DK157028B - Fremgangsmaade til udvinding af ceftazidim - Google Patents

Description

DK 157028 B

Den foreliggende opfindelse angâr en forbedret fremgangsmâde til udvinding af ceftazidim, dvs. (6R,7R)- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimi-no)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxy-5 lat fra en vandig oplosning indeholdende ceftazidim, hvil-ken oplasning har en pH-værdi i omrâdet 2,0-5,5.

Ceftazidim er et værdifuldt antibiotikum. Det er beskrevet bl.a. i britisk patentskrift nr. 2025398, hvor der kan ses enkeltheder med hensyn til fremstilling deraf.

10 Salte og hydrater af ceftazidim er ogsâ beskrevet i dette britiske patentskrift. En foretrukken form for ceftazidim, pentahydratet, er beskrevet i britisk patentskrift nr.

2063871 .

Pentahydratet vindes i hojren form, men under visse 15 omstændigheder kan det vaere nodvendigt at udvinde og/el-ler rense ceftazidim.Sâledes kan ceftazidim fx ved det sluttelige præparative trin i stoffets fremstilling vindes i en vandig oplOsning som tillige kan indeholde andre stof-fer sâsom uorganiske eller organiske salte, hojmolekylære 20 urenheder og/eller nedbrydningsprodukter. Ceftazidim iso- leres fra denne oplosning,fx ved regulering til en pH-værdi i omrâdet 2,7-4,8 og udfældning af hpjrent- ceftazidim i form af pentahydratet deraf som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2063871. Der kan imidlertid blive en væsent-25 lig mængde ceftazidim tilbage i oplpsningen i lav koncen-tration, og det er navnlig i industriel mâlestok onske-ligt at udvinde dette oploste ceftazidim frit for andre stoffer som mâtte være til stede i oplosningen. Udvinding af materiale fra tynde opldsninger sâsom disse i industri-30 el mâlestok er vanskelig at gennemfore effektivt under anvendelse af konventionelle metoder som fx omkrystalli-sation eller udsaltning.

Desuden kan det være nddvendigt at rense portioner af ceftazidim som ikke tilfredsstiller de opstillede stan-35 darder.

Farmaceutiske præparater af ceftazidim, der kan være blandet med en eller flere baser, kan ogsâ behove fornyet behandling.

DK 157028 B

2

Det har nu vist sig at ceftazidim kan udvindes ef-fektivt fra en vandig oplosning indeholdende det og om nedvendigt renses, ved adsorption af opl0sningen ved en pH-værdi i omrâdet 2,0-5,5 pâ en ikke-funktionel makrore-5 tikulær harpiks (ogsâ kendt under betegnelsen en nonionisk makropores harpiks) og pâf0lgende eluering af ceftazidiraet, der opnâs i h0jt udbytte og i ren form.

I britisk patentskrift nr. 2025398 er der i eksempel l(c) beskrevet en fremgangsmâde til rensning af ceftazidim 10 under dets syntese, hvilken fremgangsmâde indebærer adsorption af mononatriumsaltet fra en forholdsvis koncentreret opl0sning ved pH 6 pâ en ikke-funktionel makroretikulær harpiks, efterfulgt af eluering. üdvindingen af natrium-ceftazidim var imidlertid forholdsvis lav, âbenbart fordi 15 ceftazidim, som det senere har vist sig, kun adsorberes meget svagt pâ sâdanne harpikser ved pH 6.

I britisk patentskrift nr. 1472966 er der beskrevet en fremgangsmâde til rensning af halvsyntetiske cephalospo-riner ved adsorption pâ ikke-funktionelle makroretikulære 2Q harpikser fra forholdsvis koncentrerede opl0sninger under betingelser ved hvilke cephalosporinet er mindst 99% ioni-seret. I tilfælde af ceftazidim opnâs 99% ionisering af karboxylfunktionen kun ved forholdsvis h0je pH-værdier, men det har vist sig at ceftazidim ved sâ hoje pH-værdier 25 adsorberes dârligt pâ makroretikulære harpikser. Ved meget lave pH-værdier, hvor ceftazidimets aminogruppe er i det væsentlige ioniseret, har det vist sig at ceftazidim ogsâ adsorberes dârligt pâ ikke-funktionelle makroretikulære harpikser. Det er sâledes overraskende at ceftazidim, i 2Q modsætning til hvad man kan udlede af britisk patentskrift nr. 1472966, adsorberes bedre pâ ikke-funktionelle makroretikulære harpikser ved pH-niveauer i omrâdet 2,0-5,5, eftersom ceftazidim ved disse pH-værdier er væsentligt mindre end 99% ioniseret.

55 Det har overraskende vist sig at ceftazidim kan ad sorberes meget effektivt pâ ikke-funktionelle makroretikulære harpikser selv fra forholdsvis tynde opl0sninger.

