CN104058979A

CN104058979A - 盐酸甲氯芬酯的精制工艺

Info

Publication number: CN104058979A
Application number: CN201410311202.8A
Authority: CN
Inventors: 王多平
Original assignee: JIANGSU HI-STONE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU HI-STONE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2014-07-02
Publication date: 2014-09-24

Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺，包括下述步骤：生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁，开启成盐罐真空，将无水乙醇抽入成盐罐内，盐酸甲氯芬酯粗品搅拌溶解于其中，而后投入药用炭搅拌进行脱色，将料液从成盐罐逐级除菌过滤，输入结晶罐中，冷却结晶，后过滤，完成两次洗涤程序后真空干燥，测定结晶中的水分在0.5%以下即可降温出料。本发明工艺稳定，能够用盐酸甲氯芬酯粗品精制出高品质、高纯度的盐酸甲氯芬酯，收率可达80.0%～88.0%。

Description

盐酸甲氯芬酯的精制工艺

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺。

背景技术

盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxate Hydrochloride），本品的化学名为2-（二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，其结构式为

，按干燥品计算，含C₁₂H₁₆ClNO₃·HCl不得少于98.6％。本品为白色结晶性粉末；略有特异臭，味酸苦，在水中极易溶解，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中几乎不溶。

盐酸甲氯芬酯具有促进细胞氧化还原过程，增进对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，是治疗闹昏迷、脑外伤、中风引起的意识障碍、老年痴呆症、小儿智力发育迟钝应用较为广泛的中枢兴奋药之一。

在盐酸甲氯芬酯的生产过程中，需先合成盐酸甲氯芬酯粗品，再进行精制制成成品的盐酸甲氯芬酯，但是，现有技术中对高品质、高收益的盐酸甲氯芬酯的精制工艺鲜有报道。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺，能够制备出高品质、高纯度的盐酸甲氯芬酯。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺，包括下述步骤：

（10）生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁；

（20）对反应输料系统进行清洗、消毒；

（30）称量，称取盐酸甲氯芬酯粗品和药用炭；

（40）配料溶解，开启成盐罐真空，将无水乙醇抽入成盐罐内，而后从成盐罐加料口投入盐酸甲氯芬酯粗品，开启搅拌，同时开启成盐罐夹套热水，搅拌升温至45~50℃，加热至溶解；其中，无水乙醇与盐酸甲氯芬酯粗品的质量份数比为4.78：1；

（50）脱色，关闭搅拌，从成盐罐加料口投入药用炭，维持成盐罐内温度45~50℃，而后进行搅拌脱色30min；

（60）过滤除菌，搅拌脱色结束后，开启输送泵，打开回流阀，循环至视杯中料液澄清后，将料液从成盐罐逐级除菌过滤，输入结晶罐中；

（70）冷却结晶，开启结晶罐的搅拌并开启结晶罐夹套中的冷冻水，使结晶罐中的物料冷却结晶，降温至0~4℃，保温搅拌6小时，形成结晶液；

（80）过滤、洗涤、干燥，

（81）过滤，打开母液罐真空，利用母液罐将过滤洗涤干燥机内压力抽至低于-0.06Mpa，关闭母液罐真空，然后将结晶罐与过滤洗涤干燥机之间所有的输料阀门打开，将结晶液从结晶罐抽至过滤洗涤干燥机内，再打开母液罐真空及母液罐与过滤洗涤干燥机之间的输料阀门，将已过滤的结晶液再抽至母液罐中；

（82）第一次洗涤，开启成盐罐真空，将无水乙醇抽入成盐罐，投入药用炭搅拌脱色10min；搅拌脱色结束后开启输送泵，打开回流阀，循环至视杯中液体澄清后，将液体从成盐罐逐级除菌过滤，形成洗涤液，输入结晶罐中，而后开启结晶罐夹套冷冻水，将洗涤液降温至0~4℃进行结晶，再抽至过滤洗涤干燥机内淋洗结晶产物30min，抽干；

