NL194238C

NL194238C - Werkwijze voor het bereiden van antibiotica.

Info

Publication number: NL194238C
Application number: NL8500663A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 2001-10-02
Also published as: NZ211363A; DK157028C; SE8501170D0; GB2157682A; GB2157682B; ATA70185A; FI850926A0; IL74456A; KR890001010B1; DK106585D0; GB8506053D0; US4769450A; KR850006419A; JPH0645626B2; GB8406218D0; FI85488B; DK157028B; FI85488C; JPS60252484A; AU3967085A

Description

1 194238

Werkwijze voor het bereiden van antibiotica

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het winnen van ceftazidime uit een waterige uitgangs* oplossing die minder dan 10 gew.% ceftazidime bevat, door de uitgangsoplossing in contact te brengen met 5 een niet-functionele, macroverknoopte hars die geschikt is voor het absorberen van ceftazidime, het geadsorbeerde ceftazidime te elueren onder toepassing van een met water mengbaar organisch oplosmiddel gemengd met water als elutiemiddel, en eventueel het geëiueerde ceftazidime in zout- of hydraatvorm om te zetten.

Een dergelijke werkwijze wordt beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.025.398A. Zo wordt in 10 voorbeeld 1(c) van de Britse octrooiaanvrage een methode voor het zuiveren van ceftazidime tijdens de synthese ervan beschreven welke de adsorptie van het mononatriumzout uit betrekkelijk verdunde oplossing bij pH 6 aan een niet-functionele, macroverknoopte hars, gevolgd door elutie met een 20% waterige oplossing van ethanol, met zich meebrengt. De opbrengst van natriumceftazidime was echter betrekkelijk gering, blijkbaar omdat, zoals we later hebben gevonden, ceftazidime slechts in geringe mate bij pH 6 aan 15 dergelijke harsen wordt geadsorbeerd.

Soortgelijke werkwijzen voor het winnen en/of de zuivering van defalosporinen worden beschreven in Journal of Chromatography, 201 (1980) 287-292, het Amerikaanse octrooischrift 3.725.400 en de Europese octrooiaanvrage 0.055.466A2.

In het bovengenoemde artikel in Journal of Chromatography wordt de isolatie van cefalosporine C uit 20 deacetyl- en deacetoxycefalosporine C, cefalosporine N en andere onzuiverheden beschreven, waarbij een verdunde, waterige cefalosporine C bevattende oplossing bij een neutrale pH gepercoleerd wordt door een macroporeus adsorbens van het polystyreen-type, gevolgd door elutie met gedeloniseerd water.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.725.400 wordt de isolatie van cefalosporine C uit verdunde fermentatiekweken onder toepassing van macroporeuze, niet-ionogene adsorptieharsen (eveneens bekend 25 als macroporeuze, niet-functionele harsen) met een groot oppervlak beschreven. De behandeling met de adsorptiehars wordt volgens de voorbeelden van het Amerikaanse octrooischrift uitgevoerd bij een pH van 2 of 3. Voor het elueren van het antibioticum uit de hars kunnen mengsels van water met met water mengbare organische oplosmiddelen, in het bijzonder lagere alkanolen zoals bijvoorbeeld isopropylalcohol, gebruikt worden.

30 In de Europese octrooiaanvrage 0.055.466A2 worden bepaalde Cephem-verbindingen en werkwijzen voor de bereiding daarvan beschreven. Het geeft als voorbeeld het gebruik van de macroporeuze niet-ionogene adsorptiehars "Diaion HP-20” bij de isolatie van verschillende pyridinium-cefalosporinen. Een cefalosporine bevattende oplossing wordt gechromatografeerd over een kolom yan Diaion HP-20 en geëlueerd met een 20% waterige oplossing van isopropylalcohol.

35 In het Britse octrooischrift 1.472.966 wordt een werkwijze voor het zuiveren van halfsynthetische cefalosporinen door adsorptie aan niet-functionele, macroverknoopte harsen uit betrekkelijk geconcentreerde oplossingen, onder omstandigheden waarbij het cefalosporine voor ten minste 99% is geïoniseerd, beschreven. In het geval van ceftazidime wordt een 99%-ige ionisatie van de carboxylgroep slechts bij een betrekkelijk hoge pH bereikt, doch men heeft nu gevonden dat bij dergelijke pH-waarden ceftazidime slecht 40 aan macroverknoopte harsen wordt geadsorbeerd. Verder heeft men gevonden dat bij een zeer lage pH, waarbij de aminogroep van ceftazidime in aanzienlijke mate geïoniseerd is, ceftazidime eveneens slecht aan niet-functionele, macroverknoopte harsen wordt geadsorbeerd.