DK 157028 B

3 forudsat at den oprindelige opl0snings pH-værdi ligger i omrâdet 2,0-5,5, og at ceftazidimet derefter kan eluere-res i meget ren form. Pâ basis heraf har det vist sig at man under udnyttelse af fremgangsmâden if0lge opfindelsen g ikke blot kan rense ceftazidim effektivt, fx ved rensning af portioner der ikke lever op til den kraevede standard, eller ved genbehandling af blandinger sorti indeholder til-satte stoffer sâsom baser, raen ogsâ kan udvindes effektivt fra de foran nævnte forholdsvis tynde opl0sninger 1Q som er tilbage efter udkrystallisation af ceftazidim-pen-tahydrat.

Opfindelsen angâr sâledes en fremgangsmâde til ud-vinding af ceftazidim fra en vandig opl0sning som indeholder det, idet oplosningen har en pH-værdi i omrâdet 2,ΟΙ g 5,5, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved at man brin-ger nævnte oplosning i kontakt med en ikke-funktionel makroretikulær harpiks egnet til adsorption af ceftazidim, eluerer ceftazidimet og isolerer det, om 0nsket i form af et sait eller et hydrat.

2Q Ikke-funktionelle makroretikulære harpikser som kan anvendes ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen har typisk 2 2 et overfaldeareal pâ 200-1200 m /g, fx 300-950 τα. /g, og en gennemsnitlig porediameter fra 2 til 18 nm, fx 3-15 nm. Harpiksen kan fx være en copolymer af styren som er 2g tværbundet med divinylbenzen sâsom "Amberlite" ® XAD-2, XAD-4 og XAD-1180 (Rohm and Hass), "Diaion" HP-20 og HP-21 (Mitsubishi), "Duolite" S861, S8602 eller ES865 (Rohm & Haas) og "KastelT-Slll og S112 (Montedison); eller en substitueret (fx halogeneret) copolymer af styren som er 2Q tværbundet med divinylbenzen, fx "Diaion SP-270 (Mitsubishi; en bromeret copolymer).

Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er særlig velegnet til udvinding af ceftazidim fra forholdsvis tynde vandige oplOsninger sâsom moderludene fra udfældning af ceftazi-2g dim-pentahydrat som nævnt foran. Sâledes er processen særlig nyttig hvor koncentrationen af ceftazidim er under 10 vægt%, navnlig i omrâdet 0,5-8,0 vægt%. Det vil forstâs at eluering kan udfores under anvendelse af forholdsvis

DK 157028 B

4 smâ rumfang af elueringsmiddel for at gennemfore en kon-centration, hvorved raan letter et senere udfældningstrin, en udfældning der kan fx kan udfores som beskrevet i bri-tisk patentskrift nr. 2063871.

5 Som nævnt foran kan den vandig ceftazidimoplosning, der skal behandles i henhold til opfindelsen, indeholde urenheder sâsom hojmolekylære urenheder, nedbrydningspro-dukter og/eller et eller flere salte. Sidstnævnte kan være salte af uorganiske eller organiske syrer sâsom halogeni-1q der som fx klorider, sulfater, nitrater, fosfater, formia-ter og acetater. De kan være salte med alkalimetaller sâsom natrium- eller kaliumsalte eller med jordalkalimetaller sâsom kalciumsalte, endvidere ammoniumsalte eller salte med aminosyrer som fx lysin eller arginin. De salte som er til stede i opl0sningen vil i almindelighed stamme fra fremstillings- eller oparbejdningsprocesserne. Som nævnt foran kan der ogsâ være base til stede, som fx i tilfælde hvor visse præparater af ceftazidim genbehandles.

Den vandige ceftazidimoplosning til adsorption pâ 2q harpiksen (dvs. input-oplosningen) og kan ogsâ indeholde en ringe mængde af et vandblandbart organisk oplosnings-middel, fx under 10 rumfangs%, fortrinsvis under 5%.

Som nævnt foran skal den vandige ceftazidimoplosning, der skal bringes i kontakt med den ikke-funktionelle makro-25 retikulære harpiks, hâve en pH-værdi pâ fra 2,0 til 5,5.

Det foretrækkes imidlertid at pH-værdien er i omrâdet 2,7 til 4,8, fordelagtigt 3,0-4,2. Om nodvendigt kan oplos-ningens pH-værdi reguleres for den bringes i kontakt med harpiksen. pH-reguleringen kan eventuelt udfores ved be-2Q handling med en ionbytterharpiks.

Den vandige oplosning som indeholder det ceftazidim der skal udvindes i overensstemmelse med opfindelsen kan bringes i kontakt med den ikke-funktionelle makroretikulæ-re harpiks pâ en hvilken som helst onsket mâde, mest hen-25 sigtsmæssigt ved at den fores igennem en kolonne eller et leje af granuleret harpiks, fx i konventionel perleform. Eventuelt kan harpiksen opslæmmes med ceftazidimoplosningen.

