CN104059088B - 头孢硫脒的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢硫脒的制备工艺,具体包括下述步骤:二氯甲烷和N,N’-二异丙基硫脲搅拌均匀,二氯甲烷、溴乙酰氨基头孢烷酸和三乙胺搅拌溶解,溶解后将上述物料抽入同一反应罐中,进行缩合反应,而后进行冷却结晶、抽滤洗涤、真空干燥后得到头孢硫脒的粗品,再将头孢硫脒粗品以冻干法进行精制得到成品的头孢硫脒。本发明工艺稳定,能够制备出高品质、高纯度的头孢硫脒,收率可达80.0%~88.0%。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别是涉及一种头孢硫脒的制备工艺。
背景技术
头孢硫脒(Cephathiamidine),化学名为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐,结构式为,分子式为C19H28N4O6S2,为白色或类白色结晶性粉末,几乎无臭,有引湿性,在水中极易溶解,在乙醇中微溶,在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。头孢硫脒的抗菌谱与头孢噻吩相似,对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强,对肠球菌有独特的抗菌活性,主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染,胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。
头孢硫脒的制备工艺中,需先合成头孢硫脒粗品,再进行精制制成成品的头孢硫脒,尤其是其中的冻干步骤的控制对产品的质量和稳定性具有重要作用,但是国内对此鲜有报道。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢硫脒的制备工艺,能够制备出质量可靠稳定的头孢硫脒。
为解决上述技术问题,本发明采用的一个技术方案是:
提供一种头孢硫脒的制备工艺,包括头孢硫脒粗品的合成和头孢硫脒的精制过程,具体包括下述步骤:
(1)头孢硫脒粗品的合成:
(110)生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁;
(120)缩合反应,开启第一反应罐真空,将质量份数为620份的二氯甲烷抽入第一反应罐内,再从第一反应罐投料口投入质量份数为46.6份的N,N’-二异丙基硫脲,开启搅拌;开启第二反应罐真空,将质量份数为1369份的二氯甲烷抽入第二反应罐内,再从第二反应罐投料口投入质量份数为103.5份的溴乙酰氨基头孢烷酸,再抽入质量份数为29份的三乙胺,开启搅拌,溶解后将第二反应罐中的料液全部抽入第一反应罐中,开启第一反应罐夹套蒸汽,将反应温度升至35~40℃,反应1.5~2h;
(130)冷却结晶,开启第一反应罐夹套冷冻盐水,将反应温度降温至0℃,保温析晶1h,形成结晶液;
(140)抽滤洗涤,将结晶液进行抽滤,抽滤得到的滤饼用二氯甲烷洗涤,洗涤之后抽干,再用丙酮洗涤,再次抽干,抽干后得到的滤饼放入离心机甩干,得到结晶;
(150)真空干燥,将结晶放入真空干燥机中,干燥4~5h后,即可降温出料;
(160)称量包装,将干燥过的结晶经粉碎机粉碎后过筛,称量后包装入库,即得到头孢硫脒粗品;
(2)头孢硫脒的精制过程:
(210)生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁;
(220)称量,按照生产指令称取头孢硫脒粗品和药用炭;
(230)溶解脱色,将注射水抽入成盐罐中,控制注射水温度在20~25℃,留取部分注射水,其余注射水中加入头孢硫脒粗品,搅拌溶解;投入药用炭,搅拌脱色30min,形成脱色液;
(240)过滤除菌,搅拌脱色结束后,开启输送泵,打开回流阀,循环至视杯中料液澄清后,将料液从成盐罐逐级除菌过滤,输入不锈钢桶中;将步骤(230)留取的注射水抽入成盐罐,洗涤成盐罐及其中的药用炭,然后将洗液同样通过逐级除菌过滤泵入不锈钢桶中,混入上述料液中;
(250)进料装盘,将步骤(240)得到的料液与洗液的混合液分装于冻干盘中,密封真空冷冻干燥机前箱门;
(260)真空冷冻干燥,先将混合液进行预冻,将温度控制在-40℃~-50℃,保温2h;而后对预冻的物料进行升华操作,逐渐从-40℃~-50℃升温至45℃,后保温8~12h;物料温度下降至30℃以后即可出料;
