DE3345445A1 - Verfahren zur reinigung von anthracyclinon-glykosiden durch selektive adsorption an harzen - Google Patents
Verfahren zur reinigung von anthracyclinon-glykosiden durch selektive adsorption an harzenInfo
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Description
3345U5
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., Mailand / Italien
Verfahren zur Reinigung von Anthracyclinon-glykosiden
durch selektive Adsorption an Harzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung '
von Anthracyclinon-glykosiden durch selektive Adsorption an. Harzen.
Das Erfordernis nach einer sehr spezifischen Methode zum Erhalt der genannten Glykoside in praktisch reiner
Form ergibt sich ihn der Hauptsache daraus, dass sowohl bei den fermentativen.Herstellungsverfahren
als auch,bei den synthetischen Herstellungsverfahren
die Menge an organischen und anorganischen Verunreinigungen im Rohprodukt besonders hoch ist und im
Durchschnitt zwischen 12 und 25 % liegt.
Die bisher bei bekannten Reinigungsverfahren angewendeten
üblichen Methoden, die eine Extraktion des Rohproduktes mit chlorierten Lösungsmitteln und anschliessenden
Waschschritten mit Puffern vorsehen, führen jedoch zu einem Endprodukt, bei welchem der
Prozentsatz der Verunreinigungen, der zwar deutlich reduziert wurde, immer noch im Bereich von 4,5 bis
5,0 % liegt.
Während dieser Reinheitsstandard in Anbetracht der Empfindlichkeit des Glykosidmoleküls gegenüber der
üblichen Handhabung sowie chemischen Agentien im allgemeinen als akzeptabel angesehen wird, so besteht
doch ein Bedarf nach einer verbesserten Reinigungsmethode, mit welcher ein praktisch reines Endprodukt
erhalten wird. Im Hinblick auf die spezielle Verwendung der Anthracyclinon-glykoside in der klinischen
Praxis als Antitumor-Agentien sowie in Anbetracht der Probleme bei der Dosierung und Toxizität ist es verständlich,
dass eine optimale Eliminierung von Verunreinigungen, die im allgemeinen stark toxisch sind,
angestrebt wird. Dies stellt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar.
Das erfindungsgemässe Verfahren, mit welchem ein Endprodukt
mit maximal 2 % Verunreinigungen erhalten wird, basiert im wesentlichen auf einem Verfahren,
das die Adsorption des Rohproduktes an verschiedenen Harztypen in saurem Medium (pH = 3 - 5.) und nachfolgende
Eluierung mit Wasser oder Gemischen aus Wasser und einem polaren Lösungsmittel umfasst. Insbesondere
umfasst das erfindungsgemässe Verfahren eine Phase, bei welcher das leicht saure wässrige Medium, welches
die wasserlösliche, gelöste Substanz enthält, am Harz, welches in Partikelform, wie. Granalien oder. Kügelchen,
dispergiert ist, adsorbiert wird, und eine folgende Stufe der Desorption (de-adsorption) der
Substanz, die in der ersten Phase oder Passage adsorbiert worden war.
BAD ORIGINAL
33Λ5445
Das Adsorptionsharz kann in einer geeigneten Vorrichtung
bzw. einem Gefäss oder einem Behälter, welche im allgemeinen praktisch die Form eines Turmes oder
einer Säule haben, die auf einfache Weise mit Harzpartikel gefüllt werden, enthalten sein. Je nach dem
Typ der im Rohprodukt enthaltenen Verunreinigungen, kann das Eluat, welches durch Stoffdesorption vom
ersten Harztyp erhalten wird, im folgenden auf einfache Weise-an einem Harz eines unterschiedlichen Typs
adsorbiert werden, von welchem es dann nach bekannten Verfahren eluiert wird.
Bei dem vorliegenden chromatografisehen Reinigungsverfahren
wurden Adsorptionsharze des Polymer- und Ionenaustauschtyps oder vom Carboxymethylcellulose-Typ
eingesetzt: Die korrekte Wahl, die geeignete Folge bei' der Anwendung verschiedener Harztypen gemäss
dem zu reinigenden Rohprodukt, die leicht saure Umgebung während der Adsorption, ermöglichen einen hohen
Reinheitsgrad des Endproduktes, die Vermeidung der Verwendung von chlorierten organischen Lösungsmitteln
und ausgezeichnete Ausbeuten bei der Reinigung.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe
Verfahren näher beschreiben, ohne dieses zu beschränken.