DK 157028 B

5 Nâr der bruges et kolonnesystem kan opslæmning udf0res enten f0r kolonnen fyldes eller i kolonnen selv.

Nâr ceftazidimet er blevet adsorberet pâ harpiksen, kan harpiksen om n0dvendigt til fjernelse af eventuelt _ tilstedeværende salte vaskes med vand f0r der sker elue-5 ring.

Ceftazidira kan elueres fra harpiksen under anven-delse af et eller flere vandblandbare organiske opl0snings-midler i blanding med vand. Eksempler pâ den organiske ^ g komponent af elueringsmidlerne er bl.a. vandblandbare ke-toner sâsom acetone; ætere sâsom tetrahydrofuran, dioxan eller diætylæter; estere sâsom ætylacetat; nitriler sâsom acetonitril; og alkoholer sâsom metanol, ætanol, isopropa-nol og industriel metyleret ætanol. Det eller de organiske ^ opl0sningsmidler udg0r i almindelighed 5~90% af eluerings-midlets samlede rumfang, fx 5-50% og fortrinsvis 10-30%.

Elueringsmidlet kan fx hâve en pH-værdi i omrâdet 2,0-10,0, hensigtsmæssigt en tilnærmelsesvis neutral pH-værdi; eventuelt kan elueringsmidlets pH reguleres til 2Q dette omrâde ved tilsætning af en syre eller base eller ved anvendelse af en puf fer soin fx en acetatpuffer.

Adsorptionen og elueringen af ceftazidim pâ harpiksen udf0res hensigtsmæssigt ved en temperatur pâ 0-50°C, fortrinsvis 15-25°C.

Det vil forstâs at hvor der er urenheder til stede 25 som adsorberes af harpiksen, vælges elueringsbetingelser-ne hensigtsmæssigt pâ en sâdan mâde at der foretages kro-matografisk adskillelse af ceftazidimet fra urenhederne. Sâledes kan man fx efter vask af harpiksen med vand for at fjerne eventuelt tilstedeværende salte kassere de op-rindelige eluatfraktioner indtil elueringen af ceftazidim begynder. De ceftazidimindeholdende fraktioner kan deref-ter opsamles indtil ceptazidimet i det væsentlige er elue-ret fra harpiksen og f0r adsorberede urenheder elueres.

^ Tilstedeværelse af ceftazidim i eluatet kan konstateres ved hjælp af konventionelle analyseteknikker sâsom h0jt-ydende væskekromatografering (HPLC), ultraviolet spektro-skopi eller mâling af den optiske drejning. I almindelig- 6

DK 15 7 Ο 2 8 B

hed vil rurafanget af det eluat soin indeholder det eluere-de ceftazidim være væsentligt mindre end rumfanget af input-opl0sningen sâledes at der bevirkes nogen koncentrering.

For at isolere ceftazidim fra det eluat der vindes 5 ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen kan denne opl0sning behandles pâ en hvilken som helst konventionel mâde. Sâledes kan ceftazidin fx krystalliseres direkte fra eluatet ved podning og/eller afkoling af oplosningen. Fortrinsvis fjernes det organiske opl0sningsmiddel fra eluatet fx ved 1q destination eller afdampning forud for isoleringen af ceftazidimet. For at lette krystallisationen kan det være pnskeligt at koncentrere den vandige oplosning, fx ved opvarmning under vakuum, eksempelvis ved en damptemperatur pâ 10-60°C, fortrinsvis 10-40°C. Krystallisationen af ceftazidimet 15 udfores fortrinsvis ved en temperatur pâ under 35°C, for-delagtigt under 25°C.

Om 0nsket kan ceftazidim isoleres fra eluatet som et sait (fx natriumsaltet eller bishydrokloridet) eller et hydrat som fx pentahydratet. Et sait af ceftazidim kan 2Q dannes ved tilsætning af vedkommende syre eller base til eluatet og udfældning af det 0nskede sait. Hvis eluerings-midlet indeholder en passende syre eller base er det ogsâ muligt at udfælde saltet direkte fra eluatet, i almindelig-hed efter regulering af pH og/eller koncentrering af elua- 25 tet-

En særlig foretrukken metode til udvinding af krystal-linsk ceftazidim fra eluatet bestâr i at regulere eluatets pH-værdi til ca. 6 efterfulgt af fjernelse af det organiske opl0sningsmiddel som beskrevet ovenfor, og tilsætning af 2g en syre til den resulterende vandige opl0sning indtil pH ligger i omrâdet 2,7-4,8, fortrinsvis 3,5-4,2. Ceftazidim kan krystalliseres fra denne oplosning i form af dets pen-tahydrat. Egnede syrer og baser til anvendelse ved den foretrukne udfprelsesform er beskrevet i britisk patent-25 skrift nr. 2063871.

De folgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmâden if0lge opfindelsen.

