DE3508372A1

DE3508372A1 - Verfahren zur gewinnung von ceftazidim aus einer dieses enthaltenden waessrigen loesung

Info

Publication number: DE3508372A1
Application number: DE19853508372
Authority: DE
Inventors: David Gordon Puckeridge Hertfordshire Hughes; Colin Grange-Over-Sands Cumbria Robinson; Thomas William Dalton-in-Furness Cumbria Stone
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1985-09-12
Anticipated expiration: 2005-03-09
Also published as: GB2157682B; GB2157682A; IT8547786A0; FI85488C; AU581427B2; GB8506053D0; US4769450A; CH664156A5; FR2560879A1; FI850926A0; NL8500663A; NL194238B; KR850006419A; DK106585A; NL194238C; DK157028B; ATA70185A; ZA851767B; CA1239391A; IE850608L

Description

Case GE 403

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH / England

Verfahren zur Gewinnung von Ceftazidia aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bezüglich der Herstellung von Antibiotika. Insbesondere betrifft sie ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung und/oder Reinigung von Ceftazidim.

Ceftazidim, das den chemischen Namen (6R, 7R)-7-£(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido_7-3-(lpyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat hat, ist ein wertvolles Antibiotikum. Es wird unter anderem in der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 beschrieben und es sind dort nähere Details für seine Herstellung angegeben. In dieser Patentbeschreibung sind auch Salze und Hydrate von Ceftazidim beschrieben. Eine bevorzugte Form von Ceftazidim, das Pentahydrat, ist in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben.

Das Pentahydrat wird in hochreiner Form erhalten, jedoch kann es unter gewissen Umständen notwendig sein, Ceftazidim rückzugewinnen und/oder zu reinigen. So kann beispielsweise das

Ceftazidim bei der letzten Herstellungsstufe seiner Erzeugung in einer wäßrigen Lösung erhalten werden, welche auch andere Substanzen, wie anorganische oder organische Salze, hochmolekulare Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte enthalten kann. Das Ceftazidim kann aus dieser Lösung isoliert werden, beispielsweise durch Einstellen auf ein pH im Bereich von 2,7 bis 4,8 und Ausfällen von hochreinem Ceftazidim in Form seines Pentahydrats, wie dies in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben ist. Jedoch kann eine bedeutende Menge Ceftazidim in Lösung niedriger Konzentration zurückbleiben und es ist erwünscht, besonders im Produktionsmaßstab dieses gelöste Ceftazidim frei von anderen Substanzen, welche in der Lösung vorhanden sein können, zu gewinnen. Die Gewinnung von Material aus verdünnten Lösungen wie solchen im Produktionsmaßstab, ist schwierig wirksam durchzuführen unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise Umkristallisieren oder Aussalzen.

Außerdem kann es notwendig sein, Chargen von Ceftazidim, welche dem erforderlichen Standard nicht entsprechen, zu reinigen.

Pharmazeutische Formulierungen von Ceftazidim, welche mit einer oder mehreren Basen vermischt sein können, können ebenfalls eine Wiederaufarbeitung erforderlich machen.

Es wurde nun gefunden, daß Ceftazidim wirksam aus einer wäßrigen, dieses enthaltenden Lösung wiedergewonnen und, falls notwendig, gereinigt werden kann, indem die Lösung bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 5,5 auf ein nicht-funktionelles makroreticulares Harz (auch bekannt als nicht-ionisches makroporöses Harz) adsorbiert und anschließend das Ceftazidim eluiert wird, welches in hoher Ausbeute und in reiner Form erhalten wird.

In der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 ist in Beispiel 1(c) eine Methode zur Reinigung von Ceftazidim während seiner Synthese beschrieben, welche die Adsorption des

Mononatriumsalzes aus einer verhältnismäßig konzentrierten Lösung bei pH 6 auf ein nicht-funktionelles makroreticulares Harz und anschließend durch Eluieren beschreibt. Jedoch war die Wiedergewinnung des Natrium-Ceftazidims verhältnismäßig niedrig, offensichtlich deshalb, weil, wie später gefunden wurde, Ceftazidim auf solchen Harzen bei pH 6 nur sehr gering adsorbiert wird.