(270)出料、粉碎、称量包装,控制进出料间的温度在18~24℃、湿度在15~40%,运用真空吸料粉碎称量系统将冻干盘内的头孢硫脒冻干粉吸入缓冲罐中;然后在洁净层流车的保护下,将缓冲罐内的头孢硫脒冻干粉进行粉碎后装于铝瓶中。
在本发明一个较佳实施例中,在步骤(150)中,真空干燥机中的干燥条件控制为:温度为40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。
在本发明一个较佳实施例中,在步骤(160),将结晶粉碎后过筛的筛网为20目。
在本发明一个较佳实施例中,在步骤(240)中,所述逐级除菌过滤的流程为:成盐罐→输送泵→脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→不锈钢桶。
在本发明一个较佳实施例中,所述精密过滤器的滤芯为0.22μm的尼龙滤芯,所述第一除菌过滤器与所述第二除菌过滤器的滤芯为0.22μm的聚醚砜滤芯。
在本发明一个较佳实施例中,步骤(260)中所述升华的操作的具体步骤为:先对冷凝器降温,待冷凝器降温至-40℃,真空前箱的气压开至30Pa以下;而后对物料进行加热,产品冻干进入升华阶段,先从-50℃升温到0℃,升温时间为3h,在0℃时保温5h;而后从0℃升温至15℃,升温时间为5h,在15℃时保温4h;从15℃升温至45℃,升温时间为4h,导热油温度30℃时,开启有限量泄漏,气压维持在15~25pa,在45℃时保温8~12h。
本发明的有益效果是:本发明一种头孢硫脒的制备工艺,包括头孢硫脒粗品的合成和头孢硫脒的精制过程,工艺稳定,能够制备出高品质、高纯度的头孢硫脒,收率可达80.0%~88.0%。
附图说明
图1是本发明一较佳实施例中头孢硫脒粗品的合成工艺流程图;
图2是本发明一较佳实施例中头孢硫脒的精制工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述,以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解,从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
请参阅图1和图2,本发明头孢硫脒的制备工艺包括头孢硫脒粗品的合成和头孢硫脒的精制过程,具体包括下述步骤:
(1)头孢硫脒粗品的合成(以批量90kg计):
(110)生产开始前检查设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态;操作人员检查确认反应釜、输料管路、阀门、计量器具、监控仪表、辅助器具完好;
(120)缩合反应,化学方程式为:
开启第一反应罐真空,将620kg二氯甲烷抽入2000L的第一反应罐内,再从第一反应罐投料口投入46.6kg的N,N’-二异丙基硫脲,开启搅拌;开启第二反应罐真空,将1369kg二氯甲烷抽入2000L的第二反应罐内,再从第二反应罐投料口投入103.5kg溴乙酰氨基头孢烷酸,再抽入三乙胺29kg,开启搅拌,溶解完全后将第二反应罐中的料液全部抽入第一反应罐中,开启第一反应罐夹套蒸汽,将反应温度升至35~40℃,反应1.5h;
(130)冷却结晶,开启第一反应罐夹套冷冻盐水,将反应温度降温至0℃,保温析晶1h,形成结晶液;
(140)抽滤洗涤,将结晶液进行抽滤,抽滤得到的滤饼用360kg的二氯甲烷分三次洗涤,洗涤之后抽干,再用130kg丙酮分两次洗涤,再次抽干,抽干后得到的滤饼放入离心机甩干,得到结晶;
(150)真空干燥,将结晶均匀放入双锥真空干燥机中,于40℃~45℃、真空度大于-0.090Mpa条件下干燥4小时,即可降温出料;
(160)称量包装,待双锥真空干燥机降至室温后,将干燥后的结晶经摇摆式颗粒机粉碎,经孔径20目的筛网过筛,即得到头孢硫脒粗品;头孢硫脒粗品按15kg/袋装入两层白色塑料袋中,外面套上一层塑料编织袋,每一层袋子均用扎带扎口。将打印好的中间产品标签贴于塑料编织袋外,入库;
头孢硫脒粗品收率为67.0%~77.0%;
(2)头孢硫脒的精制过程(以批量81kg计):
(210)生产开始前检查设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。操作人员检查确认成盐反应罐、输送泵完好;确认输料各管路、阀门、脱炭过滤器、板框过滤器、精密过滤器完好;检查确认计量器具、监控仪表、辅助器具完好;操作人员按操作规范(SOP-EC-008)对反应输料系统进行清洗、消毒;