DK 157028 B

7

Eksempel 1-35 Metode

En oplosning indeholdende ceftazidim sammen med uren-heder overfortes til en glaskolonne pakket med harpiks. Kolonnen vaskedes med vand·og elueredes derefter med et vandigt-organisk elueringsmiddel. Der opsamledes en initi-al-eluatfraktion som kasseredes. Hoved-eluatfraktionen opsamledes og pH reguleredes ved hjælp af 2N natriumhydro-xydopl0sning (undtagen i eksempel 21 hvor pH reguleredes 10 ved hjælp af 2N svovlsyre). Den resulterende opl0sning koncentreredes i vakuum og krystalliseredes ved tilsætning af 2N svovlsyre til pH 3,6-3,8 ved 20-22°C (undtagen i eksempel 21 hvor krystallisationen udf0rtes ved tilsætning af koncentreret saltsyre og acetone ved 25-35°C), Efter 1 5 afk0ling til 5°C frafiltreredes det faste stof, det vaskedes med afkolet vand og acetone (ved omgivelsernes tempera-tur) og torredes derefter. Produktet pâvistes ved HPLC at være ceftazidim og vandindholdet bestemtes ved Karl Fischer analyse.

20

Resultaterne af disse eksempler er vist i tabel 1. Bortset fra eksempel 21 er produktet af samtlige eksempler i tabel ceftazidim-pentahydrat.

Produktet i eksempel 21 er ceftazidim-bishydroklorid. Folgende forkortelser er anvendt i tabel 1 for at ^ angive harpikserne og elueringsmidlerne:

DK 157028 B

8

Forkortelse Harpiks

Rd "Duolite" S8602, Rohm and Haas (360-440m2/g)

Re "Amberlite"® XAD-2 (300 m2/g, 684 ml/g, 9nm)

Rf "Duolite" S861 (540-660 m2/g)

Rg "Diaion" HP21 (700 m2/gf 0,85 ml/g)

Rh "Diaion" HP20 (718 m2/g, 1,16 ml/g)

Ri "Kastell" S-lll (500-800 m2/g, 0,6-1,2 ml/g, 2-3 nm)

Rj "Kastell" S-112 (450-600 m2/g, 1-1,8 ml/g, 4-6 nm)

Rk "Amberlite" ® XAD-4 (784 m2/g, 0,976 ml/g, 4 nm) .

De fysiske egenskaber er angivet for tor harpiks.

Forkortelse Elueringsmiddel

Ea acetone/vand

Eb acetonitril/vand 20 Ec diætylæter/vand

Ed tetrahydrofuran/vand

Ee ætylacetat/vand

Ef industriel metyleret ætanol/vand

Eg dioxan/vand 25 Eh isopropylalkohol/vand

Ei metanol/vand 30 35 gOoo^iONvn-owNJi-· Eksempel nr.

9

DK 157028 B

~n ~n ~q 3Q 30 33 70 70 ΞΟ 33 f mmmmtntDœcDcraj Harpikstype ντυινηυι^^υ»^Ν)υι Rumfang harpiks, ο n rn q O · O O O V/i Ο λ οοοσοαοσαο cnr_ . . 1 . L_, L—I LJ U-l I—» fO H* _ __ 3

Rumfang, cm H

.OUOOV^'jJSdOUlO w ααοσσοοοοο _______ ^ MN3tsjN)N3N3WfowN> Vægtmængde cef- rt w, w vn vu y* v. « ^ μ ” tazidim, g ' ui vjiviooauiuiui ^ ~ " Tilfbrselsha- ® oooaaooorov/ΐ stighed, cm3/h g oooooooojjio y p.

oooaoooooo £ ---- U Xi

œcoooajcococoaoOsON

oooooooo^o Rumfang, cm3 v g σσοσοοσσοο !{L ^ ^ --—-—--—-“ - | flj > J—· t—* f—1 t—1 i—’ *—‘ ti "î 0“ οοοοοσοονίο Hastighed, cm /h fl> οαοοαοοσσα m ^.o^roSoCTmœœ Sammensætning3 p κ '71 il ü ü 7 7 m h îô “ Rumf angs% or-^jg £

osonctx-^on^cnonoui ganis^ opl0s-Î en i W

__ni ngsTtii fiülel_L. .1. . 3

ViWlVjiVjVnWlVjn'sijN^ 3 . 2

Booooooooo Hastighed, cm /h [3. _______ 3 cTvrs.^.^.vjiuiuiuiN)^ Initialfraktion, 10 θΝ>συισ·Ρ·υ>ουιο

Hovedfraktion, oouiuioavtovio ^^3 oxuiv^'ji'jiuivnoNCNO' Hovedf raktionens ouiyicav^^^o00 reaulerede pH__ ^^μμι-ι-Η'Μμμ Rumfang efter koncen-vjivnt-'OfsJoxvo'jioQo trenng, cm __ |_I f_l (_· (— (—· I—· I—1 I—· t-1 \o -Ê-ctNooiï-v^oN^Jy^· udbytte af ceftazi-“\o (Λ £Λ H N W ^ W a vi dim, g N3 OS Sd **J ->J £· SQ SQ -O__' J ____ Μι_·μη'Η·μμι-;η;η;% vand « - ν^Ττ,Τη^ιΙ.οχο (Karl Fischer) HPLC-bestemmelse « 'os ^ 'vo m u * w 'os V (¾ renhed)

Eksempel nr.