In der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 ist ein Verfahren zum Reinigen von halbsynthetischen Cephalosporinen durch Adsorption auf nicht-funktionelle makroreticulare Harze aus verhältnismäßig konzentrierten Lösungen unter Bedingungen beschrieben, bei denen das Cephalosporin wenigstens 99 % ionisiert ist. Im Falle von Ceftazidim wird eine 99 %ige Ionisation der Carboxylfunktion nur bei verhältnismäßig hohen pH-Werten erreicht, es wurde jedoch gefunden, daß bei solchen pH-Spiegeln Ceftazidim auf makroreticularen Harzen nur spärlich adsorbiert wird. Bei sehr niedrigem pH, wo die Aminogruppe des Ceftazidims im wesentlichen ionisiert ist, wurde gefunden, daß Ceftazidim auch auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen spärlich adsorbiert wird. Es ist daher sehr überraschend, daß Ceftazidim im Gegensatz zu der Lehre der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen bei pH-Spiegeln im Bereich von 2,0 bis 5,5 besser adsorbiert wird, da bei diesen pH-Spiegeln das Ceftazidim deutlich weniger als 99 % ionisiert ist.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Ceftazidim auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen sehr wirksam, selbst aus verhältnismäßig verdünnten Lösungen adsorbiert werden kann, vorausgesetzt, daß das pH der Ausgangslösung in dem Bereich von 2,0 bis 5,5 ist und daß das Ceftazidim anschließend in sehr reiner Form eluiert werden kann. Auf der Basis dieser Feststellung wurde gefunden, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens das Ceftazidim nicht nur wirksam gereinigt werden kann, beispielsweise im Zusammenhang von Chargen, die den erforderlichen Standard nicht

erreichen oder bei der Aufarbeitung von Gemischen, welche zusätzliche Substanzen, wie Basen, enthalten, sondern daß es auch wirksam aus den oben erwähnten verhältnismäßig verdünnten Lösungen, welche nach der Kristallisation von Ceftazidim-Pentahydrat zurückbleiben, wiedergewonnen werden kann.

So wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung geschaffen, wobei diese Lösung bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 5,5 ist, welches das Kontaktieren dieser Lösung mit einem nicht-funktionellen makroreticularen Harz, das zum Adsorbieren von Ceftazidim geeignet ist, Eluieren des Geftazidims und Isolieren desselben, falls gewünscht in Form eines Salzes oder eines Hydrats, umfaßt.

Nicht-funktionelle makroreticulare Harze, welche bei dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, haben typisch eine Oberfläche von 200 bis 1200 m²/g, z.B. 300 bis 950 m²/g und einen mittleren Porendurchmesser von 2 bis 18 nm, z.B. 3 bis 15 nm. Das Harz kann beispielsweise ein Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol sein, wie Amberlite XAD-2, XAD-4 und XAD-1180 (Rohm und Haas), Diaion HP-20 und HP-21 (Mitsubishi), Duolite S861, S8602 oder ES 865 (Rohm und Haas) und Kastell-S111 und Sl12 (Montedison); oder ein substiuiertes (z.B. halogeniert) Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol, z.B. Diaion SP-207 (Mitsubishi; ein bromiertes Copolymeres).

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders geeignet zur Rückgewinnung von Ceftazidim aus verhältnismäßig verdünnten wäßrigen Lösungen, wie die Mutterlaugen von der Fällung von Ceftazidim-Pentahydrat wie oben erwähnt. So ist das Verfahren von besonderem Wert, wo die Konzentration an Ceftazidim unterhalb 10 Gew.-\, besonders im Bereich von 0,5 bis 8,0 Gew.-\ liegt. Es sei erwähnt, daß das Eluieren unter Verwendung verhältnismäßig kleiner Volumina an Eluans bewirkt werden kann, um eine Gesamtkonzentration zu bewirken, wodurch

ein weiterer Fällungsschritt erleichtert wird, welche Fällung beispielsweise, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben, durchgeführt werden kann.

Wie oben erwähnt, kann die gemäß der Erfindung zu behandelnde wäßrige Ceftazidimlösung Verunreinigungen enthalten, wie hochmolekulare Verunreinigungen, Abbauprodukte und/oder ein oder mehrere Salze. Die letzteren können Salze von anorganischen oder organischen Säuren sein, wie Halogenide, z.B. Chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Formiate und Acetate. Es können Salze mit Alkalimetallen sein, wie Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, wie Calcium; Ammoniumsalze; oder Salze mit Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin. Die in der Lösung vorhandenen Salze werden im allgemeinen von Fabrikationsoder Formulierungsprozessen stammen. Wie oben erwähnt, kann auch eine Base anwesend sein, beispielsweise wo bestimmte Formulierungen von Ceftazidim aufgearbeitet werden.

