CN109400489A - 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 - Google Patents

一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯；(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱；(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯。本发明原料易得，反应温度低，操作方便，粗品纯度高，质量稳定，本发明提供了一种更易于操作、更环保、更经济的盐酸甲氯芬酯的合成途径。

Description

一种盐酸甲氯芬酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机药物化学领域，更具体的涉及一种盐酸甲氯芬酯的制备方法。
背景技术
盐酸甲氯芬酯又名氯酯醒，是一种中枢兴奋药。化学名结构式为：
盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。外伤性昏迷、儿童遗尿症、意识障碍、老年性精神病、各种痴呆、酒精中毒等。
目前国内外生产工艺主要有以下两种：日本专利JP7901692采用对氯苯氧乙酸和酸酐反应得到对氯苯氧乙酸酐，然后以苯为溶剂在高温下与二甲氨基乙醇进行酯化反应得到甲氯芬酯游离碱，游离碱溶于丙二醇中通入氯化氢气体成盐酸盐，得到盐酸甲氯芬酯，路线如下：
中国专利CN201210409046.X使用对氯苯氧乙酸以甲苯为溶剂，在高温下和二氯亚砜、有机碱反应形成季铵盐，后在高温下滴加二甲氨基乙醇，反应完毕后蒸干溶剂得到盐酸甲氯芬酯粗品，粗品在一元醇中重结晶得到盐酸甲氯芬酯成品。路线如下：
以上的方法第一种需要使用苯做溶剂、毒性大、反应温度高，粗品盐酸偏黄。第二种方法，使用甲苯做溶剂，反应温度高，产品纯度低，存在成盐酸盐不充分的问题，不适用于工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，针对上述几种工艺的技术缺陷，本发明人对盐酸甲氯芬酯的合成路线进行了大量探索发现：通过使用二氯甲烷作为反应溶剂，不仅避免了苯、甲苯等毒性溶剂的使用，还降低了反应温度，使产品的外观颜色符合要求，同时避免了现有技术中的脱色过程，进而提高了反应收率；通过使用乙酸乙酯作为成盐溶剂，提高了产品质量和产品收率，避免了现有技术中需蒸干溶剂的过程，操作简单且有利于溶剂回收。
本发明的目的是这样实现的：
本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法：
本发明的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：
(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯；
(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯。
在本发明盐酸甲氯芬酯的制备方法中，在步骤(A)中使用二氯甲烷作为反应溶剂，在步骤(C)中使用乙酸乙酯作为成盐溶剂。
本发明的盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：
(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5～3.0，溶剂为二氯甲烷，用量为对氯苯氧乙酸重量的5～15倍，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～5h； (B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱，其中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1～1.5，回流时反应温度为10℃～40℃，反应时间为1～3h；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯，成盐酸盐使用溶剂为乙酸乙酯，用量为甲氯芬酯游离碱重量的5～15倍，保温温度为10℃～30℃。
在本发明盐酸甲氯芬酯的制备方法中，在步骤(A)中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，反应温度为40℃，反应时间为2h；在步骤(B)中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h；在步骤(C)中保温温度为20℃。
本发明的盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：
(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，用量为对氯苯氧乙酸重量的5倍，反应温度为40℃，反应时间为2h；
(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱，其中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯，成盐酸盐使用的溶剂为乙酸乙酯，通入氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，保温温度为20℃。
可以选择的是，本发明盐酸甲氯芬酯的制备方法，按以下步骤进行：在反应容器中将对氯苯氧乙酸投入二氯甲烷中，然后滴加二氯亚砜，氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，滴加完毕，20℃～40℃，反应时间为2～ 5h搅拌反应，浓缩溶剂得到油状物；再将二氯甲烷加入到得到的油状物中，同时将含二甲氨基乙醇的二氯甲烷溶液滴加到反应容器中，30分钟滴加完毕，对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h；加水萃取，得到有机层，浓缩溶剂得到的油状物；将得到的油状物加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，最后在 25℃保温后过滤，得到白色固体。
本发明的另一种选择：本发明盐酸甲氯芬酯的制备方法，按以下步骤进行：在反应容器中将对氯苯氧乙酸50g投入二氯甲烷250ml中，然后滴加二氯亚砜 47.5g，滴加完毕，30℃搅拌反应2h，浓缩溶剂得到油状物；再将二氯甲烷250ml 加入到得到的油状物中，同时将含二甲氨基乙醇26g的二氯甲烷溶液250ml 滴加到反应容器中，30分钟滴加完毕，室温搅拌反应1h；加水250ml萃取，得到有机层，浓缩溶剂得到的油状物；将得到的油状物加入到250ml乙酸乙酯中，通入氯化氢气体10g成盐酸盐，至固体大量析出，最后在25℃保温后过滤，得到白色固体66g，收率84.6％，纯度99.8％。
本发明相比较于其他的工艺有以下优点：
(1)采用本发明的方法步骤(A)中使用二氯甲烷为溶剂，反应温度低，得粗品外观颜色为白色；
(2)采用本发明的方法步骤(C)中使用乙酸乙酯为溶剂，反应收率在80％～ 90％之间，且纯度在99.5％以上，提高了反应收率和产品质量；
综上所述，本发明原料易得、反应条件十分温和、收率高、粗品纯度高、质量稳定，提供了一条更经济的盐酸甲氯芬酯的合成途径。
附图说明
图1是实施例1产品的色谱图。
图2是实施例2产品的色谱图。
具体实施方式
下面通过实施对本发明做进一步说明，本发明制备实例和实施仅仅用于本发明，而不是对发明的限制。
在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为质量单位。所有的原料、设备均可以从市场购得。
实施例1：
在单口瓶中将对氯苯氧乙酸50g(0.26mol)投入二氯甲烷中，后滴加二氯亚砜47.5g(0.40mol)，滴加完毕，30℃搅拌反应。浓缩溶剂得到油状物。将二氯甲烷加入到得到的油状物中，同时将二甲氨基乙醇26g(0.28mol)的二氯甲烷溶液滴加到反应瓶中，30分钟滴加完毕，室温搅拌反应。加水萃取，得到的有机层，浓缩溶剂得到的油状物，加入到250ml乙酸乙酯中，通过氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，25℃保温后过滤，得到白色固体66g，收率 84.6％，纯度99.8％(附图1)：
反应方程式如下：
实施例2
在单口瓶中将对氯苯氧乙酸50g(0.26mol)投入二氯甲烷中，后滴加二氯亚砜47.5g(0.40mol)，滴加完毕，回流搅拌反应。旋干反应液，得到油状物。将二氯甲烷加入到得到的油状物中，同时将二甲氨基乙醇26g(0.28mol)的二氯甲烷溶液滴加到反应瓶中，30分钟滴加完毕，室温搅拌反应。加水萃取，得到的有机层旋干。将得到的油状物加入到250ml乙酸乙酯中，通过氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，25℃保温过滤，得到白色固体68g，收率87.1％，纯度99.9％(附图2)：
实施例3～实施例10：
实施例3～实施例10的工艺参数除表1所列之外，其余步骤、方法同实施例1。
表1为实施例3～实施例12的工艺参数、产品纯度和收率。
从表1中可见，实施例3,4,5,6所采用的工艺参数落在了本发明范围之内，即：对氯苯氧乙酸、氯化亚砜、二甲基乙醇胺摩尔比为1：1.5～3.0：1.1～1.5这些实施例都取得了良好的收率，纯度也在99.5％以上。
而实施例7,8,9,10没有采用本发明的工艺参数，它们的收率和纯度明显不如实施例3,4,5,6。