10

DK 157028 B

|—. J—· 1— (— I— 1—· I—' ·—' I—1 33 33 33 33 33 33:^2233^ x-t-.. wirvQ -nn ao œ Harpikstype

Rumfanq harpiks, aovioao'JM^o r> ? r oooooooooo cm _ 1—1 |— h—I I—· !— I—· I—* I—1 _ 3

foro-j-j-jvn-g'vov^f^ Rumfanq, cm H

*j>jcKOO^->co.ç;yi «

Oomui-P'-P-V^MI-'O-P· £ . ..... ~ £ toNSMforONNi-'NjN) Væqtmænqde cef- <+ • " - ' · ', ", ' tazidim, q ^

OOV/' v/' JlOON'JNSt'J 3 U

VI U Μ K3 -O__Ό ~ ” " ~ Tilfprselsha- ». ® oov/iooovoçr\c»c3 stiqhed, crrr/h ïï OOOOOOX>4>2S s ' p OOOOOOOOOO H· 3 _______-- ^

- ·. ·. « *· · »,*·.* pH

—I --J ^4 CK 00 ” VJ1 yiUlMWVHUlfrW^U! _c 3 oovnooo'-jw^-o Rumfanq, cm 2J 2! oooooooooo ^ en p _ ^ Qj i-3

1—I |— I—* t— I—· H* -*2L

oov'OaoOCAmo „ , . , , J ,, cj οοοοσο.τ>£·ω° Hastiqhed, cm /h fl)

oooooooooo Ό ’ M

mmmmmmmmmrn 1-1

ocDeeemeeeir Sammensætninq3 p K

~Z ZI ZI ZI ZI ZI Z- ZI " )—1 Rumfanqs% or-£ Zh ΚΚΚ***^·»·** g.anisk oplas-t'S i « g --===^.-- n i nqsmi ddpl_L_!— 3 ^ vjivrfoviv/i'ji-Cî-'^-g'Uj fi) en o'ooooooooo Hastiqhed, cm /h p. $ _ 3 ^

Initiait raktion, U1 Ο ί> Nî I—11 K) O ^0 Vÿ O -j

V/lOO\V/lOOUlOOO

ΜΜΟ^Λνηοον^σ! Hovedf rakt ion, OOOOO'JlOOVnO cm3 vi ui υι w vi yi yi ui w ^ Hovedf rakt ionens vn f? vn σ\ o\ ck ck νπ σ\ o requlerede pH____ οονο^οΜΜ(3Ν^ιοΜ Rumfanq efter koncen-Mcn^it-'^oo-E-^”^ trerinq, cm__ •soi— —I·—'—·— t- Udbytte af ceftazi- -j o \n f> -g· >> >J dim σ «Ê* oo «P* σ\ Ό vAXiiif y ££££££££55% vand t* W To '-J 'vo oo lo vo oo (Karl Fischer)_ HPLC-bestemmelse

To Vi V % % a £ m £ ck (¾ renhed)

Eksempel nr.

11

DK 157028 B

m’mmmmmœ’mS1»3 Harpikstype ν,/ιν/ivji'ji'ji'ji'j’'j’'J1'^1 Ruro.fang harpiks, οοοαοοσσοα —„.3 α ο ο ο ο ο o ooo cm________ Îo^ojKÎjÎu'vÎn^'û Rurofang, cm h I-V^VjJOOOOMO'J 13 CNCnWOOOOO\ ο I— ___ - —-----—------- k 0 Κ3Ν3ΡθΝ3Ν5Ν3ΜΝ)Γ\)Μ VcGÇt ΓΠ^Γ1^(3.0 CGI çf

? « ^ ^ ^ ^ ^ tazidim, g <J

oooaoovnwivjia ^ — Tilforselsha- s SSSëëëëëoo stighed, cmJ/h Hj oooaooaooo p.

aooooooooa ^

_____________ _ ____s---—— iQ

U3 UJ WJ M 03 UJ W-l U3 VJ ViJ _tt vû^joooo ao es as o? on ____^—--- Μ „ *3 < <

ûnmfanfT r m CU 0J

aooaoaoviuio ftuiULangr uni 3 ÜOOOOOQOOO ^7*011-3 J-----—------— | ΜΗ,μ^μ-,ΜΜΜΜ ·Ι-Η- O Çf oaooaaaooo Hastighed, cmJ/h a 0000000000 mmmnnnnmnrn 1-1

s œ atDQjmtDCDtDio Sammensætnxng 3 H H

__-1* H* h- ^ ~ H il M Ci rô Μ ü M M-Rumfangs% or-^ g 0 onoon^o^o^p^ Lanisk opl0s-Î en i W £ ___ . ,—T.m_i ngsmiddeJ-lU— c m yiyiVIIVI'Jl'JlVnH1 O 00 oopoopoopo Hastighed, cm /h £ £ O O O ! y \π^!υινΐΜσ\·>ν·υιΐ=· Initialf raktion, 10 1 ,J ON ίΌ O -f> M 03 U1 CT V-n _ vouioooooooo CIÏl^

Hovedf raktion, oooooooooho cm3 ononoxon^.oxO'&'O'^ Hovedfraktionens ooooooooovo requlerede pH__ ëwvoëëëoo.p^ Rurof ang efter koncen-ovsvôoaœooui’O trering, cro [_J(—’M I—> f—· HJ 1 M t—| ^«auiOiï'V^iw-ü-M'^i udbytte af ceftazi-

tec3c3'afl»,^*®,5)©^ -J

0 © CO *-4 '-O 00 Ό 00 -«J VO f^ITTl ΓΤ t—1 Ό O U-i-uig g____ {—*{—* H-4 . ?c \7 Λ Π rî | j B Ui I | I ^ vdnu

Vi ο V (Karl Fischer) S ro HPLC-besteramelse 1 « 1 *0, Xji a 1 1 O esO (%· renhed)

DK 157028 B

12

VI VI VI VJ VI VI

c* \jy vj ro *- Eksempel nr.

33 33 33 τα :σ 33 a a a ta a a Harpikstype ο ο ο ο ο o Rumfang harpiks,

ο ο α ο ο o cmJ

Μ H H N H H 3 K K S £ S 2 Rumfang, cm h

O O -J Ο Ο On P

_ —--- Ό to m to μ μ n Vægtmængde cef- % N3 VI VI Ό VI VI “ . ^ .

' tazidim, g d MOfOOOOO 3 o os o no ό ' | ~ ” Tilf0rselsha~ © o a a a a o stighed, cm /h 2

300000 ' P

O O O O O O l-1·

P

--— <û VJ VI VI VI VI -P· .

-j o œ a vi VI VI VH VI VI VI 3 5*^ ο ο ο ο ο o Rumfang, cm & 2» ο ο ο ο ο o r en o _** Qi 1-3 MMMMMg 2 'θ'

ο ο ο ο ο o Hastighed, cm /h (D

OOOOOO ’ |_J

S1 rn a S1 a œ Sammensætning 3 £ ft Μ Μ Μ Μ Μ M Rumf angs% or-^ g hÎ

On On On On On On ganisk Opl0S~ D U> I « rç __ni ngsmi ri (tel_L_!_ C £ 3 ~ ffi en

U1 «I U1 U1 U1 VJ 3 „ RÛI

OOOOOO Hastighed, cm /h p. {+ _____p "" ^ , K, ,n Initialfraktion, 10

Ui Μ VI VI

œ O O | O N3 3 ο ο ο o o cm Ü nj n ^ w λ Hovedfraktion, O *»«4 J—· νί Ο '-π ή r vi Vji VJi V» O O Cltl^ on vn vn \ji o\ on Hovedf raktionens ΐ- vi in ο o regulerede pH__ η- μ i- i- h- Rumfang efter koncen- vi vi ca œ vi o trering, cm__ on νί μ o Udbytte af ceftazi-

» N ^ N » N

vi ~v vi ο o no dim, g ON ON ON N3 VI ON_____ i—. h-· t— t— h* % vand f f ^ f 1 (Karl Fischer) «J VI {> On_ON ____ no -o no ό ό HPLC-bestemmelse ® ^ Γ 1 (% renhed)

Μ ON VI 'J

DK 157028 B

13

Fodnoter til tabel 1 1) Vægtmængde af ceftazidim i input~opl0sningen (ifolge HPLC-bestemmelse) er anf0rt som vægtmængde ceftazidim-pentahydrat.

5 2) Renheden bestemt ved HPLC er korrigeret for vandindhold.

Fremstilling af udgangsoplosninger

De i eksemplerne 1-35 anvendte input-opl0sninger var fremkommet som f0lger; 10

Ceftazidim-bishydroklorid (95,3% rent) opl0stes i vand og pH reguleredes til 6,0 ved tilsætning af 2N natri-urnhydroxyd. Ceftazidim-pentahydrat krystalliseredes fra 15 denne oplosning ved regulering til en pH-værdi i omrâdet 3,0-4,0 under anvendelse af 2N svovlsyre.

Det krystallinske ceftazidim-pentahydrat filtreredes og det faste stof vaskedes med vand efterfulgt af acetone. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og udgjorde input-20 oplosningen.

En blanding af 200 g ceftazidim-pentahydrat og 20 g natriumkarbonat opl0stes i vand. Ceftazidim-pentahydrat 25 udkrystalliseredes ved regulering af oplosningen til en pH-værdi i omrâdet 3,0-4,0 ved hjælp af 2N svovlsyre.

Det krystallinske ceftazidim-pentahydrat fjernedes ved filtrering og vaskedes med vand efterfulgt af acetone.

Filtrat og vaskevæsker forenedes og udgjorde input-oplos-30 ningen.

Input i eksempel 34

En blanding af 200 g ceftazidim-pentahydrat og 59,1 2^ g L-arginin oplostes i vand. Ceftazidim-pentahydrat krystalliseredes som i eksempel 33 og filtratet og de vandige vaskevæsker udgjorde tilsammen input-oplosningen.

Input i eksempel 35 14

DK 157028 B

25 g ceftazidin-pentahyârat (ca. 96,1% rent) oplpstes i vand ved tilsætning af 2,5 g natriumkarbonat til pH 6. Derefter reguleredes oplpsningen til pH 3 med 2N svovlsy-5 re for at danne input-opl0sningen.

Eksempel 36 a) 200 g ceftazidim-bishydroklorid (96,0% rent ifolge 1 q HPLC og med en uacceptabel mængde farvede urenheder) opl0-stes i vand og oplosningens pH reguleredes til 6,0 ved hjælp af 2N natriumhydroxyd. Ceftazidim-pentahydrat udfældedes ved tilsætning af 2N svovlsyre indtil opl0sningens pH-værdi var i omrâdet 3,0-4,0. Det krystallinske ceftazidin-penta-15 hydrat filtreredes og vaskedes med vand. Filtratet og va-skevæskerne forenedes og udgjorde input-oplosningen til nedenstâende afsnit b) af nærværende eksempel.

b) Den vandige oplpsning indeholdende ceftazidim som vundet i eksempel 36 (a) behandledes i overensstemmelse 2q med den almene metode der er anfort foran for eksemplerne 1-35. Eksperimentelle enkeltheder og resultater fremgâr af tabel 1. Produktet, ceftazidin-pentahydrat, udviste en tredobbelt reduktion med hensyn til graden af farvede urenheder i sammenligning med udgangsmaterialet i eksempel 25 36 (a) og var af acceptabel kvalitet.

Eksempel 37 a) 200 g ceftazidim-pentahydrat (ca. 96,1% rent) opl0- stes i vand ved tilsætning af 2N natriumhydroxyd til pH 30 6. Pentahydratet udkrystalliseredes ved regulering af op-lpsningens pH-værdi fra 3,6 til 3,8 ved 20-22°C. Det krystallinske faste stof frafiltreredes og vaskedes med vand til frembringelse af et f0rste udbytte af ceftazidim-pentahydrat (155,9 g, vandindhold ifplge Karl Fischer 13,7% HPLC-bestemmelse korrigeret for vand 96,6%). Filtratet og vaskevæskerne udgjorde tilsammen input-oplpsningen i nedenstâende eksempel 37 b).

35

DK 157028 B

15 b) Den vandige opl0sning indeholdende ceftazidim (34,96 g), vundet ifolge eksempel 37 a) overfortes ved pH 3,6 med en hastighed pâ 800 cm /h til en glaskolonne pakket med 800 cm3 "Amberlite"® XAD-1180 fra Rohm og Haas.

Kolonnen vaskedes med 800 cm vand med en hastighed pâ -3 2 400 cm /h og elueredes med 16 rumfangs% acetone/vand med 3 en hastighed pâ 400 cm /h. Der opsamledes en initial-elu-□ 2 atfraktion pâ 810 cm som kasseredes. Hoved-eluatfraktio-3 nen pâ 910 cm opsamledes og reguleredes til pH 5,5 ved ^ hjælp af 2N natriumhydroxydoplosning. Denne oplosning kon-centreredes til et rumfang pâ 175 cm3 og krystalliseredes ved tilsætning af 2N svovlsyre til pH 3,6 ved 20-22°C.

Efter afkoling til 5°C filtreredes det faste stof, vaskedes med afkolet vand efterfulgt af acetone og torredes .J,. derefter til frembringelse af 27,42 g ceftazidim-pentahy-drat. Vandindhold ifolge Karl Fischer 13,6%, HPLC-bestem-melse (korrigeret for vandindhold) 97,7%.

c) Produktet vundet som beskrevet i eksempel 37 a) for-2Q enedes med et produkt fremstillet som i eksempel 37 b) og en portion pâ 20 g af dette materiale oplOstes i vand under regulering til pH 6 ved hjælp af 2N natriumhydroxyd-oplbsning. Tilsætning af 2N svovlsyre til pH 3,6-3,8 ved 20-22°C gav et krystallinsk bundfald. Efter afkoling til 5°C frafiltreredes det faste stof, vaskedes med afkolet 25 vand efterfulgt af acetone og torredes derefter til 17,53 g ceftazidim-pentahydrat. Vandindhold ifolge Karl Fischer 14,3%, HPLC-bestemmelse (korrigeret for vandindhold) 98,1%.