- 6 - . Beispiel 1
Reinigung von 4-Demethoxy-daunorubicin
15,0 g 4-Demethoxy-daunorubicin im Rohzustand mit einem Titer von 70,2 % als solchem und einem Gehalt
an Verunreinigungen von 18 %, werden in 3,6 1 einer 0,5%gen Natriumacetatlösung aufgelöst. Die Lösung,
die durch Zugabe von Essigsäure auf pH 4,7 gebracht
(R) wird, wird an 400 ml Amberlite XAD2 ; (Rohm und
Haas)-Harz in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm adsorbiert. Das Produkt wird mit 1000 ml.Wasser
gewaschen und dann mit einem Gemisch aus Wasser/ Methanol (5:1, V/v) eluiert. Als erstes Eluat werden
2.000 ml Lösung,- welche, Aglucöne und verschiedene Verunreinigungen enthalten, gesammelt.
Die Eluierung wird mit einem Gemisch aus V/asser/Methanol (1:1, V/V) fortgesetzt und eine Fraktion von
4.500 ml gesammelt: Das Eluat enthält in Lösung das genannte 4-Demethoxy-daunorubicin, zusammen mit 10 %
Verunreinigungen.
Das Eluat wird daraufhin durch Zugabe von Salzsäure auf pH 2,8 gebracht und dann im Vakuum auf ein Volumen
von 1.500 ml konzentriert. Durch-Zugabe von Natriumacetat
zu der konzentrierten Lösung wird der pH-Wert auf 4,0 gebracht und die leicht saure Lösung
(R) an 150 ml CM Sepharose Cl 6B ; (Pharmacia)-Harz
adsorbiert, wobei sich das genannte Harz in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm befindet; die
Durchflussgeschwindigkeit beträgt 150 ml/h. Nach Beendigung der Adsorption wird die Säule zuerst mit
ml Wasser gewaschen und dann mit 0,03 %iger Salzsäure eluiert.
Die ersten 800 ml Eluat, welche 18 % Verunreinigungen
enthalten, werden durch Zugabe von Natriumacetat auf pH 4,7 gebracht und zum Recyclisieren mit der rohen
4-Demethoxy-daunorubicin-Lösung, die als ersten Reinigungsschritt an Amberlite XAD2-Harzen adsorbiert
werden muss, gesammelt.
Das folgende Eluat (3.500 ml), welches reines 4-Demethoxy-daunorubicin
enthält, wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Es werden 250 ml Aceton
zugegeben, der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. In einer Ausbeute
von 52 %, berechnet auf der Grundlage des ursprünglichen Rohproduktes, wird 4-Demethoxy-daunorubicin
mit einem Titer von 97 % und einem Gehalt an Verunreinigungen von weniger als 3 % erhalten.
Reinigung von Daunorubicin
20
20
15,0 g chloriertes Daunorubicin mit einem Titer von 74,2 % als solchen, und einem Gehalt an Verunreinigungen
von 8,5 % werden in 4.500 ml Wasser aufgelöst.
Die Lösung wird durch Zugabe von Natriumacetat auf pH
(R) 5,0 gebracht und an 400 ml S112 -' Kastell-Harz
(R)
oder an Amberlite ER 180 (Rohm und Haas)-Harz in
oder an Amberlite ER 180 (Rohm und Haas)-Harz in
einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm bei einer Durchflussgeschwindigkeite von 600 ml/h (1.5
b/v) adsorbiert.
30
30
Das Produkt wird mit 1.000 ml l%iger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit einem Gemisch aus Wasser/Ethanol
(1;1 V/v) eluiert.
ο 3 4 b 4 ^ ο
Die Kopffraktionen (400 ml), welche die Aglucone in
Lösung enthielten, wurden entfernt und die Eluierung
fortgesetzt, wobei wiederum 260 ml Eluat gesammelt wurden, welches reines Daunorubicin enthielt. Der
pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 2,5 eingestellt; es wird Aceton zugegeben und das
Produkt bei einer Temperatur von +50C 6 h lang zur
Kristallisation stehen gelassen- Das Produkt wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und 12 h im Vakuum
getrocknet.
Mit einer Ausbeute von 80 %, berechnet auf der Basis der ursprünglichen Rohproduktes, wurde ein Daunorubicin
mit den folgenden Charakteristiken erhalten, die durch HPLC bestimmt wurden: Titer 97 %; Gehalt an
Verunreinigungen 2,6 %.
Beispiel 3
Reinigung von 4-Demethoxy-doxorubicin
Reinigung von 4-Demethoxy-doxorubicin
2.000 ml wässrige Lösung, welche 10,4 g 4-Demethoxydoxorubicin mit einem Gehalt an Verunreinigungen von
14 % enthielt, wurde an 50 ml ER 180 K ' (Rohm und
Haas)-Harz, welches in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm enthalten war, bei einer Durch-.
flussrate von 250 ml/h adsorbiert.
Das Eluat, welches teilweise durch selektive Adsorption
von Verunreinigungen gereinigt war, wurde dann an 200 ml CM Sepharose Cl 6B (Pharmacia)-Harz adsorbiert.
Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Methanol 50, Wasser 50 und 0,015 konzentrierter Salzsäure
eluiert, wobei die Kopffraktionen (ca. 800 ml), welehe
die Aglucone und andere Verunreinigungen enthielten, verworfen wurden. 2000 ml Eluat, welches die
reine Substanz enthielt, wurde dann gesammelt und im Vakuum zu 60 ml konzentriert. Unter dreistündigem
Rühren wurden 300 ml Aceton zugegeben; der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
In einer 58,2 %ige theoretischen Ausbeute wurden 6,5 g reines 4-Demethoxy-doxorubicin mit einem
Verunreinigungsgehalt von 3 % erhalten.
Beispiel 4
10
10
15.0 g 4'—Desoxy-doxorubicin mit einem Titer von
69,2% und einem Gehalt an Organischen Verunreinigungen von 12 % sowie 12 % Verunreinigungen an mineralischen
Salzen, wurden in .2.000 ml Wasser aufgelöst und an 300 ml CM Sephadex C25-Harz bei einer Durchflussgeschwindigkeit
von 600 ml/h adsorbiert. Nach Beendigung der Adsorption wurde mit 0,03 %iger Salzsäure
die Lösung eluiert und eine Fraktion (6.500 ml) erhalten, welche 4'-Desoxy-doxorubicin enthielt.
Dieses Eluat, welches durch Zugabe einer Natriumhydroxid
(sodium hydrate)-Lösung auf pH 3,8 gebracht wurde, wurde an 200 ml S112 Kastell-Harz bei einer
Durchflussgeschwindigkeit von 400 ml/h adsorbiert. Das Produkt wurde mit 600 ml Wasser gewaschen und
dann mit Methanol, welches mit HCl auf pH 2,0 angesäuert worden war, eluiert.
600 ml Kerneluat wurden auf diese Weise erhalten, die im Vakuum auf 60 ml konzentriert wurden. Unter Rühren
wurde die konzentrierte Lösung langsam in 600 ml Aceton eingegossen. Der gebildete Niederschlag wurde
filtriert,smit Aceton gewaschen und getrocknet.
In einer theoretischen Ausbeute von 61 % wurde 4'-Desoxy-doxorubicin mit einem Titer von 95,8 % und
einem Gehalt an Verunreinigungen von 4,2 % erhalten.
.Reinigung von 4'-Epi-doxörubicin
15,0 g rohes 4'-Epi-doxorubicin mit einem Titer von
75,9 % und einem Gehalt an Verunreinigungen von 15 % wurden in 4.000 ml Wasser aufgelöst.
Die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumformiat auf
pH 4,8 gebracht und an 400 ml AmberIite IRC 724-Harz,
welches in einer Säule mit 2,5 cm Durchmesser enthalten war, unter Anwendung einer Durchflussgeschwindigkeit
von 1.600 ml/h (4 b.v.) adsorbiert.
Die Säule wurde mit 800 ml Wasser gewaschen und dann
mit einem Gemisch aus Methanol 95, Wasser 5 und konzentrierter Salzsäure 0,015 eluiert. 4,000 ml Kerneiuat,
welche 4'-Epi-doxorubicin mit noch 10 % Verunreinigungen
enthielten, und 1.500 ml Nachlaufeluat, welche überwiegend Verunreinigungen enthielten, wurden
gesammelt. ■
Das Kerneluat wurde auf 1.500 ml konzentriert, durch Zugabe von Natriumformiat auf pH 4,8 gebracht und an
(R) 250 ml Carboxymethylcellulose Whatman-Harz, welches
in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm enthalten war, bei einer Durchflussrate von 500 ml/h
(2b»v.)adsorbiert.