Claims (10)

1.一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯；
(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯。
2.根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于在步骤(A)中使用二氯甲烷作为反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于在步骤(C)中使用乙酸乙酯作为成盐溶剂。
4.根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5～3.0，溶剂为二氯甲烷，用量为对氯苯氧乙酸重量的5～15倍，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～5h；(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱，其中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1～1.5，回流时反应温度为10℃～40℃，反应时间为1～3h；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯，成盐酸盐使用溶剂为乙酸乙酯，用量为甲氯芬酯游离碱重量的5～15倍，保温温度为10℃～30℃。
5.根据权利要求4所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于在步骤(A)中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，反应温度为40℃，反应时间为2h。
6.根据权利要求4所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于在步骤(B)中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h。
7.根据权利要求4所述的盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于在步骤(C)中保温温度为20℃。
8.一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，用量为对氯苯氧乙酸重量的5倍，反应温度为40℃，反应时间为2h；
(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱，其中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h；
(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯，成盐酸盐使用的溶剂为乙酸乙酯，通入氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，保温温度为20℃。
9.一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
在反应容器中将对氯苯氧乙酸投入二氯甲烷中，然后滴加二氯亚砜，氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5，滴加完毕，20℃～40℃，反应时间为2～5h搅拌反应，浓缩溶剂得到油状物；再将二氯甲烷加入到得到的油状物中，同时将含二甲氨基乙醇的二氯甲烷溶液滴加到反应容器中，30分钟滴加完毕，对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1，回流时反应温度为40℃，反应时间为1h；加水萃取，得到有机层，浓缩溶剂得到的油状物；将得到的油状物加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体成盐酸盐，至固体大量析出，最后在25℃保温后过滤，得到白色固体。
10.一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
在反应容器中将对氯苯氧乙酸50g投入二氯甲烷250ml中，然后滴加二氯亚砜47.5g，滴加完毕，30℃搅拌反应2h，浓缩溶剂得到油状物；再将二氯甲烷250ml加入到得到的油状物中，同时将含二甲氨基乙醇26g的二氯甲烷溶液250ml滴加到反应容器中，30分钟滴加完毕，室温搅拌反应1h；加水250ml萃取，得到有机层，浓缩溶剂得到的油状物；将得到的油状物加入到250ml乙酸乙酯中，通入氯化氢气体10g成盐酸盐，至固体大量析出，最后在25℃保温后过滤，得到白色固体66g，收率84.6％，纯度99.8％。
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