（83）第二次洗涤，如步骤（82）的程序再重复洗涤一次；

（84）真空干燥，调节过滤洗涤干燥机的搅拌转速为25r/min，真空干燥10h，测定结晶中的水分在0.5%以下即可降温出料；

（90）出料、称量包装，待过滤洗涤干燥机内物料温度降至30℃以下后，通入氮气，通过搅拌将物料承装于铝瓶中，即得到精制的盐酸甲氯芬酯。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（60）中，所述逐级除菌过滤的流程为：成盐罐→输送泵→第一脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→结晶罐。

在本发明一个较佳实施例中，所述精密过滤器的滤芯为0.22μm的尼龙滤芯，所述第一除菌过滤器与所述第二除菌过滤器的滤芯为0.22μm的聚醚砜滤芯。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（82）中，所述逐级除菌过滤的流程为：成盐罐→输送泵→第二脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→结晶罐。

本发明的有益效果是：本发明一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺，工艺稳定，能够用盐酸甲氯芬酯粗品精制出高品质、高纯度的盐酸甲氯芬酯，收率可达80.0%～88.0%。

附图说明

图1是本发明一较佳实施例中盐酸甲氯芬酯的精制工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例：无菌盐酸甲氯芬酯的精制（以批量40kg计）。

（10）生产开始前检查设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。操作人员检查确认成盐罐、输送泵完好；确认输料各管路、阀门、脱炭过滤器、板框过滤器、精密过滤器、除菌过滤器完好；检查确认计量器具、监控仪表、辅助器具完好；

（20）操作人员按操作规程（SOP-EC-009）对反应输料系统进行清洗、消毒；

（30）称量，操作人员核准批生产指令单及上批剩余物料，并按批生产指令单核准本批物料的名称、物料编码、数量；在物净间清洁去除物料的外包装，移至物料暂存间；在称量过程中所有物料均采用双人复核的称量方式；按批生产指令称取盐酸甲氯芬酯粗品47kg、药用炭2kg，剩余的物料扎好袋口，贴上剩余物料标签后，移至物料暂存间；

（40）配料溶解：开启成盐罐真空，在贮液间准确称取225kg乙醇，抽入成盐罐内，打开成盐罐加料口，投入盐酸甲氯芬酯粗品47kg，开启搅拌，同时开启夹套热水，搅拌升温至45～50℃，加热至溶解；

（50）脱色：关闭搅拌，打开成盐罐加料口，投入2kg药用炭，维持成盐罐内温度45～50℃，搅拌脱色30min；

（60）过滤除菌：搅拌脱色结束后，开启输送泵，打开回流阀，循环至视杯中料液澄清后，通知B级区操作人员接料，并按照成盐罐→输送泵→脱炭过滤器1→板框过滤器→精密过滤器（10英寸，尼龙0.22μm滤芯×3）→除菌过滤器（10英寸，0.22μm聚醚砜滤芯）→除菌过滤器（10英寸，0.22μm聚醚砜滤芯）这样的输料流程，把料液泵入B级区的结晶罐中，成盐罐料液泵空后，关闭搅拌、输送泵，成盐罐内通入氮气，用0.10Mpa～0.14Mpa的压力，把输料系统内残留的料液压入B级区结晶罐中；

（70）冷却结晶：开启结晶罐的搅拌并开启结晶罐夹套的冷冻水，使结晶罐内的物料冷却结晶，降温至0℃～4℃，保温搅拌6小时；

（80）过滤、洗涤、干燥，

（81）过滤：打开母液罐真空，母液罐至过滤洗涤干燥机所有输料阀门，将过滤洗涤干燥机内压力抽至低于-0.06Mpa，关闭母液罐真空，关闭阀门，打开结晶罐至过滤洗涤干燥机所有输料阀门，将结晶液从结晶罐抽至过滤洗涤干燥机内；打开母液罐真空及母液阀门，将已过滤的结晶液抽至母液罐内，抽干；