Nach Beendigung des Adsorptionsschrittes wurde das Produkt mit einem Gemisch aus Ethanol 99,3, Wasser
(0,7) und konzentrierter Salzsäure 0,015 gewaschen und dann, mit einem Gemisch aus Ethanol 90, Wasser
und konzentrierter Salzsäure 0,05 eluiert, wobei 3.200 ml Kerneluat gesammelt wurden.
Das Eluat wird im Vakuum auf 60 ml konzentriert und das Produkt wird durch Zugabe 300 ml Aceton ausgefällt.
6,9 g 4'-Epi-doxorubicin mit einem Titer von 91,2 % und einem Gehalt an Verunreinigungen von 3 % wurde
auf diese Weise erhalten. Ausbeute = 55,3 %. 15
(a) 70 g Doxorubicin wurden in 28 1 Wasser aufgelöst. Der pH wurde durch Zugabe von Puffer auf 3,7 bis 4,5
(R) eingestellt und die Lösung an 2 1 S112 Kastellv Harz,
welches in einer Säule mit einem Durchmesser von 6 cm enthalten war, adsorbiert. Das Produkt wurde
mit einem Gemisch aus 35 1 Wasser und 15 1 Methanol eluiert.
Das Eluat (40 1) wurde im Vakuum auf 0,5 1 konzentriert und das Produkt durch Zugabe eines Gemisches
aus 1 1 Ethanol und 4,5 1 Aceton unter 3-stündigem Rühren bei +50C kristallisiert.
Das Produkt wurde filtriert, mit 1,0 1 Aceton gewaschen und 5 h lang bei +400C im Vakuum getrocknet.
35
Auf diese Weise wurden 56,0 g monogereinigtes Doxorubicin
(I) erhalten.
(b) 80,0 g monogereinigtes Doxorubicin (I), welches gemäss dem Verfahren von (a) erhalten worden war,
wurden in 24 1 Wasser aufgelöst und durch Zugabe von Puffer auf pH 4,0 gebracht.
Die Lösung wurde an einer Säule,.welche 1,6 1 Carboxymethylcellulose-Whatman-Harz enthielt, und
einen Durchmesser von 12 cm aufwies, adsorbiert.
Der Säulenauslauf wurde entfernt.
Nach Waschen mit 3,2 1 Wasser wurde das Produkt mit 55 1 Wasser, welches durch Zugabe von Salzsäure auf
pH 2,5 gebracht worden war, eluiert. "
46 1 Eluat wurden gesammelt und im Vakuum auf ein Volumen
von 0,6 1 konzentriert; dem Produkt wurde vorsichtig ein Gemisch aus Isopropanol/Aceton 1:3 zur
Kristallisation zugegeben.
Das Produkt wurde daraufhin filtriert, mit 1 1 Aceton gewaschen und 4 h lang bei +40°C getrocknet.
Auf diese Weise wurden 65 g Doxorubicin mit einem Titer von 98,5 % und einem Gehalt'an Verunreinigungen
von 1,5 % erhalten. .
BAD ORIGINAL
Claims (7)
- FARMITALIA CARLO ERBA S,p.Α., Mailand / ItalienVerfahren zur Reinigung von Anthracyclinon-glykosiden durch selektive Adsorption an HarzenPatentansprüche(1. Verfahren zur Reinigung von Anthracyclinon-glykosiden, dadurch gekennzeichnet , dass die Reinigung durch selektive Adsorption der wässrigen Lösung des Rohproduktes an Harzen erfolgt. 5
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung, die das zu reinigende Rohprodukt enthält, vor Adsorption auf dem Harz auf einen pH von 3 bis 5 gebracht wird.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Adsorption verwendeten Harze aus der Gruppe der Polymer- und Ionenaustausch-Adsorptionsharze oder Carboxymethylcellulose ausgewählt werden.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Adsorption an Harz der Lösung, die das zu reinigende Rohprodukt enthält, je nach der Art der Verunreinigungen unter Verwendung von nur einem Harztyp oder verschiedener Harztypen, die in einer geeignet ausgewählten Folge verwendet werden, erfolgt.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e -kennzeichnet, dass die gereinigte Substanz vom Harz desorbiert wird.
- 6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch g e kennzeichnet , dass die Desorption der gereinigten Substanz vom Harz durch Elution mit Hilfe von leicht saurem Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird,
- 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e -kennzeichnet, dass die Reinigung durch selektive Adsorption an Harzen sowohl für Anthracyclinon-glykoside, die durch. Fermentation erhalten worden sind, als auch für ähnliche Syntheseverbindungen eingesetzt wird.
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