FR2538394A1 - Procede pour la purification de glycosides anthracyclinoniques par adsorption selective sur des resines - Google Patents
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Abstract
Procédé pour la purification de glycosides anthracyclinoniques par adsorption sélective sur des résines. Ce procédé consiste à purifier les glycosides par adsorption sélective sur des résines d'une solution aqueuse légèrement acide de ces glycosides suivie d'une désadsorption des composés purifiés par une élution à l'aide d'eau acide ou d'un mélange d'eau et d'un solvant polaire.
Description
L'invention a pour objet un procédé pour la
purification de glycosides anthracyclinoniques par adsorp-
tion sélective sur des résines.
La nécessité de disposer d'une méthode hautement spécifique utilisable pour l'obtention de ces glycosides sous forme substantiellement pure résulte principalement de ce que, à la fois pendant les procédés
de fabrication par fermentation et les procédés de prépa-
ration synthétique, la quantité des impuretés organiques et inorganiques qui sont incluses dans le produit brut est particulièrement élevée avec des valeurs moyennes allant
de 12 % jusqu'à 25 %.
Les méthodes classiques utilisées jusqu'à présent selon les techniques connues de purification qui comportent l'extraction du produit brut à l'aide de solvants chlorés et des lavages subséquents avec des solutions tampons conduisent à un produit final dans lequel le pourcentage des impuretés, bien qu'il soit considérablement abaissé, se situe dans uoegamme allant
de 4,5 à 5 %.
Bien qu'elle soit jugée généralement accep-
table, cette pureté normale a stimulé l'intérêt pour la recherche d'un procédé amélioré de purification permettant d'obtenir un produit final substantiellement pur, quand on
tient compte de la sensibilité particulière aux manipula-
tions et aux agents chimiques de la molécule de glycoside.
En gardant présent à l'esprit l'usage particulier des glycosides anthracyclinoniques dans la pratique clinique comme agents antitumoraux, et les difficultés annexes de dosage et de toxicité, l'élimination optimum des impuretés,
qui sont généralement fortement toxiques, est une confirma-
tion évidente de l'utilité de l'invention.
Cette dernière, qui permet de parvenir à un produit final contenant des impuretés à un montant maximum de 2 %, est essentiellement basée sur un procédé qui prévoit l'adsorption du produit brut sur divers types de résines
2538394;
dans un environnement acide (p H = 3-5) et une élution subséquente avec de l'eau ou des mélanges d'eau et d'un solvant polaire Plus particulièrement, le procédé de l'invention comprend une phase dans laquelle le milieu aqueux légèrement acide contenant la substance dissoute soluble dans l'eau est adsorbé sur la résine dispersée en particules comme des granules ou des grains, et un stade ultérieur de désadsorption de la substance qui a été
adsorbée pendant la première phase ou passage.
La résine adsorbante peut être contenue dans un conteneur approprié ou récipient ayant substantiellement, dans l'ensemble, l'allure d'une tour ou d'une colonne convenablement remplie de particules de résine Selon le type des impuretés contenues dans le produit brut, l'éluat fourni par la désadsorption d'une substance à partir d'un premier type de résine peut avantageusement être adsorbé successivement sur une résine d'un type différent à partir de laquelle elle peut être éluée ensuite par une méthode connue. Selon le présent procédé de purification chromatographique, on emploie des résines adsorbantes de
type polymère et à échange d'ions ou de type carboxyméthyl-
cellulose; le choix convenable, la séquence appropriée dans l'emploi des divers types de résine en fonction du produit brut à purifier, l'environnement légèrement acide pendant l'adsorption permettent de parvenir à un haut degré de pureté du produit final, à l'élimination de l'emploi de solvants organiques chlorés et à des rendements excellents
pendant la purification.
On donnera maintenant, sans intention limitative et sans exclure aucune variante, plusieurs
exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention.
EXEMPLE 1
Purification de la 4-déméthoxy-daunorubicine On a fait dissoudre dans 3,6 litres d'une
solution à 0,5 % d'acétate de sodium 15 g de 4-déméthoxy-
-daunorubicine à l'état brut, ayant un titre de 70,2 % et une teneur en impuretés de 18 % La solution a été portée au p H 4,7 par addition d'acide acétique puis adsorbée sur 400 ml de résine Amberlite XAD 2 (R) (Rohm et Haas) dans une colonne ayant un diamètre de 2,5 cm Le produit a été lavé avec 1000 ml d'eau puis élué avec un mélange eau-méthanol ( 5:1 v/v) Comme premier éluat, on a recueilli 2000 ml d'une solution contenant les aglycones et diverses impuretés. L'élution a été poursuivie avec un mélange eau-méthanol ( 1:1 v/v) et on a recueilli une fraction de 4500 ml; dans la solution, l'éluat contenait la
4-déméthoxy-daunorubicine avec 10 % d'impuretés.
L'éluat a été porté au p H 2,8 par addition d'acide chlorhydrique puis concentré sous vide à un volume de 1500 ml Par addition d'acétate de sodium à cette solution concentrée, le p H a été porté à 4 et la solution légèrement acide a été adsorbée sur 150 ml de résine CM Sepharose C 1 6 B(R) (Pharmacia) contenue dans une
colonne ayant un diamètre de 2,5 cm, à un débit de 150 ml/h.
Après adsorption complète, la colonne a été d'abord lavée à l'aide de 450 ml d'eau puis éluée à l'aide de 0,03 %
d'acide chlorhydrique.
Le premier éluat de 800 mi, contenant 18 % d'impuretés, a été porté au p H 4,7 par addition d'acétate de sodium puis recueilli pour recyclage avec la solution de 4-déméthoxy-daunorubicine brute qui doit être adsorbée sur la résine Amberlite XAD 2 pour le premier stade de purification. L'éluat suivant ( 3500 ml) contenant la 4-déméthoxy-daunorubicine pure, a été concentré sous vide à un volume de 50 ml On a ajouté 250 ml d'acétone, le précipité obtenu a été recueilli par filtrage, lavé à
l'aide d'acétone et séché On a obtenu la 4-déméthoxy-
-daunorubicine ayant un titre de 97 % et une teneur en impuretés inférieure à 3 %, avec un rendement de 52 %
calculé sur le produit brut de départ.
EXEMPLE 2
Purification de la daunorubicine On a fait dissoudre dans 4500 ml d'eau 15 g de daunorubicine chlorée ayant un titre de 74,2 % et une teneur en impuretés de 8,5 % La solution a été mise au p H 5 par addition d'acétate de sodium et adsorbée sur 400 ml d'une résine 5112 (R) Kastell ou sur une résine Amberlite ER 180 (R) (Rohm et Haas) dans une colonne ayant
un diamètre de 2,5 cm à un débit de 600 ml/h ( 1,5 b/v).
Le produit a été lavé à l'aide de 1000 ml d'une solution à 1 % de chlorure de sodium puis élué avec
un mélange eau-éthanol ( 1:1 v/v).
Les fractions de tête ( 400 ml) contenant les aglycones en solution ont été éliminées et l'êlution a été poursuivie jusqu'à recueillir à nouveau 260 ml d'éluat contenant la daunorubicine pure Le p H a été ajusté à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique dilué, de l'acétone a été ajoutéeet le produit a été laissé pour qu'il se cristallise à une températuré de + 5 C pendant 6 heures, Le produit a été recueilli par filtration, lavé à l'aide
d'acétone et séché sous vide pendant 12 heures.
On a obtenu de la daunorubicine ayant les caractéristiques suivantes déterminées par chromatographie liquide à haute performance: titre 97 %, teneur en impuretés 2,6 %, avec un rendement de 80 % calculé sur le
produit brut de départ.
EXEMPLE 3
Purification de la 4-déméthoxy-doxorubicine 2000 ml d'une solution aqueuse contenant 10,4 g de 4-déméthoxy-doxorubicine ayant une teneur en impuretés de 14 % ont été adsorbés sur 50 ml de résine ER 180 (R) (Rohm et Haas) contenus dans une colonne ayant
un diamètre de 2,5 cm à un débit de 250 ml/h.
L'éluat, tel que partiellement purifié par adsorption sélective des impuretés, a été adsorbé ensuite sur 200 ml de résine CM Sepharose C 1 6 B (pharmacia) Le produit a été élué avec un mélange méthanol 50, eau 50 et
acide chlorhydrique concentré 0,015, on a écarté les frac-
tions de tête (environ 800 ml) contenant les aglycones et d'autres impuretés On a recueilli 2000 ml de l'éluat comme contenant la substance pure et on l'a concentré sous vide jusqu'à 60 ml En agitant pendant 3 heures, on a ajouté 300 ml d'acétone On a filtré pour recueillir
le précipité, on l'a lavé avec de l'acétone et séché.
On a obtenu 6,5 g de 4-déméthoxy-doxorubicine pure ayant une teneur en impuretés de 3 %, avec un rendement théorique
de 58,2 %.
EXEMPLE 4
Purification de la 4 '-désoxy-doxorubicine On a fait dissoudre dans 2000 ml d'eau et adsorbé sur 300 ml de résine CM Sephadex C 25 à un débit de 600 ml/h 15 g de 4 '-désoxy-doxorubicine ayant un titre de 69,2 % avec une teneur en impuretés organiques de 12 %
ainsi qu'une impureté en sel minéraux de 12 %o Après achè-
vement de l'adsorption, on a élué la solution avec de l'acide chlorhydrique à 0,03 % et on a recueilli une
fraction ( 6500 ml) considérée comme contenant la 4 '-désoxy-
-doxorubicine. Cet éluat a été porté au p H 3,8 par addition d'une solution d'hydrate de sodium puis adsorbé sur 200 ml de résine 5112 Kastel à un débit de 400 ml/h Le produit a été lavé à l'aide de 600 ml d'eau puis élué avec du
méthanol acidifié au p H 2 au moyen d'acide chlorhydrique.
On a recueilli-un noyau de 600 ml d'éluat que l'on a concentré sous vide jusqu'à 60 ml En agitant on a versé lentement la solution concentrée dans 600 ml d'acétone Le précipité qui s'est formé a été recueilli
par filtration puis lavé avec de l'acétone et séché.
On a obtenu de la 4 '-désoxy-doxorubicine ayant un titre de 95,8 % et une teneur en impuretés de 4,2 %,
avec un rendement théorique de 61 %.
2538394 i
EXEMPLE 5
Purification de la 4 '-épi-doxorubicine On a fait dissoudre dans 4000 ml d'eau 15 g de 4 '-épi-doxorubicine brute ayant un titre de 75,9 % et une teneur en impuretés de 15 %.
On a porté la solution au p H 4,8 par addi-
tion de formiate de sodium et on l'a fait adsorber sur 400 ml de résine Amberlite IRC 724 contenue dans une colonne ayant un diamètre de 2,5 cm à un débit de
1600 ml/h ( 4 b/v).
La colonne a été lavée avec 800 ml d'eau puis éluée à l'aide d'un mélange de méthanol 95, d'eau 5 et d'acide chlorhydrique concentré 0,015 On a recueilli un noyau de 4000 ml de l'éluat avec la 4 '-épi-doxorubicine contenant encore 10 % duimpuretés et une queue de 1500 ml
de l'éluat o prédominaient les impuretés.
Le noyau de l'éluat a été concentré jusqu'à 1500 ml, porté au p H 4,8 par addition de formiate de sodium et adsorbé sur 250 ml de résine carboxyméthylcellulose (R) Wathman contenue dans une colonne ayant un diamètre de
2,5 cm, à un débit de 500 ml/h ( 2 bov).
Après achèvement de l'adsorption, on a lavé le produit à l'aide d'un mélange d'éthanol 99,3, d'eau 0,7 et d'acide chlorhydrique concentré 0, 015 et on a élué avec un mélange d'éthanol 90, d'eau 10 et d'acide chlorhydrique concentré 0,05, pour recueillir 3200 ml d'un noyau de l'éluat. L'éluat a été concentré sous vide jusqu'à ml et le produit a été précipité par addition de 300 ml
d'acétone.
On a obtenu 6,9 g de 4 '-épi-doxorubicine ayant un titre de 91,2 % et une teneur en impuretés de 3 %;
rendement = 55,3 %.
EXEMPLE 6
Purification de la doxorubicine (a) On a fait dissoudre 70 g de doxorubicine dans 28 litres d'eau On a porté le p H à 3,7-4,5 par addition 2538394 j d'un tampon et on a adsorbé la solution sur 2 litres de résine 5112 Kastell (R) contenue dans une colonne ayant un diamètre de 6 cm On a élue le produit avec un
mélange de 35 litres d'eau et de 15 litres de méthanol.
-L'éluat ( 40 1) a été concentré sous vide jusqu'à 0,5 litre et le produit a été cristallisé par addition d'un mélange de 1 litre d'éthanol et de 4,5 litres d'acétone, avec agitation à une température de
+ 5 C pendant 3 heures.
Le produit a été recueilli par filtration, lavé avec 1 litre d'acétone et séché sous vide à + 40 C
pendant 5 heures.
On a obtenu 56 g de doxorubicine monopuri-
fiée (I).
(b) On a fait dissoudre dans 24 litres d'eau et porté au p H 4 par addition d'un tampon 80 g de la doxorubicine monopurifiée (I) telle qu'obtenue par le
procédé (a).
La solution a été adsorbée sur une colonne ayant un diamètre de 12 cm et contenant 1,6 litre de
résine carboxyméthylcellulose wathman.
L'effluent de la colonne a été éliminé.
Après lavage à l'aide de 3,2 litres d'eau, le produit a été élue avec 55 litres d'eau portée au p H
2,5 par addition d'acide chlorhydrique.
On a recueilli 46 litres d'éluat et on l'a concentré sous vide à un volume de 0,6 litre puis on a
laissé le produit se cristalliser par addition précaution-
neuse d'un mélange isopropanol -acétone 1:3.
On a filtré pour recueillir le produit, on l'a lavé avec 1 litre d'acétone et on l'a séché à + 40 C
pendant 4 heures.
On a obtenu 65 g de doxorubicine ayant un
titre de 98,5 % et une teneur en impuretés de 1,5 %.
2538394,
Claims (3)
1 Procédé pour la purification de glycosides
anthracyclinoniques caractérisé en ce qu'elle est effec-
tuée par adsorption sélective sur des résines de la solution aqueuse du produit brut. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la solution contenant le produit brut à purifier est portée à un p H allant de 3 à 5 avant l'opération
d'adsorption sur la résine.
3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les résines utilisées pour l'adsorption sont choisies dans le groupe comprenant les résines adsorbantes
de type polymère et échangeuses d'ions ou du type carboxy-
méthylcellulose. 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'adsorption sur résine de la solution contenant le produit brut à purifier est exécutée sur un type seulement de résine ou, en fonction de la nature des impuretés, sur différents types de résine utilisés selon
une séquence convenable déterminée.
Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la substance purifiée est désadsorbée de la résine.
6 Procédé selon la revendication 5 caractérisé.
en ce que la désadsorption de la substance purifiée de la résine est effectuée par élution au moyen d'eau légèrement acide ou au moyen d'un mélange d'eau et d'un solvant polaire. 7 Procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce qu'on effectue la purification par adsorption sélec-
tive sur des résines à la fois pour des glycosides anthracyclinoniques obtenus par fermentation et pour des
composés synthétiques semblables.
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