Die wäßrige Ceftazidimlösung zur Adsorption auf das Harz (d.h. die Eingangslösung) kann auch eine kleine Menge eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels enthalten, beispielsweise weniger als 10 Vol-Λ, vorzugsweise weniger als 5 S,

Wie oben erwähnt, wird die mit dem nicht-funktionellen makroreticularen Harz zu kontaktierende wäßrige Ceftazidimlösung bei einem pH von 2,0 bis 5,5 sein. Jedoch ist das pH vorzugsweise in dem Bereich von 2,7 bis 4,8, vorteilhaft 3,0 bis 4,2. Falls notwendig, kann das pH der Lösung vor dem Kontaktieren mit dem Harz eingestellt werden. Die pH-Einstellung kann gewünschtenfalls durch Behandlung mit einem Ionenaustauschharz bewirkt werden.

Die wäßrige Lösung, die das Ceftazidim enthält, das gemäß der Erfindung wiedergewonnen werden soll, kann mit dem nichtfunktionellen makroreticularen Harz in irgendeiner geeigneten Weise in Kontakt gebracht werden, zweckmäßig durch Durchleiten derselben durch eine Säule oder ein Bett von granuliertem

Harz, z.B. in üblicher Perlform. Falls gewünscht, kann das Harz mit der Ceftazidimlösung aufgeschlämmt werden. Wenn ein Säulensystem verwendet wird, kann die Aufschlämmung entweder vor dem Füllen der Säule oder in der Säule selbst durchgeführt werden.

Wenn das Ceftazidim auf das Harz adsorbiert wurde, kann das Harz, falls notwendig, mit Wasser vor dem Eluieren gewaschen werden, um Salze, welche vorhanden sein können, zu entfernen.

Ceftazidim kann aus dem Harz unter Verwendung einer oder mehrerer wassermischbarer organischer Lösungsmittel in Mischung mit Wasser eluiert werden. Beispiele für die organische Komponente des Eluans umfassen wassermischbare Ketone, wie Aceton; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether; Ester, wie Ethylacetat; Nitrile, wie Acetonitril; oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder industrieller denaturierter Methylalkohol. Das organische Lösungsmittel bzw. die Lösungsmittel umfassen im allgemeinen 5 bis 90 \ des Gesamtvolumens des Eluans, beispielsweise 5 bis 50 %, vorzugsweise 10 bis 30 %.

Das Eluans kann beispielsweise bei einem pH in dem Bereich von 2,0 bis 10,0, zweckmäßig bei einem annähernd neutralen pH sein; gewünschtenfalls kann das pH des Eluans durch Zugabe einer Säure oder Base oder durch Verwendung eines Puffers, beispielsweise eines Acetatpuffers, in diesem Bereich eingestellt werden.

Die Adsorption und Elution des Ceftazidims an das Harz werden zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C, vorzugsweise 15 bis 25⁰C durchgeführt.

Es sei erwähnt, daß, wo Verunreinigungen vorhanden sind, welche durch das Harz adsorbiert werden, die Elutionsbedingungen wünschenswerterweise so gewählt werden, daß die chromatographische Abtrennung des Ceftazidims von den Verunreinigungen

bewirkt wird. So können beispielsweise nach Waschen des Harzes mit Wasser zur Entfernung irgendwelcher vorhandenen Salze die ursprünglichen Eluatfraktionen verworfen werden, bis die Elution des Ceftazidims beginnt. Die das Ceftazidim enthaltenden Fraktionen können dann gesammelt werden, bis das Ceftazidim im wesentlichen aus dem Harz eluiert ist und bevor die adsorbierten Verunreinigungen eluiert werden. Die Anwesenheit von Ceftazidim in dem Eluat kann durch Verwendung üblicher analytischer Techniken, wie Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), Ultraviolettspektroskopie oder Messung der optischen Drehung, bestimmt werden. Im allgemeinen wird das Volumen des Eluats, welches das eluierte Ceftazidim enthält, im wesentlichen weniger sein als dasjenige der Eingangslösung, so daß etwas Gesamtkonzentration bewirkt wird.

Um das Ceftazidim aus dem in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Eluat zu isolieren, kann diese Lösung in einer üblichen Weise behandelt werden. So kann beispielsweise das Ceftazidim direkt aus dem Eluat durch Animpfen und/oder Kühlen der Lösung kristallisiert werden. Vorzugsweise wird das organische Lösungsmittel aus dem Eluat, beispielsweise durch Destillieren oder Verdampfung vor der Isolierung des Ceftazidims entfernt. Um die Kristallisation zu erleichtern, kann es erwünscht sein, die wäßrige Lösung einzuengen, beispielsweise durch Erhitzen unter Vakuum, z.B. bei einer Dampftemperatur von 10 bis 60⁰C, vorzugsweise 10 bis 40⁰C. Die Kristallisation des Ceftazidims wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 35⁰C, vorteilhaft unterhalb 25°C bewirkt.

Das Ceftazidim kann gewünschtenfalls aus dem Eluat als Salz (z.B. Natriumsalz oder Bishydrochlorid) oder als Hydrat, z.B. das Pentahydrat, isoliert werden. Ein Salz des Ceftazidims kann gebildet werden, indem eine geeignete Säure oder Base zu dem Eluat zugesetzt und das gewünschte Salz ausgefällt wird. Alternativ kann, wenn das Elutionsmittel eine geeignete Säure oder Base enthält, das Salz direkt aus dem Eluat ausgefällt werden, im allgemeinen nach Einstellen des pH und/oder der Konzentration des Eluats.

Eine besonders bevorzugte Methode zur Erzielung von kristallinem Ceftazidim aus dem Eluat umfaßt das Einstellen des pH des Eluats auf etwa pH 6, gefolgt von der Entfernung des organischen Lösungsmittels, wie oben beschrieben, und Zusetzen einer Säure zu der entstandenen wäßrigen Lösung, bis das pH in dem Bereich von 2,7 bis 4,8, vorzugsweise 3,5 bis 4,2, ist. Ceftazidim kann aus dieser Lösung in Form seines Pentahydrats auskristallisiert werden. Geeignete Säuren oder Basen zur Verwendung bei dieser bevorzugten Methode sind in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben.

Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis 35

Methode

Eine Lösung, welche das Ceftazidim zusammen mit Verunreinigungen enthält, wurde auf eine Glassäule, die mit Harz gepackt ist, beladen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einem wäßrigen organischen Elutionsmittel eluiert. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion wurde gesammelt und das pH unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung eingestellt (ausgenommen in Beispiel 21, wo das pH unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure eingestellt wurde). Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C kristallisiert (ausgenommen in Beispiel 21, wo die Kristallisation durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und Aceton bei 25 bis 35°C bewirkt wurde). Nach dem Abkühlen auf 5⁰C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und Aceton (von Umgebungstemperatur) gewaschen und dann getrocknet. Es zeigte sich durch HPLC-Bestimmung, daß das Produkt Ceftazidim war, und der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabelle I zusammengestellt.

Abgesehen von Beispiel 21 ist das Produkt von jedem Beispiel in der Tabelle I Ceftazidim-Pentahydrat. Das Produkt von Beispiel 21 ist Ceftazidim-Bishydrochlorid.

Die folgenden Abkürzungen werden in Tabelle I verwendet, um die Harze und Eluiermittel zu bezeichnen:

Abkürzung Harz (spezifische Oberfläche m²/g, Po

renvolumen ml/g, mittlerer Porenradius nm)

Ra Amberlite XAD-1180, Rohm und Haas

(650 mV«, 1,7 ml/g).

Rb Diaion SP2O7, Mitsubishi - ein bromier-

tes Copolymeres von Styrol, vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend ca. 17 % Brom (400 m²/g, 0,5 ml/g).

Rc Ein chloriertes Copolymeres von Styrol

vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend 17,8 % Chlor, Rohm und Haas.

Rd Duolite S86O2, Rohm und Haas (360-

440 mVg)

Re Amberlite XAD-2, Rohm und Haas (300 mVg,

684 ml/g, 9nm)

Rf Duolite S861, Rohm und Haas

(540-66OmVg).

Rg Diaion HP21, Mitsubishi, (700 m²/g,

0,85 ml/g).

Rh Diaion HP20, Mitsubishi (718 m²/g,

1,16 ml/g).

Ri Kastell S-I11, Montedison (500-800 m²/g,

0,6-1,2 ml/g, 2-3 nm).

Rj Kastell S-112, Montedison (450-600 m²/g,

1-1,8 ml/g, 4-6 nm).

Rk Amberlite XAD-4, Rohm und Haas

784 m²/g, 0,976 ml/g, 4 nm).

12 ■ ■""' 3S0B372

Physikalische Eigenschaften sind für das trockene Harz angegeben.

Abkürzung	Elutionsmittel
Ea	Aceton-Wasser
Eb	Acetonitril-Wasser
Ec	Diethyläther-Wasser
Ed	Tetrahydrofuran-Wasser
Ee	EthyIacetat-Wasser ^Wasser denaturierter IndustriemethylalkohoI^
Ef	Dioxan-Wasser
Eg	Isopropylalkohol-Wasser
Eh	Methanol-Wasser
Ei

TABELLE I

μ-·
O

VO

CO

TO
CD

ON

Ui

TO
03

VJ

NJ

TO
CD

Beispiel Nummer

cn

Rate (cmVh)

Ein

το
co

33
CD

TO
CO

Ui
O

TO
CD

Ul
O

το
CD

TO
CT

Ui
α

'Vnfangs-
fraktion (cm³)

i?angslösu

Ui
O

Ui
α

O

Ul
α

Ul
O

O

Ui
O

NJ
Ul

ο

Harztyp

cn

Hauptfraktion
(cm³)

OO

O

170

α

O

153

O

α

OST

Volumen des Harzes

Eingestelltes pH der

μ-<
. O

153

O

ο

CST

153

O

200

135

ο

(cm³)

Hauptfraktion

O

CD

O

25.5

ο

O

23.0

ο

22.5

Volumen (cm^s)

Volumen nach

25.5

NJ

25.5

μ-
O

23.0

μ--
ο

25.5

22.5

μ-·
Ui

Konzentrieren (cm³)

B -sr

μ-
ο

μ
α

μ-
σ

ο
ο

t—·
ο

μ-·
O

α
ο

S

N)

σ
ο

Gewicht
Ceftazidim (g)

Ausbeute an

ο
ο

VJ

ο
O

σ
ο

VJ

α
ο

Ui
O

VJ

Rate des Beladens

Ceftazidim (g)

S O

VJ

co

VJ

CO

VJ

ON

(cm Vh)

U) CD
W 3

CD

CO

co

CO

ON

μ--

pH

% Wasser

CD

VJi
α

Ul
ο

O
O

(Karl Fischer)

Ul
O

Ui
ο

ο

Ui
O

ο

Ui
ο

NJ
Ui

O

Volumen (cm³)

HPIX-Bestimmung

ο

O

ο

O

σ

O

(% Reinheit)

μ-¹
α

σ

μ-·
CD

ro
K-J
C

\->
ο

μ-·
O

α

μ-·
O

ο

μ-·
ο

NJ

O

Rate (cmVh)

f+

CD

O

σ

O

ο

Ul

O

O
3

α

O

η
CD

CD

η
CT

ο

O

Π
CD

m
Η·

m

Π
-η

π
α

Π
O

μ-·

π
CD

Π
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μ-·

Zusammensetzung

μ-

h-¹

μ-·

VO

μ-

On

μ-·

Ui

% V/V organi

On

ON

Ui

Ov

Ul

Ui

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Ul

sches. Lösungs
mittel

Ul

Ui

α
ο

Ul

O
O

Ui

NJ

O
α

O
O

ο
ο

445

O
O

575

O
O

Ul
O

Ui
O
O

009

482

440

915

530

554

685

500

235

JS-
α

1500

670

1245

Ui

640

1110

Ui

920

485

CJN

On

Ui

CO

Ui

CfN

CN

O

Q

Ui

Ul

VJ

α

O

NJ
νθ

α
νο

O
α

μ-
Ul

Ui

O
μ-

μ-

\—
NJ

On

NJ
Ul

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CD

μ-·

Η-

CO
μ-*

μ-

μ-·

On
νο

μ-

\~·

νο

ON

ON
ON

(S3

VJ
VJ

νθ

VJ

Ul
CO

NJ

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Ι—"

JS-

V-

νθ

JS-

^_

μ-*

J>
On

μ-

μ-·

Ui
α

μ-·

Ul
α

*
O

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CD

Ji-

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CO

VJ
CO

νθ
CO

;>

On

ο

J>

so
CD

•Ο

O
CO

-O

νθ

■ο
ON

SO
00

ι—>

CO

ON

VJ

I—'

VJ

On

TABELLE I (Fortsetzung)

3506372

H-
VO

H-
CO

H-

H--
CN

H-
VJl

H-
-P-

H-

H-
N)

H-
H-

Beispiel Nummer

m
H-¹

Rate (cmVh)

m
H·
OQ

to
O

TO

το
Η·

TO

id

το

TO
CD

TO
O.

TO
O

TO
ca

Harztyp

lans

Anfangs
fraktion (cm³)

angslös

TO

Vi
ο
ο

250

500

470

N)
O

440

500

Volumen des Harzes
(cm³)

Hauptfraktion
(cm³)

OQ

VJi
O
O

1278

7«

1704

1533

1441

981

1349

1254

Volumen (cm³)

Eingestelltes pH der

Η
Ν)
cn

23.0

H-
H-
νπ

N>
vji
Vt

25.53

23.0

21.62

14.72

20.24

23.2

Gewicht
Ceftazidim (g)

Hauptfraktion

23.0

H-
O
O
O

οος

1000

OOOT

H-
O
O
O

940

On
O

088

1000

Rate des Beladens
(cm Vh)

Volumen nach
Konzentrieren (cm³)