(220)称量,按批生产指令称取头孢硫脒粗品90kg、药用炭2kg,剩余物料扎好袋口,贴上剩余物料标签,移至物料暂存间;
(230)溶解脱色,称取270kg注射用水抽入成盐罐中,开启成盐罐搅拌及冷冻水,将注射用水冷却至20~25℃,从成盐罐内放出30kg注射用水于不锈钢桶中,留作洗炭水用;打开加料口,加入头孢硫脒粗品90kg,物料温度控制在20~25℃,搅拌至完全溶解;将注射水抽入成盐罐中,控制注射水温度在20~25℃,留取部分注射水,其余注射水中加入头孢硫脒粗品,搅拌溶解;打开成盐罐加料口,投入2kg药用炭,维持物料温度在20~25℃,搅拌脱色30min,形成脱色液;
(240)过滤除菌,搅拌脱色结束后,打开输送泵,打开回流阀,循环至视杯中料液澄清后,通知B级区操作人员接料,并按照成盐罐→输送泵→脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器(10英寸,尼龙0.22μm滤芯×3)→除菌过滤器(10英寸,0.22μm聚醚砜滤芯,冗余)这样的输料流程,把脱色液泵入B级区不锈钢桶中,成盐罐中脱色液泵空后,关闭搅拌、输料泵,开启压缩空气,用0.10~0.14MPa的压力将输料系统内残留的脱色液压入B级区不锈钢桶中,形成滤液;压滤完毕后将步骤(230)留取的30kg洗炭水抽入成盐罐内,用真空抽松脱炭过滤器内药用炭,洗涤成盐罐及其中的药用炭,开启输送泵,打开回流阀,循环至视杯中料液澄清,按照上述输料流程,再把洗液泵入B级区不锈钢桶中,泵空后开启压缩空气,用0.10~0.14MPa的压力把输料系统内残留的洗液压入B级区不锈钢桶中,与上述滤液混合;料液从过滤至开始冻干时间不得过4小时;
(250)进料装盘,将真空冷冻干燥机及冻干盘按操作规范(SOP-EC-024)进行清洁、灭菌;在隔离器保护下将冻干盘由上而下逐层放置于板层上,安装好硅胶管、除菌过滤器(5英寸,0.22μm聚醚砜滤芯,主要)、加料枪,调节好蠕动泵的流量、每个冻干盘的进料时间,将滤液按从上至下的顺序均匀分装于冻干盘中,放置好测温探头,密封真空冷冻干燥机前箱门;
(260)真空冷冻干燥,操作过程按真空冷冻干燥操作规程(SOP-OP-011)执行;对LYO-20(CIP)型真空冷冻干燥机的冻干过程温度、真空及限量进行控制;
(261)预冻,前箱预冻,平均料温至-40℃~-50℃,保温2小时;
(262)升华,预冻结束后开始对冷凝器降温,冷凝器降温至-40℃,开真空前箱至30Pa以下,开电加热对产品进行加热,产品冻干进入升华阶段,并按-50℃→0℃升温3小时,0℃保温5小时,0℃→15℃升温5小时,15℃保温4小时,15℃→45℃升温4小时,导热油温度30℃时,开有限量泄漏20±5Pa,45℃保温8~12小时;
(263)冻干结束,45℃保温结束后,关闭有限量泄漏,当前箱真空不再明显下降,压力升高试验≤1.5Pa/min时,料温降至30℃以下,通知B级区操作人员收料;
(270)出料、粉碎、称量包装,具体包括下述操作步骤:
(271)出料,控制进出料间的温度为18~24℃,湿度15~40%,待料温降至30℃以下时,打开前箱进气阀,前箱密封门,将隔离器与冻干箱门对接,在隔离器保护下,按真空吸料粉碎称量系统操作规程(SOP-EO-140)进行操作,按从下往上的原则将冻干盘内的头孢硫脒冻干粉逐一吸入缓冲罐中;
(272)粉碎,控制进出料间的温度为18~24℃,湿度15~40%,在洁净层流车3保护下,把所有收集的冻干粉进行粉碎盛装于药用铝瓶中,筛网孔径为1.0mm,QA取样;
(273)称量内包,在层流车保护下,按批包装指令要求的包装规格分装于经灭菌的药用铝瓶中,用灭菌过的手动轧盖器将药用铝瓶外盖轧紧,并用洁净层流车3将其转运至轧盖间,用全自动轧盖机将药用铝瓶外盖轧牢,用丝光毛巾擦去外壁残留的粉末后,用白胶布标明产品名称、批号、瓶号、净重/瓶、批总重量,再分别粘贴于铝瓶上,经传递窗传至外包间;
(280)外包,将贴好标签的药用铝瓶套上一层塑料袋,用扎带扎紧,转运至冷库存放。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,包括头孢硫脒粗品的合成和头孢硫脒的精制过程,具体包括下述步骤:
(1)头孢硫脒粗品的合成:
(110)生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁;
(120)缩合反应,开启第一反应罐真空,将质量份数为620份的二氯甲烷抽入第一反应罐内,再从第一反应罐投料口投入质量份数为46.6份的N,N’-二异丙基硫脲,开启搅拌;开启第二反应罐真空,将质量份数为1369份的二氯甲烷抽入第二反应罐内,再从第二反应罐投料口投入质量份数为103.5份的溴乙酰氨基头孢烷酸,再抽入质量份数为29份的三乙胺,开启搅拌,溶解后将第二反应罐中的料液全部抽入第一反应罐中,开启第一反应罐夹套蒸汽,将反应温度升至35~40℃,反应1.5~2h;
(130)冷却结晶,开启第一反应罐夹套冷冻盐水,将反应温度降温至0℃,保温析晶1h,形成结晶液;
(140)抽滤洗涤,将结晶液进行抽滤,抽滤得到的滤饼用二氯甲烷洗涤,洗涤之后抽干,再用丙酮洗涤,再次抽干,抽干后得到的滤饼放入离心机甩干,得到结晶;
(150)真空干燥,将结晶放入真空干燥机中,干燥4~5h后,即可降温出料;
(160)称量包装,将干燥过的结晶经粉碎机粉碎后过筛,称量后包装入库,即得到头孢硫脒粗品;
(2)头孢硫脒的精制过程:
(210)生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁;
(220)称量,按照生产指令称取头孢硫脒粗品和药用炭;
(230)溶解脱色,将注射水抽入成盐罐中,控制注射水温度在20~25℃,留取部分注射水,其余注射水中加入头孢硫脒粗品,搅拌溶解;投入药用炭,搅拌脱色30min,形成脱色液;
(240)过滤除菌,搅拌脱色结束后,开启输送泵,打开回流阀,循环至视杯中料液澄清后,将料液从成盐罐逐级除菌过滤,输入不锈钢桶中;将步骤(230)留取的注射水抽入成盐罐,洗涤成盐罐及其中的药用炭,然后将洗液同样通过逐级除菌过滤泵入不锈钢桶中,混入上述料液中;
(250)进料装盘,将步骤(240)得到的料液与洗液的混合液分装于冻干盘中,密封真空冷冻干燥机前箱门;
(260)真空冷冻干燥,先将混合液进行预冻,将温度控制在-40℃~-50℃,保温2h;而后对预冻的物料进行升华操作,逐渐从-40℃~-50℃升温至45℃,后保温8~12h;物料温度下降至30℃以后即可出料;
(270)出料、粉碎、称量包装,控制进出料间的温度在18~24℃、湿度在15~40%,运用真空吸料粉碎称量系统将冻干盘内的头孢硫脒冻干粉吸入缓冲罐中;然后在洁净层流车的保护下,将缓冲罐内的头孢硫脒冻干粉进行粉碎后装于铝瓶中。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,在步骤(150)中,真空干燥机中的干燥条件控制为:温度为40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。
3.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,在步骤(160),将结晶粉碎后过筛的筛网为20目。
4.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,在步骤(240)中,所述逐级除菌过滤的流程为:成盐罐→输送泵→脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→不锈钢桶。
5.根据权利要求4所述的头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,所述精密过滤器的滤芯为0.22μm的尼龙滤芯,所述第一除菌过滤器与所述第二除菌过滤器的滤芯为0.22μm的聚醚砜滤芯。
6.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺,其特征在于,步骤(260)中所述升华的操作的具体步骤为:先对冷凝器降温,待冷凝器降温至-40℃,真空前箱的气压开至30Pa以下;而后对物料进行加热,产品冻干进入升华阶段,先从-50℃升温到0℃,升温时间为3h,在0℃时保温5h;而后从0℃升温至15℃,升温时间为5h,在15℃时保温4h;从15℃升温至45℃,升温时间为4h,导热油温度30℃时,开启有限量泄漏,气压维持在15~25Pa,在45℃时保温8~12h。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |