的固体过滤，干燥以得到呈浅棕色固体的标题化合物(40g，定量)：MS(ESI)m/z278(M+2H)+。
步骤4：3-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪
在0℃下向3-溴-10H-吩噻嗪(18g，64.72mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液以小部分添加氢化钠(3.8g，97.08mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。在0℃下向反应混合物中添加3-溴氯丙烷(12.2g，77.66mmol)并在室温下继续搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物(20g)原样用于下一步骤而无需进一步纯化：MS(ESI)m/z355(M+2H)+。
步骤5：10-(3-叠氮基丙基)-3-溴-10H-吩噻嗪
向3-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪(10g，28.19mmol)于DMSO(100mL)中的搅拌溶液添加叠氮化钠(10.9g，161.5mmol)并在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用冰淬灭，用EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。使用100％己烷作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈粘性固体的所希望的产物(9g，88％)：1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.84-1.91(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，3.90-3.94(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.32-7.34(m，2H)；MS(ESI)m/z365(M+2H)+。
步骤6：3-(3-溴-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺
向10-(3-叠氮基丙基)-3-溴-10H-吩噻嗪(9g，24.86mmol)于THF(100mL)和H2O(20mL)的混合物中的搅拌溶液添加三苯基膦(13g，49.72mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩以得到所希望的粗产物，该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤(9g)：MS(ESI)m/z336(M，M+2H)+。
步骤7：(3-(3-溴-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(3-溴-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺(9g，25.33mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液添加Et3N(7.4mL，50.6mmol)、(Boc)2O(11.6mL，50.6mmol)并在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，并使用40％于己烷中的EtOAc作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈棕色粘性液体的所希望的产物(9g，78％)：1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.74-1.78(m，2H)，2.99-3.01(m，2H)，3.80-3.84(m，2H)，6.79-6.85(m，1H)，6.90-7.02(m，3H)，7.12-7.19(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)；MS(ESI)m/z436(M+2)+。
步骤8：2-(10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向(3-(3-溴-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.39mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.3g，5.27mmol)于DME/水(55/5mL)的混合物中的搅拌溶液添加碳酸钾(0.9g，6.58mmol)并将反应混合物用氮气吹扫10min。向反应混合物中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.3g，0.43mmol)，用氮气吹扫10min，并回流12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液，在硅胶上纯化粗制品以得到呈棕色粘性液体的标题化合物(1.6g，63％)：MS(ESI)m/z 572(M+H)+。
步骤9：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺
在0℃下向2-(10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，70mmol)于二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液添加TFA(12mL)，并在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用二乙醚洗涤得到呈淡黄色固体的3-(3-(1H-吲哚-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺(1.9g，73％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-1.81(m，2H)，2.67-2.71(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，6.77(s，1H)，6.93-6.98(m，3H)，7.02-7.21(m，6H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，11.37(s，1H)；MS(ESI)m/z372(M+H)+；HPLC纯度：99.45％。
表IV列出通过方案IV的方法合成的化合物的一些实例。
表IV
图5示出用于合成所选择的1，3-二取代的吩噻嗪的通用合成方案V。用芳基卤(Vb)亲核取代2-氨基苯硫酚(Va)随后使用NaOH进行原位Smiles重排得到1，3-二取代的吩噻嗪(Vc)。化合物Vc与不同胺的酸-胺偶联得到相应的酰胺Vd。使用Pd/C还原Vd的NO2基团得到相应的胺化合物Ve。使用相应的酸或酰氯进行化合物Ve的酰胺形成、随后胺基团的脱保护得到标题化合物Vh。并行地，用羰基化合物进行化合物Ve的还原性胺化、随后脱保护得到标题化合物Vh。
表V中列出通过方案V的方法合成的化合物的一些实例。
表V
图6示出用于合成所选择的3，N-10-二取代的氮杂吩噻嗪的通用合成方案VI。用2-氯-3-硝基吡啶(VIb)亲核取代取代的氨基苯硫酚(VIa)得到化合物VIc。VIc的乙酰化、随后Smiles重排得到化合物VIe。使用HCl将化合物VIe脱保护得到3-卤代氮杂吩噻嗪VIf。使用烷基氯/NaH烷基化化合物VIf、随后与芳基硼酸铃木偶联得到标题化合物VIh。
下文提供了通过方案VI的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物135：3-(7-(1H-吲哚-2-基)-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
步骤1：4-溴-2-((3-硝基吡啶-2-基)硫代)苯胺
在室温下向4-溴-2-氨基-苯硫醇(2.0g，9.8mmol)和2-氯3-硝基-吡啶(2.0g，12.7mmol)于乙醇中的搅拌溶液添加氢氧化钠(1.2g，29.4mmol)并在r.t.下继续搅拌4h。过滤反应混合物，将固体用DM水洗涤，并完全干燥以得到呈黄色固体的所希望的产物(1.3g，42％)：NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.55(s，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，2H)，8.59(d，J＝8.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步骤2：N-(4-溴-2-((3-硝基吡啶-2-基)硫代)苯基)乙酰胺
在0℃下向4-溴-2-((3-硝基吡啶-2-基)硫代)苯胺(1.8g，5.52mmol)于吡啶(5mL)中的搅拌溶液添加乙酸酐(2.8mL，27.6mmol)并在室温下继续搅拌3h。将反应混合物浓缩，用DM水(100mL)稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥有机层，并浓缩。用乙醚洗涤产物以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2g，97％)：MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
步骤3：7-溴-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪
向N-(4-溴-2-((3-硝基吡啶-2-基)硫代)苯基)乙酰胺(2.0g，5.43mmol)于丙酮(40mL)中的搅拌溶液添加KOH(0.9g，16.3mmol)，并将反应混合物在60℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并使用30％乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈深色固体的标题化合物(1.4g，82％)：MS(ESI)m/z 279(M+H)+。
步骤4：3-(7-溴-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
在0℃下向氢化钠(0.350g，7.16mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液添加7-溴-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪(1.0g，3.58mmol)于DMF中的溶液并继续搅拌20min。向反应混合物中添加3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(0.1.12g，7.16mmol)，并将反应混合物在65℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并使用5％甲醇/二氯甲烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈胶状物质的标题化合物(0.55g，45％)：MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
步骤5：2-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-(7-溴-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺(0.30g，0.824mmol)于DME/水(6/2mL)中的溶液添加碳酸钾(0.220g，1.64mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)1H-吲哚-2-基)硼酸(0.320g，0.1.23mmol)并用氮气吹扫10min，随后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.057g，0.082mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫10min并回流12h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液经硫酸钠干燥并浓缩。使用5％于二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，在硅胶柱上纯化粗产物以得到呈胶状物质的标题化合物(0.120g，30％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.16(s，4H)，1.28(s，9H)，1.80-1.87(m，2H)，2.23(s，5H)，2.31-2.49(m，2H)，4.03-4.12(m，2H)，6.70(s，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.43-7.45(m，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)；MS(ESI)m/z 501(M+H)+。
步骤6：3-(7-(1H-吲哚-2-基)-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
向2-(10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.599mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液添加二噁烷中的4MHCl(1.0mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用固体NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使用10％于二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到呈棕色固体的标题化合物(0.040g，44％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.84(bs，H)，1.22(s，2H)，1.85-1.89(m，2H)，2.18(s，6H)，2.31-2.49(m，2H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，11.39(s，1H)；MS(ESI)m/z401.2(M+H)-；HPLC纯度：99.2％。
表VI中列出通过方案VI的方法合成的化合物的一些实例。
图7示出用于合成所选择的3，N-10-二取代的吩噻嗪的通用合成方案VII。使用乌洛托品在C-3位置进行吩噻嗪(VIIa)的甲酰化产生3-甲酰基吩噻嗪(VIIb)。使用NaH用烷基溴进行化合物VIIb的N-10烷基化得到化合物VIIc。化合物VIIc与胺的反应得到化合物VIId，使该化合物进一步与芳基二胺或芳基氨基硫醇反应以产生标题化合物VIIe。
下文提供了通过方案VII的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物143：3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
步骤1：10H-吩噻嗪-3-甲醛
在微波小瓶中，向10H-吩噻嗪(3.0g，15.06mmol)于乙酸(25mL)中的溶液添加六亚甲基四胺(3.15g，22.59mmol)并进行微波照射。将反应混合物倒入水中，用Na2CO3中和，用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。用40％于己烷中乙酸乙酯作为洗脱液，通过biotage净化器纯化粗产物以得到呈黄色固体的所希望的产物(0.33g，10％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.07(s，1H)，6.52-6.57(m，2H)，6.84-6.88(m，1H)，6.94(4，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，9.71(s，1H)；MS(ESI)m/z228(M+H)+。
步骤2：10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-3-甲醛
在0℃下向NaH(0.078g，1.95mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的溶液添加10H-吩噻嗪-3-甲醛(0.3g，1.31mmol)并将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在0℃下向反应混合物中添加1-溴-3-氯-丙烷(0.247g，1.57mmol)并在室温下继续搅拌3h。将反应混合物用冰淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用3％于己烷中乙酸乙酯作为洗脱液，通过biotage净化器纯化粗产物以得到呈粘性液体的标题化合物(0.15g，40％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.11-1.14(m，2H)，3.72-3.75(m，2H)，4.10-4.13(m，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，9.79(s，1H)；MS(ESI)m/z304(M+H)+。
步骤3：10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-甲醛
向10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-3-甲醛(0.15g，0.495mmol)于DMF(7.0mL)中的搅拌溶液添加磷酸钾(0.314g，1.48mmol)、2M二甲胺溶液(0.5mL，0.990mmol)并将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物用冰淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用7％于二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，通过biotage净化器纯化粗产物以得到呈粘性液体的标题化合物(0.1g，67％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(s，6H)，2.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，9.78(s，1H)；MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
步骤4：3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-10H-吩噻嗪-10-基)-N，N-二甲基丙-1-胺
将10-(3-(二甲基氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-甲醛(0.05g，0.16mmol)和2-氨基-苯硫醇(0.024g，0.192mmol)于DMSO(5.0mL)中的溶液在150℃下加热12h。将反应混合物用冰淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用7％于二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，通过biotage净化器纯化粗产物以得到呈绿色固体的标题化合物(0.012g，18％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-1.85(m，2H)，2.08(s，6H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝6.8Hz，2H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z418(M+H)+；HPLC纯度：99.38％。
表VII中提供通过方案VII的方法合成的化合物的一些实例。
图8示出用于合成所选择的1，3，7-三取代的吩噻嗪的通用合成方案VIII。用芳基卤(VIIIb)亲核取代取代的芳基氨基硫醇(VIIIa)、随后原位Smiles重排得到三取代的吩噻嗪(VIIIc)。VIIIc与芳基硼酸的铃木偶联、随后用Pd/C还原硝基基团得到化合物VIIIe。用环酮进行VIIIe的还原性胺化、随后使用HCl脱保护得到标题化合物VIIIg。
下文提供了通过方案VIII的方法合成的一些化合物的详细合成描述。
化合物212：7-(1H-吲哚-2-基)-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺三氟乙酸盐
步骤1：7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氨基-5-溴苯硫醇(0.9g，4.411mmol)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液添加2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(1.07g，3.369mmol)并搅拌20min。在0℃下向反应混合物中添加氢氧化钠(0.52g，13.233mmol)并搅拌16h。过滤反应混合物并在真空下干燥以得到呈黑色固体的标题化合物(0.9g，52％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.0(s，1H)；MS(ESI)m/z 389.0(M-H)+。
步骤2：7-(1H-吲哚-2-基)-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(0.7g，1.789mmol))于1，4-二噁烷/水(2∶1)中的搅拌溶液添加(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.7g，2.684mmol)和碳酸钾(0.74g，5.367mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫15min。向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.073g，0.0894mmol)并在密封管中在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶2.3)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.15g，20％)：MS(ESI)m/z 428.1(M+H)+。
步骤3：7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向7-(1H-吲哚-2-基)-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(0.15g，0.351mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C，并在室温下在氢气氛下搅拌16h。过滤反应混合物，浓缩滤液，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶2.3)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅绿色固体的标题化合物(0.01g，7％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.43(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝5.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝4H，1H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，11.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 398.3(M+H)+；HPLC纯度：95.09％。
步骤4：2-(9-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.11g，0.22mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.4g，42.5mmol)、AcOH(0.1mL)，并将反应混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，添加NaCNBH3(0.069g，1.105mmol)并在70℃下继续搅拌12h。将反应混合物蒸发，用NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并使用10％于己烷中的乙酸乙酯洗脱液，在硅胶上纯化残余物以得到标题化合物(0.02g，16％)：MS(ESI)m/z681(M+H)+。
步骤5：7-(1H-吲哚-2-基)-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺三氟乙酸盐
在0℃下向2-(9-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.02g，0.029mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(0.5mL)并搅拌1h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠溶液中和，用10％于二氯甲烷中的甲醇萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用0.01％于水/乙腈中的TFA作为洗脱液，通过制备型HPLC纯化残余物以得到呈浅黑色固体的标题化合物(0.004g，23％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.43(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝5.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，11.3(s，1H)：MS(ESI)m/z481(M，游离碱+H)+；HPLC纯度：89.9％。
化合物242：N-(7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)-3-氨基环己烷甲酰胺
步骤1：7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氨基-5-溴苯硫醇(5g，24.50mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液添加2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(5.95g，22.058mmol)并搅拌20min。在0℃下向反应混合物中添加氢氧化钠(2.94g，73.527mmol)并在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并在真空下干燥以得到呈黑色固体的标题化合物(5g，52％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.83(s，1H)，8.01(s，1H)，7.67(s，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 388.9(M-H)+。