Η· Ρ
(-+ W
O
s tr

H-
O
O
O

VJ

j>

VJ

VjJ

VJ

VjJ

VJ

pH

Ausbeute an
Ceftazidim (g)

en
asser

VJ

H-

-J

-j

-^

On
Vn

OO

Volumen (cm³)

% Wasser
(Karl Fischer)

500

250

500

470

OZi

440

500

Rate (cmVh)

HPLC-Bestimmung
(% Reinheit)

W
H-¹
C

οος

οοοτ

500

1000

OOOT

940

640

088

1000

Zusammensetzung

tion

οοοτ

η
03

m
co

m
m

m
CO

m
CD

m
co

m
ω

m
ZT

% V/V organi
sches Lösungs
mittel

η
ca

H-
ON

H-
On

H-
CN

H-"
O\

H-
ON

H-
O\

ON

H-

H-
CN

Vn
O
O

250

500

470

320

440

500

246

425

410

520

405

290

430

500

455

OT OT

580

730

098

600

580

735

760

1210

νη

vn

Vl

Vn

Vt

vn

ON

Vn

Ji-

vn

CN

On

ON

Vn

CN

O

VJl

VO
OO

TOT

129

H-
H-
O

On

N)

CO
co

H-
H-
VJ

OO
N)

H-
CN

--j
σ

H-
O

18.54

17.48

O

11.44

10.76

H-
On
VO

νθ
P-

H-
νη
VJ

H-
VjJ
VO

H-
■J

14.7

14.9

H-
cn

14.9

13.9

H-
VJ
CD

15.3

VO
CO

96.4 j

VO

cn

VO
co
CD

vo

VO
CO
H-

97.7 i

VO
On
On

νθ
CQ
to

■■■"■·■ 3MH3-372

TABELLE I (Fortsetzung)

ο

ro
νθ

ro
co

ro

ro
CK

IS)
Vi

to

to
UJ

ro
ro

to
H-

Beispiel Nummer

EIm

Anfangs
fraktion (cm³)

m
H·
CTO

ro
CS

ro
CD

ro
CU

ro
CD

ro

ro
CD

ro
O

ro
CD

5
(Λ

Hauptfraktion
(cm¹)

angslö«

500

Vl
O
α

500

O
O

Ui
CD
α

500

005

500

005

Harztyp

Eingestelltes pH der

OP

1916

1.438

833

1300

1500

1216

1500

1971

Volumen des Harzes
fern⁵)

Hauptfraktion

Waschen j
mit Wasser j

to
ο

ro
UJ
O

23.0

ro
UJ
CD

22.5

ro
ro
Ui

23.0

Volumen (cm¹)

Volumen nach
Konzentrieren (cm³)

Elution

1000

00OT

H-
O
α
ο

00OT

1000

00OT

Gewicht
Ceftazidim (g)

Ausbeute an

3.9 j 500

UJ

UJ
CD

ro
CD

UJ
co

UJ
CO

UJ
CK
Vl
Ui
O
O

Rate des Beladens
(cm Vh)

Ceftazidim (g)

1000

005

500

005

1000

750

1000

PH
Volumen (cm³)

% Wasser
(Karl Fischer)

m
CD

00OT

1000

OOOT

00OT

1000

00OT

1000

CD

Rate (cmVh)

HPLC-Bestimmung
(% Reinheit)

H-
Os
O
O

m
CD

m
ca

PI
CD

m
CD

π
CD

m
D

m
CD

16 i 500

Zusammensetzung

539

9T

H-
CK

9T

UJ
O

ro
Vl

005 03

15 j 1000

10 I 500

450

Λ V7V organi
sches Lösungs-
nri ttpl

H-
σ

500

005

500

Ul
O
O

co
α

055

085

752

Rate (cmVh)

Os

595

035

500

140

039

420

085

550

ro

CD

CD
H-
O

710

008

098

009

CK

Os

νθ

120

Os

o\

OS

Os

CK

O

α

O

VO

H-

O

σ

O

100

105

17.

3

125

VO
VO

03T

O

148

H-
UJ

H-

μ-
ro

vo
O

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H-

H-
Vl

νθ

H-

H-
UJ

VO

CO
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CO
Ul

CO
UJ

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UJ

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H-
UJ

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I

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14.7

H-
VO

'

¹O
ON
O

I

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■o
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- J
CO

TABELLE I (Fortsetzung)

ON

33
CQ

O O

NJ

NJ NJ

NJ ON

VJ
Vn

33
CO

VJ

•Ο

VJ VJ

NJ

0)

33 CD

Vn Vn

o a

O O

Vn O O

vn Vn O O

NJ NJ vn co

NJ O

co .£> O

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NJ Vn

O O

NJ VJ

NJ

VJ

Vn O

O O O

VJ

O O O

H-	NJ	ΓΌ
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O	O	O
O	O	O

VJ

co

Vn Vn O O

O O

Vn O O

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Vn

o ο

CD

ON

vn

O O

a ο ο

vn

a ο σ

CD

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O O

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VH

σ ο

ο ο

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Vn

O O

h-· CN

Beispiel Nummer

Harztyp

Volumen des Harzes

Volumen (cm³)

Gewicht
Ceftazidim (g)

Rate des Beladens (cm Vh)

pH

Volumen (cm³)
Rate (cmVh)

Zusammensetzung % V/V organi- 1

CO

vn NJ

O O O O

I-· NJ

Vn

Vn vn O N)

O VO

*>	Vn	On
VJ	O	vn
vn	O	O

On

Vn

vn
CN

CO

Vn vn

Vn

On

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vO

Vn Vn

O CO

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Vn On

Vn

CO

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Vn

vn

NJ

co

On O

-J

vn

O NJ

N)

O vn

H-ON

VO On

Rate (cmVh)

Anfangsfraktion (cm³)

Hauptfraktion
(cm³)

Ct P t/l

§ ο

m t—«

et-

Eingestelltes pH der

Hanptfrakt-ίοη

Volumen nach
Konzentrieren (cm³)

Ausbeute an
Ceftazidim (g)

% Wasser
(Karl Fischer)

HPLC-Bestimmung (% Reinheit)

₁₇ " ""*"■· 3"5-Ü-8-372

Fußnoten für Tabelle I

(1) Das Gewicht des Ceftazidims in der Eingangslösung (durch HPLC-Bestimmung) ist angegeben als Gewicht des Ceftazidim-Pentahydrats.

(2) Die Reinheit durch HPLC ist für Wassergehalt korrigiert.

Herstellung der Anfangslösungen

Die in den Beispielen 1 bis 35 verwendeten Eingangslösungen wurden folgendermaßen abgeleitet:

Eingang für Beispiele 1 bis 32

Ceftazidim-Bishydrochlorid (95,3 % Reinheit) wurde in Wasser gelöst und das pH durch Zugabe vom 2N-Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde aus dieser Lösung durch Einstellung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure auskristallisiert.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung oder Zufuhrlösung.

Eingang für Beispiel 33

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 20 g Natriumcarbonat wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde kristallisiert, indem die Lösung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure eingestellt wurde.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschwässer bildeten die Eingangslösung.

₁₈ 3500372

Eingang für Beispiel 34

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 59,1 g L-Arginin wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde wie in Beispiel 33 kristallisiert und das vereinigte Filtrat und die wäßrigen Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung.

Eingang für Beispiel 35

25 g Ceftazidim-Pentahydrat (etwa 96,1 S rein) wurden durch Zugabe von 2,5 g Natriumcarbonat auf pH 6 in Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit 2N~Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt, um die Eingangslösung zu bilden.

Beispiel 36

(a) 200 g Ceftazidim-Bishydrochlorid (etwa 96,0 % rein durch HPLC und mit einem nichtannehmbaren Spiegel an gefärbten Verunreinigungen) wurden in Wasser gelöst und das pH der Lösung wurde unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde ausgefällt durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure, bis das pH der Lösung in dem Bereich von 3,0 bis 4,0 war. Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung für Teil (b).

(b) Die wäßrige Lösung, welche das in Teil (a) erhaltene Ceftazidim enthielt, wurde gemäß der allgemeinen Methode, die vorstehend für die Beispiele 1 bis 35 angegeben ist, behandelt. Experimentelle Details und Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Das Produkt (Ceftazidim-Pentahydrat) zeigte eine dreifache Verminderung hinsichtlich des Spiegels an gefärbten Verunreinigungen, verglichen mit dem Ausgangsmaterial für Teil (a), und hatte eine annehmbare Qualität.

350^372

Beispiel 37

(a) 200 g Ceftazidim-Pentahydrat (ca. 96,1 % rein) wurden in Wasser durch Zugabe von 2N-Natriumhydroxid auf pH 6 gelöst. Das Pentahydrat wurde umkristallisiert durch Einstellen des pH der Lösung von 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22⁰C. Der kristalline Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und ergab eine erste Ausbeute von 155,9 g Ceftazidim-Pentahydrat, Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 13,7 S, HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich Feuchtigkeit) 96,6 \. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung für Teil (b).