（82）第一次洗涤：开启成盐罐真空，在贮液间准确称取50kg无水乙醇抽入成盐罐，从加料口投入药用炭0.5kg，搅拌脱色10min；搅拌脱色结束后，开启输送泵，打开回流阀，循环至视杯中料液澄清后，通知B级区操作人员接料，并按照成盐罐→输送泵→脱炭过滤器2→板框过滤器→精密过滤器（10英寸，尼龙0.22μm滤芯×3）→除菌过滤器（10英寸，0.22μm聚醚砜滤芯）→除菌过滤器（10英寸，0.22μm聚醚砜滤芯）这样的输料流程，把洗涤液泵入B级区的结晶罐中，成盐罐内洗涤液泵空后，关闭搅拌、输送泵，成盐罐内通入氮气，用0.10Mpa～0.14Mpa的压力，把输料系统内残留的洗涤液压入B级区结晶罐中；开启结晶罐夹套冷冻水，将洗涤液降温至0℃～4℃进行结晶；再抽至过滤洗涤干燥机内淋洗结晶产物30min，抽干；

（83）第二次洗涤：按步骤（82）的程序再重复洗涤一次；

（84）真空干燥：抽干后，调节过滤洗涤干燥机搅拌转速为25r/min，结晶用60℃水浴，-0.095Mpa以上的真空度减压真空干燥10小时，用KF法测定结晶中水分在0.5%以下即可降温出料；

（90）出料、称量内包，

（91）出料：待过滤洗涤干燥机内物料温度降至30℃以下，过滤洗涤干燥机内通入氮气，待其中压力为零后，在洁净层流车的保护下打开出料门，将过滤洗涤干燥机搅拌转速调至最低，通过搅拌，将物料承装于经灭菌的药用铝瓶中；

（92）称量内包：按10kg/瓶的包装规格分装于经灭菌的药用铝瓶中，用灭菌过的手动轧盖器将药用铝瓶外盖扎紧，以上操作在洁净层流车上完成。再将洁净层流车推至轧盖间，用半自动轧盖机将药用铝瓶外盖扎牢，用丝光毛巾擦去外壁残留的粉末后，用白胶布标明产品名称、批号、瓶号、净重/瓶、批总重量，再分别粘贴于铝瓶上，经传递窗传至外包间；

（100）外包，按批包装指令单由专人领取盐酸甲氯芬酯标签，打印该品种标签，首张由QA确认：品名、批号、批量、生产日期、有效期等内容，打印完由QA复核准确无误后才能发放至包装岗位；将已打印好的盐酸甲氯芬酯标签正贴于药用铝瓶和纸箱上；纸箱内放入泡沫内衬，将贴好标签的药用铝瓶按桶号放入泡沫内衬中，盖好泡沫盖，用透明胶带封好纸箱，在捆扎器上进行两道捆扎，入库。

本实施例中，盐酸甲氯芬酯的收率为80.0%～88.0%。

本实施例中，盐酸甲氯芬酯的各项指标如下：

1）酸度，取本品0.20g，加水20ml使溶解，pH值为3.5～4.5；

2）溶液的澄清度，取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液澄清无色；

3）残留溶剂，乙醇和异丙醇的残留含量低于0.5%；

4）甲苯含量低于0.089%。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种盐酸甲氯芬酯的精制工艺，其特征在于，包括下述步骤：

（20）对反应输料系统进行清洗、消毒；

（30）称量，称取盐酸甲氯芬酯粗品和药用炭；

（80）过滤、洗涤、干燥，

（83）第二次洗涤，如步骤（82）的程序再重复洗涤一次；

2.根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，在步骤（60）中，所述逐级除菌过滤的流程为：成盐罐→输送泵→第一脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→结晶罐。

3.根据权利要求2所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，所述精密过滤器的滤芯为0.22μm的尼龙滤芯，所述第一除菌过滤器与所述第二除菌过滤器的滤芯为0.22μm的聚醚砜滤芯。

4.根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，在步骤（82）中，所述逐级除菌过滤的流程为：成盐罐→输送泵→第二脱炭过滤器→板框过滤器→精密过滤器→第一除菌过滤器→第二除菌过滤器→结晶罐。

5.根据权利要求4所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，所述精密过滤器的滤芯为0.22μm的尼龙滤芯，所述第一除菌过滤器与所述第二除菌过滤器的滤芯为0.22μm的聚醚砜滤芯。