步骤2：7-(1H-吲哚-2-基)-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(1g，2.55mmol))于1，4-二噁烷/水(2∶1)(15mL)中的搅拌溶液添加(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1g，3.86mmol)和碳酸钾(1.05g，7.66mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫15min。向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.1g，0.12mmol)并在密封管中在100℃下继续搅拌12h。将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈黑色固体的标题化合物(0.25g，23％)：MS(ESI)m/z 426.0(M-H)+。
步骤3：7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向7-(1H-吲哚-2-基)-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(0.25g，0.351mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C，并在室温下在氢气氛下搅拌3h。将反应混合物过滤，浓缩滤液，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶2.3)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅绿色固体的标题化合物(0.07g，30％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.43(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝4.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，11.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 398.0(M+H)+。
步骤4：(3-((7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.07g，0.176mmol)于吡啶(3mL)中的搅拌溶液添加POCl3(0.5mL)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(0.064g，0.264mmol)并在室温下继续搅拌2h。将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2S04干燥，浓缩，并使用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.02g，22％)：MS(ESI)m/z 624(M+H)+。
步骤5：N-(7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)-3-氨基环己烷甲酰胺：
在0℃下向(3-((7-(1H-吲哚-2-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.02g，0.0321mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(0.5ml)并在室温下继续搅拌2h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过使用正戊烷-二乙醚使残余物重结晶以得到呈浅绿色固体的标题化合物(0.001g，63％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.21(s，2H)，1.75(s，4H)，1.87(s，2H)，1.98(s，2H)，6.75(s，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，2H)，7.05-7.02(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.16(s，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，11.33(s，1H)；MS(ESI)m/z 523.2(M+H)+；HPLC纯度；98.42％。
表VIII中提供通过方案VIII的方法合成的化合物的一些实例。
表VIII
图9示出用于合成所选择的1，3，8-三取代的吩噻嗪的通用合成方案IX。取代的2-氨基苯硫酚(IXa)与芳基卤(IXb)的亲核取代反应、随后原位Smiles重排得到标题化合物IXc。
图10示出用于合成所选择的1，3，7-三取代的吩噻嗪的通用合成方案X。取代的2-氨基苯硫酚(Xa)与芳基卤(Xb)的亲核取代反应、随后原位Smiles重排得到标题化合物Xc。使用Pd/C还原化合物Xc、随后盐制备得到标题化合物Xe。
图11示出用于合成所选择的1，3，8-三取代的吩噻嗪的通用合成方案XI。2-溴-5-氟苯胺(XIa)的N-酰化、随后与硫醇替代物的亲核取代反应产生化合物XId。使用NaOEt对烷基链进行脱保护、随后亲核取代和Smiles重排得到化合物XIg。使用SOCl2对化合物XIg进行脱保护、随后使用Pd/C还原得到化合物XIi。XIi与XIj的酸-胺偶联、随后使用HCl脱保护产生标题化合物XIl。
下文提供了通过方案XI的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物124：3-氨基-N-(8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺.TFA盐
步骤1：N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺
在0℃下向2-溴-5-氟苯胺(3.0g，15.95mmol)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液添加二异丙基乙胺(5.5mL，31.9mmol))，随后添加乙酰氯(1.7mL，23.9mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，用二氯甲烷萃取化合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用6％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液，在biotage上纯化粗产物以得到呈灰白色固体的所希望的产物142a(3.0g，96％)。MS(ESI)m/z 233(M+H)+。
步骤2：3-((2-乙酰胺基-4-氟苯基)硫代)丙酸3-乙基庚酯
在室温下向N-(2-溴-5-氟苯基)乙酰胺(2.0g，0.086mol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯于甲苯(20mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(4.6mL，0.258mol)，随后添加Xanthpos(0.04g，0.086mmol)。然后用N2吹扫10分钟，然后添加Pd2(dba)3(0.078g，0.86mol)，然后用N2吹扫10min。将反应混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在biotage上纯化获得的粗产物以得到呈灰白色固体的所希望的产物(1.7g，55％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86-0.96.05(m，7H)，1.26-1.36(m，6H)，1.38-1.39(m，2H)，1.54(s，1H)，2.25(s，3H)，2.53(t，J＝13.2Hz，2H)，2.93(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03-4.04(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.50(t，J＝6.4Hz，1H)，8.32(t，J＝11.1Hz，1H)，8.77(s，1H).MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
步骤3：2-乙酰胺基-4-氟苯硫醇钠
在0℃下向3-((2-乙酰胺基-4-氟苯基)硫代)丙酸3-乙基庚酯(0.7g，0.00189mol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液添加乙醇中的乙醇钠溶液(1mL)，然后在0℃下搅拌2h，在减压下蒸发溶剂。将获得的粗制品(1.0g)进行至下一步骤。
步骤4：1-(8-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮
将2-乙酰胺基-4-氟苯硫醇钠(1.0g，1.89mmol)于DMF(5mL)中的搅拌悬浮液在100℃下加热14h。向此添加50mL冰冷的水，将化合物萃取到EtOAc中，经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。用30％EtOAc/己烷作为洗脱液在biotage上纯化获得的粗制品以得到产物(0.8g，80％)，MS(ESI)，m/z 373(M+H)+。
步骤5：8-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
在0℃下向1-(8-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮(0.8g，0.00215mol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液添加亚硫酰氯(6mL)，并在70°下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢盐溶液淬灭反应混合物，将化合物萃取到EtOAc中，经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。用20％EtOAc/己烷作为洗脱液，在biotage上纯化获得的粗制品以得到产物(0.3g，42％)，MS(ESI)，m/z 329(M-H)+。
步骤6：8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向8-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(142e，0.3g，0.90mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液添加pd/C(50％水润湿，0.2g)，并在室温下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到标题化合物。(0.3g粗制品)。MS(ESI)，m/z 301(M+H)+。
步骤7：(3-((8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(142f，0.2g，0.6mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(0.2g，0.82mmol)于吡啶(3mL)中的搅拌溶液添加溶液POCl3(0.3mL)并在室温下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，添加20mL的DM水，用EtOAc萃取化合物，经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。用30％EtOAc/己烷作为洗脱液，在biotage上纯化粗产物以得到呈灰白色固体的标题化合物142(0.060g，17％)。MS(ESI)，m/z 524(M-H)+。
步骤8：3-氨基-N-(8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺.TFA盐
在0℃下向(3-((8-氟-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.11mmol)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液添加HCl/二噁烷的溶液(20％，0.5mL)，并在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，溶解于饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，并浓缩。通过制备型TLC纯化粗制品以得到标题化合物(0.020g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36-1.49(m，3H)，1.80-2.01(m，5H)，2.11-2.31(m，1H)，3.089(bs，1H)，6.70-6.77(m，2H)，7.00-7.04(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(s，1H)，7.77(bs，3H)，8.18(s，1H)，9.04(s，1H)：MS(ESI)m/z 426.1(M+H)-；HPLC纯度：99.1％。
图12示出用于合成所选择的三唑并吩噻嗪和咪唑并吩噻嗪的通用合成方案XII。用芳基卤(XIIb)亲核取代2-氨基苯硫酚(XIIa)、随后原位Similes重排得到化合物XIIc。使用Pd/C还原化合物XIIc得到化合物XIId。用醛(B)环化化合物XIId、随后脱保护得到咪唑并吩噻嗪(XIIg)。并行地，用亚硝基化合物(C)环化化合物XIId产生三唑并吩噻嗪(XIIf)。
下文提供了通过方案XII的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物239：2-(4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-基)乙胺
步骤1：1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(20g，74.07mmol)于水(200mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(7.9mL，74.07mmol)、氢氧化钠(8.8g，222mmol)并将反应混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，将残余物过滤，用EtOH洗涤、随后用H20洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(20g，86％)。产物斑点与TLC中的真实产物相匹配。
步骤2：3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(25g，18.128mmol)于MeOH(300mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(50％湿，5.0g)，并将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到呈浅棕色固体的标题化合物(15g，67％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.42(s，2H)，6.48(s，1H)，6.72(s，1H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)；MS(ESI)m/z 283(M+H)+。
步骤3：4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.8g，2.836mmol))于乙醇(30mL)和吡咯烷(0.23mL，2.836mmol)中的搅拌溶液添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.54mL，2.836mmol)并在70℃下继续搅拌12h。将反应混合物浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用10％乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈浅棕色液体的粗化合物(0.3g，粗制品)：MS(ESI)m/z 476.1(M+H)+。
步骤4：1-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪
在0℃下向4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，粗制品)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4N HCl(1mL)，并在室温下继续搅拌16h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用10％MeOH-DCM溶剂系统作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.035g，15％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.76(t，J＝10.8Hz，2H)，1.99(d，J＝12.8Hz，2H)，2.71(t，J＝12Hz，2H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，3.51(s，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.31(s，2H)，7.56(s，1H)，7.66(s，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.1(M+H)+。
步骤5：(2-(4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪(0.15g，0.4mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(0.16g，1.2mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.6mmol)，并在80℃下继续搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用100％乙酸乙酯混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.17g，85％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.46(s，9H)，2.17(d，J＝6.8Hz，4H)，2.4(m，1H)，2.53(s，2H)，3.07(s，2H)，3.25(s，4H)，6.94(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.54(s，1H)；MS(ESI)m/z 519.1(M+H)+。
步骤6：2-(4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-基)乙胺
在0℃下向(2-(4-(4-(三氟甲基)咪唑并[4，5，1-kl]吩噻嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.289mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加TFA(1mL)并在室温下继续搅拌5h。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过使用二乙醚和戊烷使残余物重结晶以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.03g，25％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.91-1.83(m，2H)，2.05(d，J＝11.6Hz，2H)，2.16(t，J＝11.2Hz，2H)，2.35-2.30(m，2H)，3.51(s，1H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(d，J＝11.2Hz，2H)，3.39(d，J＝11.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 419.2(M+H)+；HPLC纯度：99.48％。
表XII中提供通过方案XII的方法合成的化合物的一些实例。
表XII
图13示出用于合成所选择的三取代的吩噻嗪的通用反应方案XIII。取代的氨基硫醇XIIIa与取代的二硝基芳基卤XIIIb的亲核取代反应、随后原位Smiles重排使得形成三取代的吩噻嗪XIIIc。用Pd/C进行硝基基团还原得到化合物XIIId，该化合物在用适当的酮还原性胺化时得到相应的胺化合物(XIIIe)，随后脱保护得到标题化合物XIIIf。
下文提供了通过方案XIII的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物226：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
步骤1：7-氯-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
向2-氨基-5-氯苯硫醇(5g，31.32mmol)于EtOH(50mL)中的搅拌溶液添加2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(8.4g，31.32mmol)、NaOH(2.5g，62.64mmol)，并将反应混合物在85℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并使用二氯甲烷/己烷(2％)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈黑色固体的标题化合物234a(3g，46％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.10-7.14(m，2H)，7.18(s，1H)，7.67(s，1H)，8.00(s，1H)，8.71(bs，1H)；MS(ESI)m/z 345(M-H)+。
步骤2：7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
向7-氯-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(1g，2.88mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液添加Zn粉末(1g，15.78mmol)、氯化铵(0.2g，4.154mmol)并在室温下继续搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩以得到呈黑色固体的标题化合物(1g，粗制品)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.41(bs，2H)，6.49(s，1H)，6.73(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.91(bs，1H)；MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
步骤3：(2-(4-((7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.5g，1.57mmol)和(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，3.14mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液添加乙酸(0.47mL)，并在室温下继续搅拌1h。向反应混合物中添加NaCNBH3(0.49g，7.89mmol)并加热至80℃持续12h。将反应混合物浓缩并用碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用MeOH/DCM(3％)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈黑色固体的标题化合物(0.1g，11％)：MS(ESI)m/z 545(M-H)+。
步骤4：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向(2-(4-((7-氯-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.18mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加二噁烷中的4NHCl(0.5mL)，并在室温下继续搅拌4h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液中和，将固体过滤，并在真空下干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.006g，8％)：NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.39-1.47(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，1.96-1.98(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.81-2.84(m，2H)，6.56(d，J＝15.2Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，8.11(s，1H)；MS(ESI)m/z 443.1(M+H)+；HPLC纯度：99.14％。
图14示出用于合成所选择的三取代的吩噻嗪的通用合成方案XIV。化合物XIVa的水解得到取代的氨基硫醇XIVb，这些取代的氨基硫醇在与取代的二硝基芳基卤XIVc的亲核取代反应、随后原位Smiles重排时使得形成三取代的吩噻嗪XIVd。用Pd/C进行硝基基团还原得到化合物XIVf，用适当的酮还原性胺化XIVf得到化合物XIVfg，随后脱保护得到化合物XIVj。可替代地，将化合物XIVfg通过Rany-Ni还原为相应的胺，随后脱保护得到标题化合物XIVi。
下文提供了通过方案XIV的方法合成的一些化合物的详细合成描述。
化合物227：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
步骤1：2-氨基-5-溴苯硫醇
在0℃下向6-溴苯并[d]噻唑-2-胺(1g，4.364mmol)于水(20mL)中的搅拌溶液添加KOH(7.34g，130.947mmol)，将反应混合物在120℃下加热16h。在0℃将反应混合物用冰醋酸(至多至pH约6)酸化，过滤固体，并在真空下干燥以得到呈浅绿色固体的粗标题化合物(0.95g，粗制品)；MS(ESI)m/z 201(M-H)+。
步骤2：7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪
在0℃下向2-氨基-5-溴苯硫醇(0.9g，4.411mmol)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液添加NaOH(0.52g，13.23mmol)并在0℃下继续搅拌20min。向反应混合物中添加2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(1.07g，3.969mmol)并在室温下继续搅拌16h。过滤反应混合物，并用H2O洗涤固体以得到呈棕色固体的标题化合物(0.9g，52％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.00(s，1H)，9.83(s，1H)；MS(ESI)m/z 389.0(M-H)+。
步骤3：9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈
向7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(0.8g，2.04mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液添加CuCN(0.36g，4.09mmol)，并将反应混合物在150℃下加热16h。将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶2.3)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈黑色固体的标题化合物(0.5g，72％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.67(s，1H)，8.01(s，1H)，9.83(s，1H)。
步骤4：9-氨基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈
向9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈(0.7g，2.07mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液添加锌粉(0.13g，2.077mmol)、氯化铵(0.2g，4.154mmol)，并在RT下继续搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶2.3)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到呈棕色固体的标题化合物(0.4g，63％)：MS(ESI)m/z 306.0(M-H)+。
步骤5：(2-(4-((7-氰基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向9-氨基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈(3，0.2g，0.65mmol)于二氯乙烯(3mL)中的搅拌溶液添加(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4，0.31g，1.30mmol)、乙酸(0.3mL)并继续搅拌5min。在0℃下向反应混合物中添加硼氢化钠(0.05g，1.30mmol)并在室温下继续搅拌2h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并使用甲醇/二氯甲烷(10％)混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到标题化合物(0.07g，20％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(s，9H)，1.41(s，2H)，1.88(bs，4H)，2.07(bs，2H)，2.39(m，2H)，2.47(bs，2H)，2.81(bs，2H)，3.00(bs，1H)，5.25(d，J＝6.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.59(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，8.45(s，1H)。
步骤6：(2-(4-((7-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(4-((7-氰基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.15mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液添加雷尼镍(0.05g)并在H2气氛下在20psi压力和室温下氢化。将反应混合物通过硅藻土过滤，并蒸发滤液以得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.08g，粗制品)：MS(ESI)m/z 538(M+H)+。
步骤7：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向(2-(4-((7-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.14mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液添加HCl/二噁烷(0.4mL)，并继续搅拌4h。将反应混合物蒸发，将残余物用碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物以得到呈棕色固体的标题化合物(0.002g，4％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.63-1.72(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，3.63-3.73(m，2H)，3.83-3.84(m，2H)，5.42-5.47(m，1H)，6.89-6.63(m，2H)，6.85-6.87(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.97(bs，4H，盐)；MS(ESI)m/z 436.4(M-H)+；HPLC纯度：97.03％。
化合物217：9-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈
在0℃下向(3-(((3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(186，0.06g)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加HCl/二噁烷溶液(0.3mL)并继续搅拌4h。将反应混合物蒸发，将残余物用碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩以得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.03g，63％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.42-1.45(m，2H)，1.88(bs，2H)，2.07(d，J＝11.2Hz，2H)，2.30-2.33(m，2H)，2.65(d，J＝8.0Hz，2H)，2.81(bs，2H)，5.32(d，J＝6.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.59(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，8.51(bs，1H)。MS(ESI)m/z 434.2(M+H)+；HPLC纯度：98.8％。
图15示出用于合成所选择的三取代的吩噻嗪的通用合成方案XV。用Br2溴化吩噻嗪XVa得到二溴吩噻嗪XVb，该二溴吩噻嗪在与吲哚硼酸铃木偶联时得到化合物XVc。用二卤化物进行XVc的N-10烷基化、随后叠氮化物形成得到化合物XVe。叠氮化物还原、随后胺保护得到化合物XVg。钯催化胺化/氰化、随后脱保护得到标题化合物XVi。
下文提供了通过方案XV的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物244：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺
步骤1：3，7-二溴-10H-吩噻嗪
向10H-吩噻嗪(5g，25.1mmol)于AcOH(50mL)中的搅拌溶液添加Br2(3.3mL，63mmol)并在室温下继续搅拌16h。将反应混合物过滤并干燥以得到呈褐色固体的标题化合物(7g，定量)：1HNMR(DMSO，400MHz)δ6.55-6.57(m，2H)，7.06-7.20(m，4H)，8.79(s，1H)；MS(ESI)m/z358(M+2H)+。
步骤2：2-(7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3，7-二溴-10H-吩噻嗪(3.5g，9.80mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.8g，14.7mmol)于1，4-二噁烷/水(55/5mL)的混合物中的搅拌溶液添加碳酸钾(4g，29.4mmol)并用氮气吹扫15min。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.1g，0.98mmol)，用氮气吹扫10min，并在100℃下在密封管中加热12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用EtOAc稀释，并用水洗涤、随后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用12％EtOAc/己烷作为洗脱液，在硅胶上纯化粗制品以得到呈棕色固体的标题化合物(1.5g，31％)：MS(ESI)m/z496(M+2H)+。
步骤3：2-(7-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.04mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液以小部分添加氢化钠(0.18g，4.56mmol)并在0℃下继续搅拌15min。在0℃下向反应混合物中添加3-溴氯丙烷(0.57g，3.64mmol)并在室温下继续搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.5g，粗制品)。该粗产物原样用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)m/z370(M+2H)+。
步骤4：2-(10-(3-叠氮基丙基)-7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向2-(7-溴-10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.63mmol)于DMSO(30mL)中的搅拌溶液添加叠氮化钠(0.51g，7.89mmol)，并将反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物用冰淬灭，用EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。使用5％EtOAc/己烷作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈棕色固体的标题化合物(0.9g，59％)：MS(ESI)m/z576(M+2H)+。
步骤5：2-(10-(3-氨基丙基)-7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向2-(10-(3-叠氮基丙基)-7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.9g，1.56mmol)于THF(20mL)和H2O(5mL)的混合物中的搅拌溶液添加三苯基膦(0.81g，3.12mmol)，并在室温下继续搅拌12h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩以得到呈粘性固体的标题化合物(1g，粗制品)。化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z550(M+2H)+。
步骤6：2-(7-溴-10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(10-(3-氨基丙基)-7-溴-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，1.81mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液添加Et 3N(0.5mL，3.63mmol)、(Boc)2O(0.8mL，3.63mmol)，并在室温下继续搅拌2h。浓缩反应混合物，并使用15％于己烷中的EtOAc作为洗脱液，在硅胶上纯化粗产物以得到呈黄色固体的标题化合物(0.65g，55％)：1HNMR(DMSO，400MHz)δ1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.78-1.81(m，2H)，3.02-3.03(m，2H)，3.87-3.89(m，2H)，6.67(s，1H)，6.85(br s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.34(m，6H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤7：2-(10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-7-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向2-(7-溴-10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.35mmol)于邻二甲苯(15mL)的混合物中的搅拌溶液添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.88mmol)、碳酸铯(0.57g，1.76mmol)、BINAP(0.0065g，0.01mmol)，并用氮气吹扫反应混合物15min。向反应混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.1g，0.17mmol)，用氮气吹扫10分钟，并在100℃下在密封管中加热12min。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液，在硅胶上纯化粗制品以得到呈棕色固体的标题化合物(0.15g，56％)：MS(ESI)m/z756(M+H)+。
步骤8：3-(3-(1H-吲哚-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙-1-胺
在0℃下向2-(10-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-7-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.19mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加TFA(2mL)，并在室温下继续搅拌12h。浓缩反应混合物，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到呈棕色固体的标题化合物(25g，22％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93-1.97(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.20-3.23(m，8H)，6.79(s，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.33-7.47(m，2H)，7.65-7.68(m，2H)，7.72(bs，3H，TFA盐)，8.78(bs，2H，TFA盐)，11.39(s，1H)；MS(ESI)m/z 456.2(M+H)+；HPLC纯度：99.38％。
表中提供通过方案XV的方法合成的化合物的一些实例。
表XV
图16示出用于合成所选择的三取代的吩噻嗪的通用合成方案XVI。用氢氧化钾将取代的苯并噻唑XVIa水解为相应的氨基硫醇XVIb，这些氨基硫醇在用芳基卤亲核取代、随后原位Smiles重排时得到相应取代的吩噻嗪XVIc。XVIc的酯化、随后硝基基团的还原得到相应的胺XVIe，这些胺在用适当的羧基化合物还原性胺化时得到化合物XVIf，将该化合物用酸脱保护以得到标题化合物XVIg。
下文提供了通过方案XVI的方法合成的化合物的详细合成描述。
化合物247：9-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯
步骤1：4-氨基-3-巯基苯甲酸
将2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(2g，9.61mmol))于水(25mL)中溶液在100℃下加热16h。将反应混合物用柠檬酸中和，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.625g，90％)：MS(ESI)m/z 170(M+H)+。
步骤2：9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸
向4-氨基-3-巯基苯甲酸(1.6g，9.31mmol)和2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(1.5g，7.57mmol)于EtOH(30mL)中的搅拌溶液添加NaOH(1.1g，28.3mmol)并继续搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用柠檬酸溶液中和，将固体过滤，并使用甲苯通过共沸蒸馏干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(1.6g，粗制品)。MS(ESI)355(M-H)+。
步骤3：9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯
向9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸(0.2g，0.561mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液添加浓H2SO4(0.1mL)，并将反应混合物回流2h。将反应混合物浓缩，将残余物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(0.18g，90％)：MS(ESI)369(M-H)+。
步骤4：9-氨基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯
向9-硝基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯(0.18g，0.48mmol)的搅拌溶液添加Zn粉(0.158g，2.43mmol)、NH4Cl(0.128g，2.43mmol)，并继续搅拌2h。将反应混合物过滤并蒸发以得到呈黄色固体的标题化合物(0.165g，定量)：MS(ESI)339(M-H)+。
步骤5：9-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯
向9-氨基-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯(0.25g，0.73mmol))于1，2-二氯乙烷(5mL)中的搅拌溶液添加(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.266g，1.10mmol)、AcOH(0.1mL)、硼氢化钠(0.28g，7.35mmol)，并继续搅拌12h。将反应混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用5-10％MeOH/DCM作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物以得到呈黄色固体的标题化合物(0.12g，29％)：MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
步骤6：9-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯
在0℃下向9-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸甲酯(0.02g，0.035mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加4NHCl于二噁烷中的溶液(1mL)并在室温下继续搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶解于饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，并浓缩。将残余物用DCM/正戊烷(1∶10)洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(0.009g，56％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ，1.43-1.45(m，2H)，1.88-2.07(m，5H)，2.30-2.32(m，2H)，2.81(s，3H)，3.75(s，3H)5.30(s，1H)，6.53(s，1H)，6.59(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(bs，1H)；MS(ESI)467(M+H)+；HPLC纯度：99.43％。
图17示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXIII。用KOH水解的6-溴苯并[d]噻唑-2-胺或7-溴苯并[d]噻唑-2-胺(XXIIIa)、随后用取代的芳基卤(XXIIIb)进行2-氨基5-溴苯硫酚或2-氨基-4-溴苯硫酚/2-氨基5-溴苯酚或2-氨基4-溴苯硫酚(XXIIIb)的亲核取代、随后原位Smiles重排产生取代的吩噻嗪/取代的吩噁嗪(XXIIIc)。使用Zn/NH4Cl还原化合物XXIIIc得到相应的1-氨基-6-溴吩噻嗪或1-氨基7-溴吩噻嗪/1-氨基6-溴吩噁嗪或1-氨基7-溴吩噻嗪(XXIIId)。用各种醛或酮进行化合物XXIIId的还原性胺化产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXIIIe，将其进一步脱保护以得到相应的游离胺XXIIIf。并烷基化以得到XXIIIg。用boc酸酐进一步保护XXIIIg得到三保护的XXIIIh化合物。化合物XXIIIh与各种胺的进一步布赫瓦尔德(Buchwald)偶联、随后脱保护得到XXIII 1与相应的盐。并且XXVIIIh的化合物与硼酸的进一步铃木偶联、随后脱保护得到XXIII 3与相应的盐，并且还用氧化铂进行XXIIIj双键还原且随后脱保护得到XXIII 2
化合物272：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
步骤1：2-氨基-5-溴苯硫醇：
在0℃下向6-溴苯并[d]噻唑-2-胺(100g，436.68mmol，化合物-1)于H2O(1000mL)中的搅拌溶液分批添加氢氧化钾(500g，8928.57mmol)持续30min的一段时间，并且将反应混合物在120℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃，在0℃下用乙酸(pH约7)中和并在rt下搅拌。在搅拌反应混合物10min后，添加甲苯(2×500mL)，将合并的有机层用水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在低于50℃的减压下浓缩。通过添加乙醇(400mL)纯化粗化合物，在回流温度下搅拌20min。将化合物冷却至室温，将固体过滤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-氨基-5-溴苯硫醇(50g，产率：56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.7(s，2H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.2(d，J＝6.3Hz，1H)，7.2-7.3(d，J＝6.3Hz1H)。LC-MS m/z(M+H)：204.0
步骤2：7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪：
在0℃下向2-氨基-5-溴苯硫醇(30g，147.05mmol)、2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(39.9g，147.77mmol)于DMF(150mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠(188g，441.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰冷的水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物用乙醇(120mL)稀释，搅拌20min，将固体过滤并在真空下干燥得到呈黑色固体的7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(10g，产率：17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.0(d，，J＝8.52Hz，1H)，7.2-7.3(d，，J＝2.15Hz，2H)，7.7(s，1H)，8.0(s，1H)，9.8(s，1H)。
步骤3：7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺：
在0℃下向7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪(11g，28.13mmol)于MeOH(110mL)、水(50mL)中的搅拌溶液添加Zn粉(9.13g，140.46mmol)、NH4Cl(7.5g，140.44mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤；在减压下蒸发滤液。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用水(500mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用20％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈黑色固体的7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(8g，产率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.4-5.6(m，2H)，6.5(s，1H)，6.7-6.8(d，J＝8.48Hz，2H)，7.2-7.3(m，21H)，δ7.9-8.0(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：361.04
步骤4：4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
在室温下向7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(4g，11.11mmol)于1，2-二氯乙烷(100mL)中的搅拌溶液添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.42g，22.22mmol)和4A°分子筛粉末(10g)。在搅拌反应混合物1h后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(11.77g，56.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用20％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈绿色固体的4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，产率：83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.9(d，J＝21.46Hz，2H)，2.9-3.0(br，2H)，3.5-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，5.2(d，J＝7.16Hz，1H)，6.5(s，1H)，6.6(s，1H)，6.7(d，J＝8.42Hz，2H)，7.2(m，2H)，8.0(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：544.0.
步骤5：7-溴-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺
在0℃下向4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，9.19mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将该反应混合物在减压下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3溶液(PH-7至8)碱化，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈绿色固体的7-溴-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(3.4g，产率：85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2(s，2H)，1.3-1.4(m，2H)，1.9(m，2H)，2.6-2.7(t，J＝10.98Hz，2H)，3.0-3.07(m，2H)，3.4-3.43(m，1H)，5.2(d，J＝3.06Hz，1H)，6.5(s，1H)，6.6(s，1H)，6.8(d，J＝8.43Hz，1H)，7.2-7.23(m，2H)，8.1(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：444.0.
步骤6：(2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向7-溴-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(3.4g，7.67mmol)于乙腈(34mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(3.17g，22.97mmol)、随后添加(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.79g，9.97mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用2％-8％于己烷中EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈黄色固体的(2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，产率：16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3(s，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，5H)，5.6(s，1H)，6.2(s，1H)，6.5(s，1H)，6.6(d，J＝27.67Hz，2H)，7.1(d，J＝24.63Hz，1H)，7.2(m，2H)，8.3-8.4(m，4H)，10.9(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：587.19。
步骤7：7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯：
在0℃下，向(2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.19mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液添加DMAP(364mg，2.98mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(0.78mL，3.57mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用2％-8％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰白色固体的7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(700mg，产率：74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3(s，2H)，1.3(s，10H)，1.5(s，19H)，1.6-165(m，2H)，1.8-1.9(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.1-2.2(m，2H)，2.4-2.56(m，2H)，2.8-2.89(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.6(t，J＝6.63Hz，2H)，3.5-3.6(br，1H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，7.6(d，J＝2.17Hz 1H)，7.8-7.9(m，1H)。LC-MS m/z(M+H)：787.2。
步骤8：1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下向7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(190mg，0.24mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(62.4mg，0.31mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(195mg，0.6mmol)。在用氩气脱气10min后，添加Pd2(dba)3(21.9mg，0.02mmol)、Xanthphos(27.7mg，0.04mmol)，再次脱气5min并将反应混合物在110℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用2％-3％MeOH/DCM洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰色固体的1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(30mg，产率：13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3(s，9H)，1.33(s，18H)，1.44-1.46(m，20H)，1.89-1.97(m，3H)，2.10-2.25(m，5H)，2.42-2.49(m，2H)，2.72-2.85(m，4H)，3.41(brs，2H)，3.56-3.64(m，4H)，6.81-6.90(m，2H)，6.93-6.98(m，3H)，7.51(d，J＝8.59Hz，1H)，LC-MS m/z(M+H)：906.1
步骤9：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺：
在0℃下向1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(45mg，0.04mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用乙醚(2×2mL)洗涤并在减压下干燥以得到的呈灰白色固体的N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(20mg，产率：83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.99(m，4H)，2.11(d，J＝10.7Hz，4H)，2.91(s，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.31-3.39(m，8H)，3.61-3.68(m，5H)，6.61(d，J＝22.4Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.20-7.43(m，2H)，8.32(d，J＝17.5Hz，6H)，8.61(s，1H)，10.89(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：507.1
化合物359：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
步骤10：1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下向7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(200mg，0.254mmol)于1，4-二噁烷/H2O(8mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(70mg，0.508mmol)。在用氩气脱气10min后，添加环戊-1-烯-1-基硼酸(58mg，0.508mmol)，并添加Pd2(dppf)Cl2 DCM络合物(11mg，0.05mmol)，再次脱气5min并将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤；在减压下浓缩滤液。通过combi-快速色谱法(用2％-3％于石油醚中的EA洗脱)、随后制备型TLC纯化粗化合物以得到呈粘性液体的1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-7-环戊烯基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(85mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，1.3(s，18H)，1.5-1.6(m，3H)，1.81-1.9(m，1H)，1.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.17-2.2(m，2H)，2.31-2.39(m，1H)，2.43(t，J＝6.72Hz，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.84-2.89(m，2H)，3.29-3.43(m，1H)，3.56(t，J＝6.5Hz，2H)，5.42(br，1H)，6.34(s，1H)，6.84(s，1H)，6.96(s，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.71(d，J＝8.32Hz，1H)。LC-MS m/z(M+H)：775
步骤11：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
在0℃下向1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-7-环戊烯基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(30mg，0.03870mmol)于CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷HCl(2mL)，并将反应混合物在rt下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(2×2mL)研磨并干燥以得到呈淡黄色固体的N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐。(14mg，产率：77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.8-1.9(m，3H)，2.1(d，J＝16.1Hz，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，4H)，3.6-3.7(m，3H)，6.1(s，1H)，6.5-6.6(m，2H)，7.01(s，2H)，7.2(d，J＝7.2Hz 1H)，8.2(br s，4H)。LC-MS m/z(M+H)：475.2
化合物354：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
步骤12：1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下在H2气氛下向1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(50mg，0.06459mmol)于甲苯(5mL)中的搅拌溶液添加氧化铂(30mg)持续6h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液在减压下浓缩，通过制备型TLC(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产物以得到呈无色粘性固体的1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(21mg，产率：42％)。LC-MS m/z(M+H)：777.1
步骤13：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
在0℃下向1-((叔丁氧基羰基)(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(52mg，0.073mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(2×2mL)研磨并干燥以得到呈淡黄色固体的N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐(12mg，产率：100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4-1.49(m，2H)，1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.9-2.0(m，4H)，2.1(d，J＝13.1Hz，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.1-3.2(m，2H)，3.27-3.33(m，4H)，3.6(d，J＝11.8Hz，3H)，5.6(br s，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H)，6.8(s，1H)，6.9(d，J＝8.4Hz，2H)，8.2(br s，4H)，10.94(br s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：477.2
表XXIII中提供通过方案XXIII的方法合成的化合物的一些实例。
表XXIII
图18示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXIV。Boc保护2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺(XXIVa)，用溴乙醇(XXIVb)烷基化，随后甲基化(mestylation)产生二boc保护的甲磺酸2-(双(2-氨基乙基)氨基)乙酯来产生XXIVd。将化合物XXIVd用XXIIIf正烷基化产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXIVe，用boc酸酐进一步保护XXIVe得到三保护的XXIVf化合物。化合物XXIVg与各种胺的进一步布赫瓦尔德偶联、随后脱保护得到XXIV与相应的盐。
化合物335：N1-(2-氨基乙基)-N1-(2-(4-((7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
步骤1：(氮烷二基双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
在室温下向咪唑(5g，73.52mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液添加二碳酸二叔丁酯(15.25g，69.95mmol)并搅拌2h。在反应完成后，用100mL的DCM稀释并用水(50mL)洗涤，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，向此粗产物添加N1-(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺(3.5mL，33.98mmol)，并在室温下搅拌1h。在反应完成后，用水(10mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗残余物，将该粗残余物通过梯度色谱法纯化(用5％MeOH/DCM洗脱产物)以得到呈无色液体的(氮烷二基双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(4.3g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.44(s，18H)，2.73(t，J＝5.79Hz，4H)，4.9(s，1H)。
步骤2：(((2-羟乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
在室温下向(氮烷二基双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(3.7g，12.19mmol)于乙腈(40mL)中的溶液添加碳酸钠(12.92g，122.88mmol)并搅拌10min，然后将2-溴乙醇(3.81g)添加至反应混合物中并在70℃下搅拌16h。在反应完成后，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，将该粗残余物通过梯度色谱法纯化(用5％甲醇/DCM洗脱产物)以得到呈无色液体的(((2-羟乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(3.8g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，18H)，2.41-2.49(m，6H)，2.90-2.95(m，4H)，3.34-3.38(m，2H)
步骤3：甲磺酸2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙酯
在0℃下向(((2-羟乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.75g，2.158mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.45g，4.447mmol)和甲磺酰氯(0.3g，2.589mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在反应完成后，用冰水(15mL)稀释，冰用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤且随后用水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到呈棕色液体的甲磺酸2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙酯(粗制品，0.8g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：(((2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
向7-溴-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(0.2g，0.45mmol)于乙腈(12mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(0.075g，0.542mmol)，在室温下搅拌10min。向此中添加甲磺酸2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙酯(0.235g，0.552mmol)并在室温下搅拌16h。在反应完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗残余物，将该粗残余物通过梯度色谱法纯化(用4％甲醇/DCM洗脱产物)以得到呈蓝色固体的(((2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(65mg，18.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.4(s，23H)，1.4-1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，2.8-2.9(m，2H)，2.9-3.0(m，5H)，5.2(br，1H)，6.6(m，4H)，6.8(db，J＝8.29Hz，1H)，7.2(m，2H)，8.1(s，1H)
步骤5：1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
向(((2-(4-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.3g，0.387mmol)于乙腈(15mL)中的搅拌溶液添加4-二甲基胺吡啶(0.165g，1.356mmol)和二氨基甲酸二叔丁酯(0.422g，1.938mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物，将该粗产物通过梯度色谱法纯化(用3％甲醇/DCM洗脱产物)以得到呈棕色固体的1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.104g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.3(s，29H)，1.4(d，J＝3.29Hz，3H)，1.5-1-57(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.39(m，2H)，2.4-2.6(m，6H)，2.8-2.89(m，1H)，2.9-3.01(m，1H)，3.01-3.2(m，4H)，3.4-3.45(m，1H)，6.6-6.79(m，1H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，7.5-7.6(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.8(m，2H)
步骤6：1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下向1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.080g，0.0916mmol)、吡咯烷(13mg，0.183mmol)于1，4二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加水(0.5mL)中的氢氧化钠(9.1mg，0.229mmol)。在用氩气脱气10min后，添加Pd2(dba)3(8.39mg，0.009mmol)、叔丁基Xphos(5.82mg，0.0137mmol)，再次脱气5min，并将反应混合物在110℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用6％MeOH/DCM洗脱)纯化粗化合物以得到呈棕色固体的1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(35mg，产率：43.75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.3(s，28H)，1.5-1.59(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，6H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.39(m，1H)，2.4-2.6(m，5H)，2.7-2.9(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，3.4-3.45(m，1H)，5.2(br，1H)，6.5-6.61(m，2H)，6.62-6.65(m，2H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，7.4(d，J＝0.0216Hz，1H)
步骤7：N1-(2-氨基乙基)-N1-(2-(4-((7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
在0℃下向1-((1-(2-(双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(35mg，0.04mmol)于DCM(0.3mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(5mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈灰色固体的N1-(2-氨基乙基)-N1-(2-(4-((7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐(25mg，产率：100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.8-2.2(m，6H)，2.7-2.79(m，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.09(m，4H)，3.1-3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，6.5-7.4(m，2H)，8.2(br，5H)，10.3(br，1H)
表XXIV中提供通过方案XXIV的方法合成的化合物的一些实例。
表XXIV
图19示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXV。硝基溴吩噻嗪(XXVa)的布赫瓦尔德偶联产生取代的吩噻嗪/取代的吩噁嗪(XXVb)。将化合物XXVb用Zn/NH4Cl还原(redusing)产生相应的1-氨基6-取代的吩噻嗪/1-氨基6-取代的吩噁嗪(XXVc)。使化合物XXVc与酰氯或酸反应以形成相应的酰胺XXVd，进一步脱保护得到XXVe与相应的盐，并且用硼烷DMS进行XXVd还原以得到XXVf，进一步脱保护得到XXV与相应的盐。
化合物300：N-((3-氨基环己基)甲基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺：
步骤-1：1-硝基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯的合成：
在室温下向7-溴-1-硝基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(1g，2.55mmol)和吡咯烷(907mg，12.78mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(2.49g，7.67mmol)，然后用氩气脱气15min。然后添加xantphos(295mg，0.511mmol)和Pd2(dba)3(234mg，0.255mmol)，脱气5min。将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶60-120目，用2％-3％于石油醚中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈棕色固体的1-硝基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(850mg，产率：87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，9H)，1.94-1.96(m，4H)，3.22-3.30(m，4H)，6.59-6.61(m，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，8.27(brs，1H)，8.32(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：482.1
步骤-2：1-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向1-硝基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(850mg，1.76mmol，步骤-1)于1，4-二噁烷/H2O(10mL，7∶3)中的搅拌溶液添加Zn(918mg，14.13mmol)，随后添加氯化铵(791mg，14.13mmol)。然后将反应混合物在rt下搅拌15h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用盐水溶液(50mL)洗涤滤液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈棕色固体的1-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(700mg，产率：88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，1.94-1.97(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，5.73(s，2H)，6.47-6.57(m，2H)，6.88(s，1H)，6.93(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)LC-MS(m/z)(M+1)452.1
步骤-3：1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯的合成：
将3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(65mg，0.266mmol)于吡啶(2.5mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加吡啶(2.5mL)中的1-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(100mg，0.221mmol)，在0℃-10℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物非常小心地缓慢逐滴倒入冰冷的水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶60-120目，用2％-3％于DCM中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰色固体的1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(30mg，产率：16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.32(m，9H)，1.35-1.39(m，13H)，1.41-1.49(m，10H)，1.50-1.59(m，2H)，1.94-1.97(m，7H)，3.17-3.19(s，4H)，4.19-4.20(m，1H)，6.10-6.18(m，2H)，6.54(d，J＝7.43Hz，1H)，6.80-6.89(m，1H)，6.98-6.99(m，1H)，7.34-739(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)7.61-7.17(m，1H)，8.03-8.20(m，1H)。LC-MS(m/z)(M+1)：677.2
步骤-4：3-氨基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺的合成：
在0℃下向1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(12mg，0.017mmol)于DCM(0.5mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(1mL)，然后将反应混合物在rt下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物，将获得的固体用二乙醚(2×3mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈灰色固体的3-氨基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)环己烷甲酰胺(5mg，产率：45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.37(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.80-1.92(m，8H)，2.08(d，J＝12.1Hz，1H)，3.03-3.20(m，6H)，6.20-6.27(m，1H)，6.29-6.32(m，1H)，6.74(s，1H)，7.08(s，1H)，7.27(s，1H)，7.93(s，5H)，9.67(brs，1H)LC-MS(m/z)(M+1)477.2
步骤-5：1-((3-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲基氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯的合成：
将1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol，步骤3)于THF(2mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加BH3.DMS(2.5mL)，将反应混合物在60℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，用缓慢逐滴1N HCl(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取并用水(1×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(用20％于石油醚中的EtoAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈黄色固体的1-((3-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲基氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(20mg，产率：15.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(m，8H)，1.27(s，9H)，1.32(s，9H)，1.67-1.76(m，4H)，1.94-2.1(m，6H)，2.99-3.1(m，2H)，3.20-3.29(m，5H)，5.81(d，J＝6.92Hz，1H)，6.12-6.18(m，1H)，6.41-6.45(m，2H)，6.90(s，1H)，7.44(d，J＝8.81Hz，1H)。LC-MS(m/z)(M+1)663.2
步骤-6：N-((3-氨基环己基)甲基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺的合成：
在0℃下向1-((3-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲基氨基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(20mg，0.030mmol，步骤-5)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷.HCl(1mL，4M)，然后将反应混合物在rt下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物，将获得的固体用二乙醚(2×3mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈黄色固体的N-((3-氨基环己基)甲基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐(9mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.90(m，1H)，0.95-1.05(m，1H)，1.10-1.35(m，3H)，1.68-1.88(m，4H)，1.89-2.0(m，3H)，2.05-2.15(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.85-4.10(m，3H)，6.02-6.90(m，2H)，7.93(brs，3H)。LC-MS(M+1)m/z：463.1
表XXV中提供通过方案XXV的方法合成的化合物的一些实例。
表XXV
图20示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXVI。XXVIa与酰氯反应产生1，3 6三取代的吩噻嗪/取代的吩噁嗪的相应酰胺(XXVIb)。化合物XXVIb进一步经历在微波中烷基化得到XXVIc。通过使用二噁烷中的HCl将化合物XXVIc脱保护Boc以得到相应的盐XXVId，并且XXVIc还原酰胺键切随后boc脱保护得到XXVIe与相应的盐
化合物298：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺
步骤1：N-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)-3-氯丙酰胺
在0℃下向7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(2g，5.115mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液添加吡啶(5.2mL)和3-氯丙酰氯(0.8g，6.138mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，在真空下除去溶剂以得到粗残余物，将该粗残余物倒在冰上并搅拌0.5h，从过滤中收集固体并用水(10mL)洗涤，干燥以得到呈浅绿色固体的N-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)-3-氯丙酰胺(1.1g，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.89(t，J＝6.64Hz，3H)，3.38(t，J＝6.72Hz，2H)，6.83(d，J＝8.24Hz，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.31(brs，1H)，8.01(s，1H)，9.58(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：452.11
步骤2：(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)-3-氯丙酰胺(0.5g，1.108mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.212g，1.33mmol)。将反应混合物在120℃下在微波照射中搅拌0.5h。在反应完成后，在真空下除去溶剂以得到粗残余物，将该粗残余物倒在DCM(5mL)上，过滤固体并干燥以得到(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯绿色固体(0.4g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(m，2H)，1.32(s9H)，2.55-2.64(m，2H)，2.82-2.88(m，2H)，2.97-3.05(m，2H)，6.72(brs，1H)，6.78(d，J＝8.19Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，3H)，7.28(s，1H)，8.13(brs，1H)。LC-MS m/z(M+H)：577
步骤3：3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙酰胺
在0℃下向(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(0.5mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到固体，将该固体用二乙醚(2×3mL)和正戊烷(2mL)洗涤，在减压下干燥以得到呈棕色固体的3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐(50mg，产率：43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96-2.99(m，2H)，3.12-3.30(m，7H)，7.06(d，J＝8.19Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.48(s，1H)，8.22(brs，3H)，8.67(s，1H)，9.35(brs，2H)，10.07(s，1H)LC-MS(M+1)：475.12
步骤4：(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(BI-001-0027-150)
在0℃下向(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.695mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液添加THF中的2M硼烷.DMS溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2h。在反应完成后，用冰淬灭，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗残余物，将该粗残余物通过梯度柱色谱法纯化(用3％于中DCM的甲醇洗脱产物)以得到呈棕色固体的(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，4H)，1.37(s，9H)，1.62-1.85(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，6.53(m，2H)，6.78-6.82(m，2H)，7.19-7.24(m，32H)，8.12(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：563
步骤5：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺(BI-001-0027-167)
在0℃下向(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.089mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4MHCl(1mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到固体，将该固体用乙醚(3mL)和正戊烷(3mL)洗涤，在减压下干燥以得到呈黄色固体的N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐(30mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97-2.04(m，2H)，3.10-3.27(m，8H)，3.11-3.24(m，8H)，6.52-6.58(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，8.25(brs，3H)，8.67(s，1H)9.22(brs，2H)LC-MS(M+1)461.2
表XXVI中提供通过方案XXVI的方法合成的化合物的一些实例。
表XXVI
图21示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXVII。XXVc与酰氯反应产生1，3 6三取代的吩噻嗪/取代的吩噁嗪的相应酰胺(XXVIIa)。化合物XXVIIa进一步经历在微波中烷基化得到XXVIIb。化合物XXVIIb还原酰胺键且随后boc脱保护，得到XXVII与相应的盐
化合物315：-3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：1-(3-氯丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在0℃下向1-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.65g，1.441mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液添加吡啶(2mL)和3-氯丙酰氯(0.218g，1.729mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，在真空下除去溶剂以得到粗残余物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物，将该粗产物通过梯度柱色谱法(20％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的1-(3-氯丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.7g，89％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(s，9H)，1.90-1.95(m，4H)，2.90-3.10(m，2H)，3.18-3.22(m，4H)，3.90(t，J＝6.72Hz，2H)，6.52-6.59(m，2H)，7.52(d，J＝8.24Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.14(brs，1H)，9.77(brs，1H)。LC-MS m/z(M+H)：542.11
步骤2：1-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
向1-(3-氯丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.7g，1.29mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.250g，1.549mmol)。将反应混合物在120℃下在微波照射中搅拌0.5h。在反应完成后，在真空下除去溶剂以得到粗残余物，将该粗残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。通过梯度柱色谱法(3％-4％甲醇/DCM)纯化粗产物以得到呈灰白色固体的1-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(0.62g，72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，1.37(s，9H)1.95(m，4H)，2.50-2.55(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.17-3.25(m，4H)，6.51-6.59(m，2H)，6.80(brs，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.45(brs，1H)。LC-MS m/z(M+H)：666.30
步骤3：3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐
在0℃下向1-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺基)-7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(2mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到固体，将该固体用二乙醚(3mL)和正戊烷(3mL)洗涤，在减压下干燥以得到呈灰色固体的3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐(60mg，产率：75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(brs，4H)，3.02(brs，3H)，3.15-3.35(m，9H)，6.20-6.47(m，2H)，6.80-7.01(m，1H)，7.02-7.20(m，1H)，7.21-7.42(m，1H)，8.25(s，4H)，9.45(s，2H)，10.01(brs，1H)LC-MS(M+1)：466.38
表XXVII中提供通过方案XXVII的方法合成的化合物的一些实例。
图22示出用于合成所选择的1，3，取代的吩噻嗪的通用合成方案XXVIII。用芳基卤(XXVIIIb)亲核取代2-氨基苯硫酚(XXVIIIa)、随后原位Smiles重排产生1，3-二取代的吩噻嗪(XXVIIIc)，将这些吩噻嗪通过Zn/NH4Cl还原以产生相应的1-氨基取代的吩噻嗪(XXVIIId)。用酮基还原性胺化化合物XXVIIId产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXVIIIg，将化合物XXVIIIg用boc保护产生三boc，XXVIIIh水解得到酸(XXVIIIi)，使XXXVIIIi与酰氯或酸反应以形成相应的酰胺XXVIIIj，将这些酰胺进一步脱保护以产生相应的标题化合物XXVIII。
化合物288：(1-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
步骤-1：4-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯的合成：
在0℃下向4-氯-3，5-二硝基苯甲酸(10g，40.5mmol)于MeoH(100mL)中的搅拌溶液添加浓硫酸(5mL)，然后将反应混合物在80℃下搅拌8h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物，除去溶剂，将获得的残余物用冰水(200mL)稀释。然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的4-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(9.5g，产率：90％)。LC-MS m/z(M+H)：
步骤-2：1-硝基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯的合成：
在0℃下向4-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(1g，8mmol，步骤-1)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液添加2-氨基苯硫醇(2.08g，8mmol)，随后添加氢氧化钠(960mg，24mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物过滤并用乙醇(10mL)洗涤，在真空下干燥以得到呈棕色固体的1-硝基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(1.3g，产率：52％)。LC-MS m/z(M+H)：317.1
步骤-3：1-氨基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯的合成：
在0℃下向1-硝基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(800mg，2.53mmol，步骤-2)于1，4-二噁烷/H2O(10∶3mL，7∶3)中的搅拌溶液添加Zn(1.31g，20.25mmol)，随后添加NH4Cl(1.09g，20.25mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液用盐水溶液(1×100mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的1-氨基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(600mg)。LC-MS m/z(M+H)：286.1
步骤-4：1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯的合成：
向1-氨基-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(250mg，0.70mmol，步骤-3)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.92mmol)于1，2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液添加分子筛粉末(10g)，在室温下搅拌1h。然后在rt下添加三乙酰氧基硼氢化钠(4g，19.2mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶60-120目，用10％于DCM中的EtoAc洗脱)纯化粗化合物。收集纯级分并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(700mg，产率：70％)。LC-MS m/z(M+H)：470.2
步骤-5：1-(哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯的合成：
在0℃下向1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(1.8g，3.83mmol，步骤-4)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷.HCl(5mL，4M)，然后将反应混合物在rt下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物以得到粗制品，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH约7，然后用5％MeoH∶DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的1-(哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(1.2g，产率：85％)LC-MS m/z(M+H)：370.1
步骤-6：1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯的合成：
在0℃下向1-(哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(1.2g，3.25mmol，步骤-5)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.34g，9.75mmol)，搅拌5min。然后在0℃下添加2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(1.09g，4.87mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，并用5％MeoH∶DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。通过柱色谱法(硅胶60-120目，用2％-3％于DCM中的MeoH洗脱)纯化粗化合物。收集纯级分并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(1.1g，产率：66％)。LC-MS m/z(M+H)：513.2
步骤-7：1-(叔丁氧基羰基(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-10H-吩噻嗪-3，10-二甲酸10-叔丁基3-乙酯：
在0℃下向1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酯(800mg，1.56mmol)于ACN(10mL)中的搅拌溶液添加DMAP(476mg，3.90mmol)，且随后添加二碳酸二叔丁酯(1.02g，4.68mmol)，将反应混合物在80℃下加热3h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。通过柱色谱法(硅胶60-120目，用10％于石油醚中的EtoAc洗脱)纯化粗化合物。收集纯级分并在减压下浓缩且在减压下干燥以得到呈灰色固体的1-(叔丁氧基羰基(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-10H-吩噻嗪-3，10-二甲酸10-叔丁基3-乙酯(400mg，收率：36％)。LC-MS m/z(M+H)：712.1
步骤-8：10-(叔丁氧基羰基)-1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸的合成：
在0℃下向1-(叔丁氧基羰基(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-10H-吩噻嗪-3，10-二甲酸10-叔丁基3-乙酯(350mg，0.491mmol)于乙醇(3.5mL)中的搅拌溶液添加H2O(0.7mL)中的氢氧化钠(58.9mg，1.47mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物，将获得的粗产物用10％柠檬酸溶液(pH约4)酸化，获得固体。过滤固体，在真空下干燥以得到呈灰白色固体的1-(叔丁氧基羰基(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-10H-吩噻嗪-3，10-二甲酸10-叔丁基3-乙酯(200mg，产率：69％)。LC-MS m/z(M+H)：685.3
步骤-9：1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-(吡咯烷-1-羰基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向1-(叔丁氧基羰基(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-10H-吩噻嗪-3，10-二甲酸10-叔丁基3-乙酯(50mg，0.085mmol)和吡咯烷(9.1mg，0.12mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(33.1mg，0.25mmol)，搅拌5min。然后在0℃下添加HATU(48.7mg，0.12mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物倒入冰水(10mL)中，搅拌5min，获得固体。过滤固体，在真空下干燥。通过制备型TLC(用3％MeOH/DCM洗脱)纯化固体以得到呈灰白色固体的1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-(吡咯烷-1-羰基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(20mg，产率：30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.38(s，9H)，1.52-1.61(m，1H)，1.72-1.92(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.29-2.36(m，2H)，2.71-2.89(m，2H)，2.97-3.07(m，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，5.74(brs，1H)，6.60-6.68(m，1H)，6.72(d，J＝3.12Hz，2H)，7.25(t，J＝7.72Hz，1H)，7.35(t，J＝7.71Hz，3H)，7.46(d，J＝7.70Hz，1H)，7.73(d，J＝7.79Hz，1H)。LC-MS m/z(M+H)：638.3。
步骤-10：(1-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成：
在0℃下向1-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-(吡咯烷-1-羰基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷.HCl(1mL，4M)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩反应混合物，将获得的固体用二乙醚(2×3mL)洗涤，并在减压下干燥以得到呈黄色固体的(1-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基氨基)-10H-吩噻嗪-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(15mg，产率：78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，4H)，1.92(d，J＝11.4Hz，2H)，2.12(d，J＝12.4Hz，2H)，3.13(d，J＝10.1Hz，2H)，3.30-3.39(m，9H)，3.61(d，J＝10.2Hz，4H)，6.40-6.47(m，1H)，6.58(s，1H)，6.78(t，J＝6.6Hz，1H)，6.91-7.02(m，3H)，8.11(s，1H)，8.31(s，3H)，8.59(s，1H)，10.94(brs，1H)LC-MS m/z(M+H)：438.2
表XXVIII中提供通过方案XXVIII的方法合成的化合物的一些实例。
图23示出用于合成所选择的1，3，8-三取代的吩噻嗪的通用合成方案XXIX。2-溴-氨基吡啶(XXIXa)的N-酰化、随后与硫醇替代物的亲核取代反应产生化合物XXIXd。使用NaOEt对烷基链进行脱保护、随后亲核取代和Smiles重排得到化合物XXIXe。XXIXe的酸-胺偶联或还原性胺化、随后使用HCl脱保护得到相应的盐。
化合物257：3-氨基-N-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基)环己烷甲酰胺
步骤1：N-(3-溴吡啶-4-基)乙酰胺
在0℃下向3-溴吡啶-4-胺(1.0g，5.780mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液添加二异丙基乙胺(1.5mL，8.678mmol)，随后添加乙酰氯(0.45mL，6.345mmol)并在室温下搅拌12h。在完成反应后，将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。获得呈灰白色固体的作为N-(3-溴吡啶-4-基)乙酰胺的粗产物(1.24g，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.62(s，3H)，6.43(brs，2H)，6.77(d，J＝8.16Hz，1H)，7.33(d，J＝2.05Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.5Hz，1H)
LC-MS m/z(M+H)：215.0
步骤2：3-(4-乙酰胺基吡啶-3-基硫代)丙酸3-乙基庚酯
在室温下向N-(3-溴吡啶-4-基)乙酰胺(1.1g，0.086mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.4mL，6.138mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(4.85mL，27.62mmol)，随后添加Xanthpos(0.061g，0.1023mmol)。然后用氩气吹扫10min，然后添加Pd2(dba)3(0.046g，0.0511mol)，然后用氩气吹扫5min。将反应混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩。用30％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在梯度柱上纯化获得的粗产物以得到呈无色油状物的3-(4-乙酰胺基吡啶-3-基硫代)丙酸3-乙基庚酯(1.4g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.95(m，6H)，1.25-1.40(m，9H)，1.55-1.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.57(t，J＝7.02Hz，2H)，2.95(t，J＝7.06Hz，2H)，4.07-4.09(m，2H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.47(t，J＝5.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.98(brs，1H)。LC-MS m/z(M+H)：353.48
步骤3：4-乙酰胺基吡啶-3-硫醇钠
在0℃下向3-(4-乙酰胺基吡啶-3-基硫代)丙酸3-乙基庚酯(1.5g，4.225mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液添加21％于乙醇中的乙醇钠溶液(3mL)，然后在0℃下搅拌1h，在减压下蒸发溶剂以得到4-乙酰胺基吡啶-3-硫醇钠(0.75g)，获得的进行至下一步骤。
步骤4：6-硝基-8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪
将4-乙酰胺基吡啶-3-硫醇钠(0.75g，3.94mmol)、2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(1.2g，4.33mmol)于DMF(7.5mL)中的搅拌悬浮液在100℃下加热12h。向此添加50mL冰冷的水，将化合物萃取到EtOAc中，经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。使用20％-30％EtOAc/己烷作为洗脱液在梯度柱上纯化获得的粗制品以得到呈黑色固体的6-硝基-8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪(0.8g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(d，J＝5.39Hz，1H)，7.79-7.80(m，1H)，8.05(s，1H)，8.14(s，1H)，8.18(d，J＝6.12Hz，1H)，9.85(brs，1H)LC-MS m/z(M+H)：314.2
步骤5：8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-胺
向6-硝基-8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪(0.3g，0.961mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液添加pd/C的溶液(10％，水润湿，0.04g)，并在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到呈棕色固体的8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-胺(0.200g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.50(brs，2H)6.52(s，1H)，6.73(d，J＝5.39Hz，1H)，6.77(d，J＝1.86Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.03(d，J＝5.37Hz，1H)，8.29(brs，1H)。LC-MS m/z(M+H)：284.1
步骤6：3-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(0.21g，0.864mmol)于吡啶(2mL)中的搅拌溶液添加POCl3溶液(0.8mL)，并在0℃下搅拌10min，并且在0℃下添加8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-胺于吡啶(2ml)中的溶液，并在0℃下搅拌1h。在反应完成后，将混合物倒入冰中，并用饱和碳酸钠溶液碱化，用EtOAc(3×25ml)萃取化合物，经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过梯度柱色谱法纯化粗制品(用20％EtOAc/己烷洗脱产物)以得到呈灰白色固体的3-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.120g，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.33(m，4H)，1.35-1.42(m，12H)，1.62-1.89(m，4H)，2.01-2.09(m，1H)，6.84(d，J＝5.55Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.34(s，1H)，7.99(s，1H)，8.08(d，J＝5.39Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.38(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：509.56
步骤7：3-氨基-N-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基)环己烷甲酰胺
在0℃下向3-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.196mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液添加HCl/二噁烷的溶液(4M，2.0mL)，并在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30ml)萃取，并浓缩。通过制备型TLC(3％于DCM中的MeOH)纯化粗产物以得到呈灰白色固体的3-氨基-N-(8-(三氟甲基)-5H-苯并[e]吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-6-基)环己烷甲酰胺(0.04g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.07(m，1H)，1.22-1.34(m，4H)，1.77-1.83(m，2H)，1.89(d，J＝10.3Hz，1H)，2.05(d，J＝11.7Hz，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.43(s，1H)，7.98(s，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)
LC-MS m/z(M+H)：409.1
表XXIX中提供通过方案XXIX的方法合成的化合物的一些实例。
图24示出用于合成所选择的取代的吩噻嗪的通用合成方案XXX。将XXXa的2-氨基环己醇用boc保护，并且经由甲磺酸化XXXd通过使用硫代乙酸钾与硫醇替代物进行亲核取代反应，随后原位Smiles重排使得形成三取代的吩噻嗪XXXd。用Zn/NH4Cl还原硝基基团得到化合物XXXg，用适当的酮还原性胺化XXXh得到化合物XXXi，随后脱保护得到化合物XXX。
化合物259：N-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺：
步骤-1：(2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向2-氨基环己醇盐酸盐(6.5g，43.04mmol)于DCM(120mL)中的搅拌溶液添加TEA(15mL，107.61mmol)，随后添加氨基甲酸二叔丁酯(8.75g，40.89mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(200mL)、饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的(2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，产率92％)。
步骤-2：甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯的合成：
在0℃下向(2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，39.53mmol)于DCM(100mL)中的溶液添加三乙胺(17mL，118.60mmol)，随后添加甲磺酰氯(4mL，51.39mmol)。在将反应混合物搅拌15min后，在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用盐水(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(10.1g，产率87％)。
步骤-3：甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯的合成：
在0℃下向甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(10g，34.12mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液添加硫代乙酸钾(11.6，102.38mmol)并将反应混合物在130℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。将粗化合物通过梯度柱色谱法(用4％-5％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化。收集纯级分并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(2.4g，产率：26％)。
步骤-4：(2-巯基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向氢化铝锂(0.42g，10.98mmol)于二乙醚(5mL)中的搅拌溶液历时20min逐滴添加二乙醚(35mL)中的甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(1g，3.66mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃，添加2NNaOH溶液(2.5mL)并搅拌10min；将形成的固体通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩(20℃-25℃)以得到呈无色固体的(2-巯基环己基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，粗制品)。该粗化合物不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤-5：甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯的合成：
在0℃下向(2-巯基环己基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.03mmol)、2-氯-1，3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(818mg，2.42mmol)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液添加NaOH(364mg，9.09mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。将粗化合物通过梯度柱色谱法(用4％-5％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化。收集纯级分并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(180mg，产率：14％)。LC-MS m/z(M+H)：418.43
步骤-6：9-氨基-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吩噻嗪-10(10aH)-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(35mg，0.08mmol)于MeOH(1mL)、H2O(1mL)中的溶液中添加NH4Cl(22mg，0.41mmol)，随后添加Zn粉(27mg，0.41mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将滤液经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗化合物，随后进行制备型TLC(以得到呈黄色胶状液体的9-氨基-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吩噻嗪-10(10aH)-甲酸叔丁酯(25mg，产率：80％)。LC-MS m/z(M+H)：389.33
步骤-7：7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺的合成：(BI-001-0015-161)
在0℃下向9-氨基-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吩噻嗪-10(10aH)-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加二噁烷中的4M HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。通过使用饱和NaHCO3水溶液碱化残余物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。通过制备型HPLC(20％于己烷中的EtOAc)纯化粗化合物以得到呈无色液体7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺(35mg，产率：79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.44(m，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.70-1.81(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，3.26-3.31(m，1H)，3.73-3.74(m，1H)，5.03(s，1H)，5.15(s，1H)，6.48(s，1H)，6.58(d，J＝1.99Hz，1H)。LC-MS m/z(M+H)：289.3
步骤-8：4-((7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺(30mg，0.10mmol)于DCE(3mL)中的搅拌溶液添加分子筛(200mg)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.12mmol)、乙酸(0.01mL)。在将反应混合物搅拌1h后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(177mg，0.83mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(2×10mL)洗涤。用饱和NaHCO3(25mL)洗涤合并的有机层。将水层用DCM(2×10mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈棕色液体的4-((7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，粗制品)。该粗化合物不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤-9：N-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺的合成：
在0℃下向4-((7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(3％于DCM中的MeOH)纯化粗化合物以得到呈灰色固体的N-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-吩噻嗪-9-胺(9mg，产率：24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，6.56(s，1H)，6.48(s，1H)，5.43(s，1H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，3.74(s，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.26-3.23(m，5H)，2.93(t，J＝11.6Hz，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.79-1.78(m，1H)，1.65-1.51(m，5H)，1.49-1.33(m，2H)LC-MS m/z(M+H)：372.1
图25示出用于合成所选择的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯的通用反应方案XXXI，在碱存在下用3-氯丙酸乙酯烷基化以得到XXXIb，将其进一步用boc酸酐保护以得到N-保护的酯XXXIc，将XXXIc用氢化铝锂进行酯还原以得到XXXId且随后用马丁试剂氧化以得到相应的醛XXXIe。用各种醛或酮进行化合物XXXI e的还原性胺化产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXXIf，将这些吩噻嗪进一步脱保护以得到相应的游离胺XXXIg。并且烷基化以得到XXXIh，用boc酸酐进一步保护XXXIh以得到四boc保护的XXXIi化合物。化合物XXXIi与各种胺的进一步布赫瓦尔德偶联、随后脱保护得到XXXI 1与相应的盐。并且XXXIi的化合物与硼酸的进一步铃木偶联、随后脱保护得到XXXI 3与相应的盐，并且还用氧化铂进行XXXIj双键还原且随后脱保护得到XXXI 2
化合物346：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
步骤1：3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯：
在室温下向(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g，124.843mmol)于乙腈(200mL)中的溶液添加碳酸钾(68.9g，499.275mmol)和3-氯甲酸乙酯(18.9g，138.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(5％甲醇/DCM)跟踪反应的进程。在反应完成后，用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。通过梯度柱色谱法纯化该粗产物(用100％DCM洗脱产物)以得到呈无色液体的3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯(20g，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7.16Hz，3H)，1.4(s，9H)，1.6(br s，1H)，2.3(t，J＝5.08Hz，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.7(t，J＝6.8Hz，2H)，2.9-3.0(m，2H)，4.0(q，J＝7.04Hz 2H)。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯：
在0℃下向3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯(20g，76.79mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加三乙胺(31.1g，307.342mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(28.7g，131，651mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，用DCM(200mL)稀释并用水(100mL×2)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。通过梯度柱色谱法纯化该粗产物(用10％乙酸乙酯/正己烷洗脱产物)以得到呈无色液体的3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯(23g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7.08Hz，3H)，1.4(s，19H)，2.4-2.5(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1(t，J＝6.36Hz，2H)，3.2(s，1H)，3.3(t，J＝7.08Hz，2H)，4.0-4.1(m，2H)，6.8(br s，1H)。
步骤3：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯(12g，33.291mmol)于THF(120mL)中的溶液添加氢化铝锂(1.53g，40.326mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤以除去无机盐。将有机层分离并经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。通过梯度柱色谱法纯化该粗产物(用40％乙酸乙酯/正己烷洗脱产物)以得到(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(8g，75.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4(s，18H)，1.5(br s，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3(q，J＝5.88Hz，2H)，4.4(br s，1H)，6.8(br s，1H)。
步骤4：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下向(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(8g，25.157mmol)于DCM(160mL)中的溶液添加戴斯马丁试剂(16g，37.735mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，用DCM(100mL)稀释并通过硅藻土过滤，将滤液用水(100mL)洗涤。将有机层分离并经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗残余物，将该粗残余物用二乙醚(100mL)研磨并过滤以除去无机盐。浓缩滤液以得到粗产物，该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤(8g，粗制品)。
步骤5：(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(5.2g，14.448mmol)于二氯乙烷(100mL)中的搅拌溶液添加(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.485g，17.337mmol)和4A°分子筛粉末(10g)。在搅拌反应混合物1h后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.184g，43.344mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压浓下缩。通过梯度柱色谱法(用20％于己烷中EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰白色固体的(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3g，31.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.5(m，11H)，1.7-1.8(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.2(t，J＝6.4Hz，2H)，3.3(t，J＝9.64Hz，2H)，6.4(s，1H)，6.5(s，1H)，6.8(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(m，2H)，8.0(s，1H)。
步骤6：7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在0℃下，向(2-((3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3g，4.534mmol)于乙腈(50mL)中的搅拌溶液添加DMAP(1.9g，15.871mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(5g，22.673mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。在反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用15％于己烷中EtOAc洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰白色固体的7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(2.1g，53.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ1.2(s，5H)，1.3-1.4(m，12H)，1.6-1.8(m，2H)，3.1-3.3(m，5H)，3.4(s，1H)，3.6(s，2H)，6.2(br，1H)，6.7-6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.5(d，J＝7.68Hz，1H)7.7(d，J＝8.48Hz，1H)，7.7(s，1H)
步骤7：1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下向7-溴-1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(120mg，0.139mmol)、3，5-二甲基哌啶(31.5mg，0.278mmol)于1，4二噁烷(3mL)、水(1mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠(13.92mg，0.348mmol)。在用氩气脱气10min后，添加Pd2(dba)3(12.75mg，0.013mmol)、叔丁基X-phos(8.85mg，0.020mmol)，再次脱气5min并将反应混合物在110℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用25％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗化合物以得到呈灰白色固体的1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(30mg，24.19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.6-0.8(m，1H)，0.9(d，J＝2.6Hz，6H)，1.2(s，4H)，1.3(s，9H)，1.4(s，18H)，1.5-1.6(m，5H)，1.7-1.9(m，1H)，3.6-3.7(m，4H)，5.4(br，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.2(d，J＝8.68Hz，1H)，7.3(d，J＝2.08Hz，1H)。
步骤8：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
在0℃下向1-((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(30mg，0.003mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4M HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(2×2mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈灰色固体的N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐(16mg，90.3％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8-0.9(m，7H)，1.1-1.3(m，1H)，1.7-1.8(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.0-3.2(m，9H)，3.3-3.4(m，4H)，6.5(d，J＝6Hz 2H)，7.2-7.5(m，3H)，8.3(br s，3H)，9.3(br s，2H)。MS m/z(M+H)：494.23
化合物358：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
步骤9：1((3((叔丁氧基羰基)(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯：
在室温下向14二噁烷/H2O(8mL)中的搅拌溶液(200mg，0.232mmol，化合物-1)添加碳酸钾(76mg，0.696mmol)。在用氩气脱气10min后，添加硼酸(52mg，0.464mmol)，并最后添加Pd2(dppf)Cl2DCM络合物(10mg，0.116mmol)，再次脱气5min并将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤；在减压下浓缩滤液。通过combi-快速色谱法(用2％-3％于石油醚中的EA洗脱)、随后制备型TLC纯化粗化合物以得到呈灰白色固体的1((3((叔丁氧基羰基)(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(82mg，产率：47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2(s，18H)，1.31-1.35(m，4H)，1.4(s，18H)，1.7-1.8(m，2H)，1.91-1.92(m，2H)，2.6(d，J＝4.5Hz，2H)，3.19-3.25(m，4H)，3.29-3.33(m，1H)，3.61-3.69(m，2H)，6.11(brs，1H)，6.33(s，1H)，6.72(s，1H)，6.94(s，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)。
LC-MS m/z(M+H)：749.2
步骤10：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
在0℃下向1((3((叔丁氧基羰基)(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(25mg，0.0334mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(2×2mL)研磨并干燥以得到呈淡黄色固体的N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐(12mg，产率：85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.19(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.5-2.55(m，1H)，3.19-3.25(m，10H)，3.5-3.7(m，2H)，6.14(s，1H)，6.5(d，J＝6.8Hz，2H)，7.1(s，3H)，8.23(br s，3H)，8.4(br s，1H)，9.2(br s，2H)。LC-MS m/z(M+H)：449.3
化合物353：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
步骤11：1-((3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯
在室温下在氢气氛下向1((3((叔丁氧基羰基)(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(60mg，0.0802mmol)于甲苯(5mL)中的搅拌溶液添加氧化铂(30mg)持续6h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液在减压下浓缩，通过制备型TLC(20％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产物以得到呈无色凝胶的1-((3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(42mg，产率：70％)。LC-MS m/z(M+H)：751.2
步骤12：N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
在0℃下向1-((3-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)丙基)氨基)-7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-甲酸叔丁酯(42mg，0.056mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷HCl(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用正戊烷(2×2mL)研磨并干燥以得到呈淡黄色固体的N1-(2-氨基乙基)-N3-(7-环戊基-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐(24mg，产率：96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，2.01(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.81(m，1H)，3.1-3.2(m，8H)，6.54(d，J＝7.6Hz，2H)，6.8(s，1H)，6.9(d，J＝12.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，8.2-8.3(m，4H)，9.2(br s，2H)。
表XXXI中提供通过方案XXXI的方法合成的化合物的一些实例。
表XXXI
图26示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXXII。用保护的2-胺乙醇处理丙烯酸叔丁酯以得到XXXIIa，用氢化铝锂进一步还原且随后用戴斯马丁试剂氧化以得到相应的醛(XXXIId)。用XXIIId还原性胺化化合物XXXIId产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXXIIe，并且进一步脱保护得到XXXII与相应的盐。
化合物343：N-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
步骤-1：3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)丙酸叔丁酯：
在室温下向丙烯酸叔丁酯(16g，124.223mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液添加水中的60％KOH，并将反应混合物在室温下搅拌24h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用0％-2％于DCM中的MeOH洗脱)纯化粗化合物以得到呈无色油状物的3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)丙酸叔丁酯(12g，产率：66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，1.40-1.44(s，9H)，1.45-1.50(s，9H)，2.45-2.49(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，3.67-3.70(m，2H)，4.95(br s，1H)
步骤2：2-(3-羟基丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下向3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)丙酸叔丁酯(5g，17.301mmol)于无水THF(100mL)中的搅拌溶液添加氢化铝锂，并将反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液在0℃下淬灭，并将反应混合物在室温下搅拌10min，用乙酸乙酯(50mL)稀释。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用30％-50％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗化合物以得到呈无色油状物的2-(3-羟基丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，产率：67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，1.39(s，9H)，1.57-1.62(m，2H)，3.02-3.37(m，2H)，3.38-3.45(m，3H)，4.33(m，1H)，6.78(brs，1H)
步骤-3：2-(3-氧代丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下向2-(3-羟基丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.575mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液添加戴斯马丁试剂(1.64g，3.86mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤；将滤液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机层用水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的2-(3-氧代丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(340mg，粗制品)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤-4：2-(3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯：
将7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(420mg，1.169mmol)和2-(3-氧代丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(235mg，1.169mmol)、分子筛(3g)于DCE(10mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌1h。并且在0℃下载氮气氛下添加三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用20％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗化合物以得到呈棕色油状物的2-(3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)1.83(t，2H)，3.07(d，J＝5.85Hz，2H)，3.12(d，J＝5.85Hz，2H)，3.31-3.37(m，3H)，3.52(m，2H)，6.5407(d，J＝5.39Hz，2H)，6.76-6.80(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，8.05(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：561.9
步骤-5：N-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐的合成：
在0℃下向2-(3-(7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.213mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加1，4-二噁烷中的4MHCl(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用二乙醚(2×3mL)、戊烷(3mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈淡绿色固体的N-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐(90mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.92(m，2H)2.90-3.11(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.50-3.62(m，4H)6.51(s，1H)，7.13(d，2H)，7.93(br s，3H)，8.73(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：462
图27示出用于合成所选择的1，3，6-三取代的吩噻嗪的通用反应方案XXXIII。将3氨基环己基甲酸用boc酸酐保护以得到XXXIIIa，且随后与weinreb胺进行酰胺偶联以得到XXXIIIc，用氢化铝锂进一步还原以得到相应的醛(XXXIIId)。用XXIIId还原性胺化化合物XXXIIId产生相应的正烷基化的吩噻嗪XXXIIIe，并且进一步脱保护得到XXXIII与相应的盐。
化合物343：N-((3-氨基环己基)甲基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
步骤-1：3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸
向3-氨基环己烷甲酸(5g，34.92mmol)于1，4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠并将反应混合物在室温下搅拌24h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃，然后添加1N HCl将PH调节至4，将固体沉淀物过滤并用水(100mL)洗涤，在真空下干燥以得到呈白色固体的3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(7.0g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.985-1.3(m，4H)，1.39(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，1.9-2.0(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，3.15-3.3(m，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，12.04(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：144.05
步骤2：3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(3.0g，12.341mmol)于无水DCM(30mL)中的搅拌溶液添加TEA并搅拌15min，然后添加N，O-二甲基羟胺和Py-Bop，然后在室温下搅拌14h。通过TLC监测反应的进程。在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物并在室温下搅拌反应混合物10min，将有机层分离并经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过combi flash(用20乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗化合物以得到呈棕色油状物的标题化合物(3.2g，产率：91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，1.1-1.3(m，4H)，1.39(s，9H)，1.57-1.62(m，1H)，1.7(brs，3H)，2.62-2.81(m，1H)，3.02(s，3H)，3.258-3.298(m，1H)，3.653(s，3H)，5.742(s，1H)，6.736-6.75(d，J＝7.6Hz 1H)，LC-MS m/z(M+H)：187.1
步骤-3：3-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，12.195mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液添加氢化铝锂(463mg，12.195mmol)并将反应混合物在室温下搅拌0.5h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用饱和Na2SO4淬灭，然后过滤反应物质，将滤液经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物3-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，粗制品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ，0.9-1.29(m，9H)，1.39(s，9H)，1.57-1.9(m，5H)，1.97-2.00(m，2H)，4.0(m，1H)，4.33(m，1H)，6.77-6.79(d，J＝8.0Hz 1H)，9.59(s.1H)。
步骤-4：3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯：
向3-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.062g，4.678mmol)于DCE(10mL)中的搅拌溶液添加7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺(1.4g，3.899mmol)、分子筛(3g)，在室温下搅拌1小时，然后在0℃下在氮气氛下添加三乙酰氧基硼氢化钠并将反应混合物在相同温度下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过梯度柱色谱法(用20％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗化合物以得到呈棕色油状物的3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.751-1.957(m，5H)，1.977-2.02(m，1H)，2.50(br s，2H)，3.37(s，1H)，5.4(s，1H)，6.530-6.558(d，J＝11Hz，2H)，6.75-6.822(m，2H)，7.16-7.19(m，2H)，8.125(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：572.1。
步骤-5：N-((3-氨基环己基)甲基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐
在0℃下向3-((7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-基氨基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.225mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加二噁烷中的4M HCl(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩。将粗化合物用二乙醚(2×3mL)、戊烷(3mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈淡黄色固体的N-((3-氨基环己基)甲基)-7-溴-3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-1-胺盐酸盐(51mg，产率：82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.842-0.866(m，1H)0.981-1.014(m，1H)，1.199-1.308(m，3H)，1.761-1.828(m，1H)6.49-6.51(d，J＝11Hz 2H)，7.07-7.09(m，3H)，7.901(s，3H)，8.660(s，1H)。LC-MS m/z(M+H)：471.98
合成的化合物的表征
以下表13提供了关于合成的化合物的LC-MS数据，并且指示使用哪种通用合成方法(方案编号)来获得该化合物。
表13
表14提供所合成的化合物的NMR数据的总结。
表14
合成的化合物的抗感染活性
由本申请披露的化合物具有抗感染活性。
对两种细菌菌株进行初始最低抑菌浓度(MIC)测试：
-大肠杆菌(ATCC25922)
-金黄色葡萄球菌(ATCC25923)。
这些测试的结果在表15中示出。
针对多种其他菌株确定所选择的化合物的MIC：
粪肠球菌(ATCC29212)
铜绿假单胞菌(ATCC27853)
金黄色葡萄球菌金黄亚种(ATCC29213)
肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种(ATCC13883)
肺炎链球菌(ATCC33400)
流感嗜血杆菌(ATCC49766)
脑膜炎奈瑟氏菌(ATCC13077)
单核细胞增多性李斯特氏菌(ATCC15313)
嗜肺军团菌嗜肺亚种(ATCC33152)
牛分枝杆菌BCG(ATCC19210)
这些测试的结果在表16中示出。
最低抑菌浓度(MIC)
基于临床和实验室标准化研究所(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI)的指南，使用标准肉汤微量稀释程序测定MIC值。简言之，将这些化合物溶解于DMSO中至10mM。将它们在阳离子调节的米勒-辛顿肉汤(Mueller-Hinton broth)(CAMHB)中稀释至所测试的最高浓度的四倍。在微量稀释板中进行CAMHB的连续2倍稀释。有待测试的细菌菌株的接种物是通过在CAMHB中制备来自18至24小时旧板的菌落的悬浮液而制备的。将接种物进行稀释，以使得在接种后，每个孔含有大约5×105CFU/mL。向CAMHB中50μl化合物的体积中添加等体积的接种物。将托盘密封在塑料袋中并在35℃下孵育16至20小时。为了帮助检测生长，将染料刃天青添加至最终浓度0.001％并在室温下孵育1h。刃天青还原并且因此观察到细菌生长从蓝色至粉红色的变化。MIC是完全抑制生物的生长的化合物的最低浓度。
所使用的方法详细描述于：Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically[用于有氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法]；认可的标准-第九版。CLSI文件M07-A9。韦恩，宾夕法尼亚州：临床和实验室标准化研究所；2012。
细菌RNA酶P活性的抑制。
该测定是基于化合物抑制大肠杆菌RNA酶P RNA，M1 RNA对底物pATSerUG的裂解的程度。
底物pATSerUG是45nt长的模型底物，该底物维持tRNAser前体的T-茎/环结构。它购自Dharmacon/通用电气医疗集团(GE Healthcare)，并根据标准程序在5′端用32P标记([γ-32P]ATP)，并通过在变性聚丙烯酰胺凝胶上电泳进行纯化。
使用具有M1 RNA基因作为模板的PCR产物，通过T7体外转录产生M1 RNA。
将有待测试的化合物溶解于测定缓冲液中(参见下文)。将测定缓冲液添加至至多10mM的理论浓度。在涡旋并在室温下孵育30分钟后，通过离心(17,000xg 10min)除去未溶解的化合物。通过测量化合物具有最大吸光度的波长处的吸光度，通过光谱法测定上清液中化合物的浓度。校准曲线由溶解于DMSO中的已知浓度的化合物制成。
裂解反应在测定缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.9)、1mMNH4Cl、10mM MgCl2、5％PEG6000、10mM亚精胺)中进行。
将M1 RNA稀释至有待用于测定缓冲液中的浓度的10倍，并在37℃下预孵育10min以允许适当折叠。测定每批酶的M1 RNA的最终浓度，并且该最终浓度是在10min反应中产生大约50％的底物裂解的浓度。将折叠的M1 RNA与有待测试的化合物以9μl的总体积混合，并在37℃下再孵育10min。将底物在37℃下单独预加热5min。通过向M1 RNA-化合物混合物中添加1μl底物来起始反应。在37℃下孵育10min后，通过添加20μl终止溶液(10M尿素、100mMEDTA、0.05％溴酚蓝、0.05％二甲苯蓝)终止反应。然后将反应加热至95℃持续3min，在冰上冷却，然后在20％聚丙烯酰胺/7M尿素/TBE凝胶上解析，并使用磷光成像仪检测。使用软件QuantityOne或ImageLab对信号进行定量。
RNA酶P活性的初始抑制
为了测试是否能检测到化合物的任何抑制，测定了RNA酶P活性的初始抑制。将最大量的化合物，即来自测定缓冲液中新鲜溶解的化合物的8μl上清液用于10μl裂解反应。从标准化裂解(使用化合物的裂解除以不使用化合物的理解之间的比率)判断抑制的程度。如果此比率＜0.5，则确定IC50值。
IC50测定。
对于裂解测试了约8种不同的浓度，通常从化合物的最大浓度直至稀释8000倍。使用软件GraphPad Prism计算IC50值和希尔斜率。测定的IC50值列于表15中。
表15：RNA酶P抑制和抗菌功效结果
NA：不可获得 NI：无抑制
表16：所选择的化合物针对一系列细菌的MIC

Claims (24)

1.一种具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐
其中
A选自S和O；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C和N；
R1选自下组，该组由以下组成
-H，
-C1-6烷基，
-C1-6烷基-氨基，其中该氨基基团任选地被一个或两个C1-6酰基或C1-6烷基基团取代，
以及
-C1-6烷基-杂环基，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环，并且任选地被一个或多个R6基团取代；
R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-NO2、-N(R5)2、-NHR5、--N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
或者
R1和R2与它们所结合的原子一起形成被一个或多个R5基团取代的5或6元稠合杂环；
R3选自-CF3、-CN、-Cl、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-NH-杂环基、-苯基、以及-杂环基，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环，并且其中R3任选地被一个或多个R6基团取代；
R4和R8各自选自H、-CN、-卤基、-CF3、-C1-6烷氧基、-CO2-C1-6烷基、-NO2、-C1-6烷基-NH2、-杂环基、以及-CONHm[(CH2)nNH2]2-m，其中该杂环基基团是5或6元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环；
R5的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成
-H，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C1-6烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C2-6烯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-C3-6环烷基-C0-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-苯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C＝C-Ph，
以及
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-杂环基-C0-3烷基，其中该杂环基基团是5、6或7元脂族或芳族的任选苯并稠合的杂环；
R6的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成：-卤基、-CN、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH2、-NHm[(CH2)nNH2]2-m、-NH2、-NH-C1-6烷基、以及-N-C1-6二烷基；
n和m是整数，其中n的每个实例独立地选自2或3，并且m的每个实例独立地选自0或1；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐
其中
A选自S和O；
X1选自C和N；
R1选自下组，该组由以下组成
-H，
-C1-3烷基，
-C1-3烷基-氨基，其中该氨基基团任选地被一个或两个酰基或C1-3烷基基团取代，
以及
-C1-3烷基-杂环基，其中该杂环基基团选自咪唑基、哌嗪基和硫代吗啉基，并且任选地被一个或多个R6基团取代；
R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-NO2、-N(R5)2、-NHR5、--N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
或者
R1和R2与它们所结合的原子一起形成被一个或多个R5基团取代的5或6元稠合杂环；
R3选自-CF3、-CN、-Cl、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-3烷基、-NH-哌嗪基、-苯基、-吡啶基、-吲哚基、-苯并咪唑基、-苯并噻唑基、以及-苯并吡唑基，其中R3任选地被一个或多个R6基团取代；
R4和R8各自选自H、-CN、-Cl、-F、-CF3、-C1-3烷氧基、-CO2Me、-NO2、-C1-3烷基-NH2、-哌嗪基、-吲哚基、以及-CONHm[(CH2)nNH2]2-m；
R5的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成
-H，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C1-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C2-3烯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-C3-6环烷基-C0-3烷基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-苯基，
任选地被一个或多个R6基团取代的-C＝C-Ph，
以及
任选地被一个或多个R6基团取代的-C0-3烷基-杂环基-C0-3烷基，其中该杂环基基团选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基以及吲哚基；
R6的每个实例独立地选自下组，该组由以下组成：-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-OH、-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH2、-NHm[(CH2)nNH2]2-m、-NH2、-NHMe、以及-NMe2；
n和m是整数，其中n的每个实例独立地选自2或3，并且m的每个实例独立地选自0或1；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-3烷基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下组成：-H、-CF3、-N(R5)2、-NHR5、-N(R5)C(O)R5、以及-N(R5)C(S)N(R5)2；
条件是如果R2是-H，则R1不是-H或-C1-3烷基，并且R8不是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8不是H。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5是C。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自由-NH2和-NHR5组成的组。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是-NHC(O)R5。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是H。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是S。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自由-CF3和-吲哚基组成的组。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在通过疗法治疗人或动物体的方法中使用。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据权利要求11所述的用途，其中该疗法是治疗或预防感染。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据权利要求12所述的用途，其中该感染是细菌、真菌或寄生虫感染。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据权利要求11所述的用途，其中该感染是由选自以下的属的细菌引起或与之并发的细菌感染：葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、假单胞菌属、军团菌属、克雷伯氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、李斯特菌属、埃希氏菌属以及分枝杆菌属。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据权利要求14所述的用途，其中该细菌感染由选自下组的细菌物种引起或与之并发：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏菌。
18.一种治疗感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中该感染是细菌、真菌或寄生虫感染。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该感染是由选自以下的属的细菌引起或与之并发的细菌感染：葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、假单胞菌属、军团菌属、克雷伯氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、李斯特菌属、埃希氏菌属以及分枝杆菌属。
21.根据权利要求19所述的方法，其中该细菌感染由选自下组的细菌物种引起或与之并发：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏菌。
22.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐的用途，用于抑制细菌RNA酶P活性。
23.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐的用途，用作杀菌剂。
24.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体。
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