(b) Die wäßrige Lösung enthaltend 34,96 g Ceftazidim, die im Teil (a) erhalten wurde, wurde bei pH 3,6 auf eine Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz XAD-I180 (800 cm¹) gepackt war, mit einer Rate von 800 cm^s/h geladen. Die Säule wurde mit 800 cm^s Wasser zu 400 cm³/h gewaschen und dann mit 16 % Vol./Vol. Aceton/Wasser zu 400 cm'/h eluiert. Eine anfängliche Eluatfraktion (810 cm⁵) wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion (910 cm¹) wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 5,5 eingestellt. Diese Lösung wurde dann auf ein Volumen von 175 cm⁵ eingeengt und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bei 20 bis 22°C kristallisiert. Nach Abkühlen auf 5⁰C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergab 27,42 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 13,6 \. HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 97,7 \.

(c) Das in Teil (a) erhaltene Produkt wurde mit dem gemäß Teil (b) erhaltenen Produkt vereinigt und ein Teil dieses Materials (20 g) wurde in Wasser durch Einstellen auf pH 6 unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung gelöst. Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C ergab einen kristallinen Niederschlag. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und an-

3503372

schließend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergab 17,53 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 14,3 %; HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 98,1\.

Beispiele 38 bis 41
Methode

Eine Lösung, die 23 g Ceftazidim zusammen mit Verunreinigungen enthält, wurde bei pH 3,8 auf eine Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz Amberlite XAD-1180 (500 cm^J) gepackt war, mit einer Rate von 1000 cm^s/h geladen und bei einer bestimmten Temperatur. Die Säule wurde mit 500 cm^s Wasser mit einer Rate von 1000 cm³/h gewaschen und dann mit 16 % Vol./Vol. Aceton/ Wasser zu 500 cm^s/h eluiert, ebenfalls bei einer bestimmten Temperatur. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 6,0 eingestellt. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und kristallisiert und ergab durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22°C Ceftazidim-Pentahydrat. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt zeigte durch HPLC-Bestimmung, daß es Ceftazidim war und der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Die Ausgangslösungen für die Beispiele 38 bis 41 wurden wie für die Beispiele 1 bis 32 hergestellt.

3SÖ8372

TABELLE II

I- O

MO CO

Vi

σ α

Vi

Cs Oi

ro io
α α

ro NJ

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NJ

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Vi Vi MD 4"> ο ο ο α

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N3

Vi

■Ρ-

Vl Vl Vn Vl Cj Os 4V ίMD Vl

σο

Ds

CD

CO Beispiel Nummer

Volumen Eingangslösung (cm¹)

Temperatur der Beladung (⁰C)

Temperatur der Elution (⁰C)

Anfängliche Fraktion (cm^s)

Hauptfraktion (cm^s)

Volumen nach Einengen (cm³)

Ausbeute an Ceftazidim (g) ·

Wasser (Karl Fischer) %

HPLC-Bestimmung (% Reinheit)

Claims

Dr. F. ZumstehVeen. :-Ο>Γ-ΕΓ Asefrauin . Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. 3508372 PAT E N TA N WA LT E ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case CE 403 GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH / England Verfahren zur Gewinnung von Ceftazidia aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung Patentansprüche

1. Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung, wobei diese Lösung bei einem pH in dem Bereich von 2,0 bis 5,5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß diese Lösung mit einem nicht-funktionellen makroreticularen Harz, das zum Adsorbieren von Ceftazidim geeignet ist, kontaktiert wird, das Ceftazidim eluiert und isoliert wird, gewünschtenfalls in Form eines Salzes oder Hydrats.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-funktionelle makroreticulare Harz ein Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol ist, wobei dieses Polymere substituiert sein kann.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz eine Oberfläche von 200 bis 1200 mVg und einen mittleren Porendurchmesser von 2 bis 18 nm hat.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, daß das pH der wäßrigen Lösung in dem Bereich von 2,7 bis 4,8 liegt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das pH im Bereich von 3,0 bis 4,2 liegt.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Eluieren unter Verwendung von einem oder mehreren wassermischbaren organischen Lösungsmitteln im Gemisch mit Wasser bewirkt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das organische oder die organischen Lösungsmittel ausgewählt ist/sind aus wassermischbaren Ketonen, Äthern, Estern, Nitrilen und Alkoholen.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das organische oder die organischen Lösungsmittel 5 bis 50 % des Gesamtvolumens des Elutionsmittels umfassen.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Ceftazidims in der wäßrigen Lösung, die mit einem makroreticularen Harz in Kontakt gebracht wird, unterhalb 10 Gew.-% ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Ceftazidim aus dem Eluat als Ceftazidim-Pentahydrat isoliert wird.

11. Ceftazidim oder ein Salz oder ein Hydrat davon, erhalten durch ein Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.