Eksempel 38-41 Metode

En oplbsning indeholdende 23 g ceftazidim sammen med urenheder overfortes ved pH 3,8 til en glaskolonne pakket med 500 cm3 Rohm og Haas harpiks "Amberlite" ® XAD-1180 k o 3 med en hastighed pâ 1000 cm /h og ved en nærmere angivet 3 temperatur. Kolonnen vaskedes med 500 cm vand med en ha- 3 stighed pâ 1000cm /h og elueredes derefter med 16 rumfangsl 3 16

DK 157028 B

acetone/vand raed en hastighed pâ 500 cm /h, ligeledes ved nærmere angivet temperatur. Der opsamledes et initial-eluat som kasseredes. Hoved-eluatfraktionen opsamledes og reguleredes til pH 6,0 under anvendelse af 2N natrium-hydroxydopl0sning. Denne opl0sning koncentreredes i vaku-um og krystalliseredes til frembringelse af ceftazidim-pentahydrat ved tilsætning af 2N svovlsyre til pH 3,6-3,8 ved 20-22°C. Efter afk0ling til 5°C frafiltreredes det faste stof og det vaskedes med afk0let vand efterfulgt q af acetone hvorpâ det t0rredes. Produktet pâvistes ved HPLC-bestemmelse af ceftazidim og vandindholdet bestemtes ved Karl Fischer analyse. Resultaterne fremgâr af tabel 2.

Udgangsopl0sningerne i eksemplerne 38-41 fremstille- des som i eksemplerne 1-32. i 5

Tabel 2

Eks. nr. 38 39 40 41

Rumfang input-opl0sning, cm^ 1500 1620 1620 1500 ^ Temperatur ved tilf0rslen, °C 25 25 5 5

Temperatur ved elueringen, °C 25 5 25 5

Initialfraktion, cm^ 340 490 150 450

Hovedfraktion, cm^ 1050 1650 725 1250

Rumfang efter koncentre- 25 ring, cnr 120 120 110 125

Udbytte af ceftazidim, g 14,94 14,51 14,26 13,33

Vandindhold (Karl Fischer), % 15,1 15,4 15,6 15,3 HPLC-bestemmelse (% renhed) 99,8 98,4 98,6 95,0 30 35

Claims (9)

1. Fremgangsmâde til udvinding af ceftazidim, der har den kemiske betegnelse (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotia- 5 zol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1- pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat, fra en vandig op-losning indeholdende detf hvilken oplosning har en pH-vær-di i omrâdet 2,0-5,5, kendetegnet ved at man bringer denne oplosning i kontakt med en ikke-funktionel 1q makroretikulær harpiks egnet til adsorption af ceftazidim, fortrinsvis med en copolymer af styren som er tværbundet med divinylbenzen, eluerer ceftazidimet og isolerer det, eventuelt i form af et sait eller hydrat deraf.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet 15 ved at der bruges en harpiks med et overfladeareal pâ 200-1200 m^/g og en gennemsnitlig porediameter pâ 2-18 nm.

3. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at den vandige oplosnings pH-værdi er i omrâdet 2,7-4,8. 2Q

4. Fremgangsmâde ifolge krav 3, kendetegnet ved at pH-værdien er i omrâdet 3,0-4,2.

5. Fremgangsmâde ifolge et hvilket som helst af krave-ne 1-4, kendetegnet ved at elueringen udfores ved hjælp af et eller flere vandblandbare organiske oplos- 25 ningsmidler i blanding med vand.

6. Fremgangsmâde ifolge krav 5, kendetegnet ved at det eller de organiske oplosningsmidler er udvalgt blandt vandblandbare ketoner, ætere, estere, nitriler og alkoholer.

7. Fremgangsmâde ifolge krav 5 eller 6, kende tegnet ved at det eller de organiske oplosningsmidler udgor 5-50% af elueringsmidlets samlede rumfang.

8. Fremgangsmâde ifolge et hvilket som helst af kra- vene 1-7, kendetegnet ved at koncentrationen 55 af ceftazidim i den vandige oplosning, som bringes i kontakt med en makroretikulær harpiks, er under 10 vægt%. DK 157028 B

9. Fremgangsmâde ifolge et hvilket soin helst af kra- vene 1-8, kendetegnet ved at ceftazidim iso-leres fra eluatet i form af ceftazidim-pentahydrat ved kry-stallisation af pentahydratet i pH-omrâdet 2,7-4,8. 5 10 15 20 25 30 35