Ceftazidime met de chemische naam (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-aceetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-carboxylaat is een waardevol antibioticum. Het 45 wordt onder andere beschreven in de eerdergenoemde Britse octrooiaanvrage 2.025.398A en daarin zijn bijzonderheden van de bereiding ervan vermeld. Zouten en hydraten van ceftazidime worden eveneens in deze Britse octrooiaanvrage beschreven. Een aanbevolen vorm van ceftazidime, het pentahydraat, wordt beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871.

Het pentahydraat wordt in een zeer zuivere vorm verkregen, doch onder bepaalde omstandigheden kan 50 het nodig zijn ceftazidime te winnen en/of te zuiveren. Ook kan bijvoorbeeld bij de laatste stap van de bereidingswijze ceftazidime in een waterige oplossing worden verkregen, die eveneens andere materialen, zoals anorganische of organische zouten, verontreinigingen met een hoog molecuulgewicht en/of ontledings-producten bevat Ceftazidime kan bijvoorbeeld uit deze oplossing worden afgescheiden door de pH tussen 2,7 en 4,8 in te stellen en het zeer zuivere ceftazidime in de vorm van zijn pentahydraat neer te slaan, zoals 55 beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871.

Een aanzienlijke hoeveelheid ceftazidime kan echter in een lage concentratie in oplossing blijven en het is wenselijk, in het bijzonder bij uitvoering op technische schaal, dit opgeloste ceftazidime, vrij van andere 194238 2 materialen die in de oplossing aanwezig kunnen zijn, te winnen. Het winnen van materiaal uit dergelijk® verdunde oplossingen op technische schaal is echter volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld * herkristallisatie of uitzouten, moeilijk uit te voeren.

Derhalve is het het doel van de onderhavige uitvinding om een werkwijze te verschaffen voor het in hoge 5 opbrengst en met hoge zuiverheid winnen van ceftazidime uit een waterige uitgangsoplossing die betrekkelijk verdund is (minder dan 10 gew.% ceftazidime). Voorbeelden van dergelijke verdunde oplossingen zijn die oplossingen die na de kristallisatie van ceftazidime.pentahydraat achterblijven.

Verrassenderwijze heeft men nu gevonden dat bij de werkwijze, zoals omschreven in de aanhef, ceftazidime in hoge opbrengst aan niet-functionele, macroverknoopte harsen kan worden geadsorbeerd mits 10 de pH van de uitgangsoplossing tussen 2,7 en 4,8 ligt, en dat ceftazidime daarna in een zeer zuivere vorm kan worden geëlueerd onder toepassing van aceton gemengd met wafer als elutiemiddel.

Dienovereenkomstig heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze, zoals omschreven in de aanhef, daardoor gekenmerkt dat de uitgangsoplossing een pH van 2,7 tot 4,8 heeft en het met water mengbare organische oplosmiddel aceton is.

15 Hef is dus verrassend dat ceftazidime, in tegenstelling met hetgeen uit het Britse octrooischrift 1.472.986 kan worden geleerd, beter aan niet-functionele, macroverknoopte harsen bij een pH tussen 2,7 tot 4,8 wordt geadsorbeerd, aangezien bij deze pH-waarden ceftazidime in aanzienlijk mindere mede dan 99% is geïoniseerd.

In de stand van de techniek, waarnaar hier verwezen is, wordt niet beschreven of gesuggereerd dat 20 niet-functionele, macroverknoopte harsen gebruikt kunnen worden om ceftazidime te winnen uit verdunde oplossingen (minder dan 10 gew.% ceftazidime) waarbij de uitgangsoplossing een pH van 2,7 tot 4,8 heeft en het met water mengbare organische oplosmiddel, dat gemengd met water gebruikt wordt om het ceftazidime uit de hars te elueren, aceton is.

Typerend bezitten de niet-functionele, macroverknoopte harsen die bij de werkwijze volgens de uitvinding 25 kunnen worden toegepast een oppervlakte van 200 tot 1200 m2/g, bijvoorbeeld 300 tot 950 nr^/g en een gemiddelde poriënmiddellijn van 2 tot 18 nm, bijvoorbeeld 3 tot 15 nm. De hars kan bijvoorbeeld een copolymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen zijn, zoals Amberiite XAD-2, XAD-4 en XAD-1160 (Rohm en Haas), Diaion HP-20 en HP-21 (Mitsubishi), Duolite S861, S8602 of ES865 (Rohm en Haas) en Kastell-S111 en S112 (Montedison); of een gesubstitueerd (bijvoorbeeld gehalogeneerd) copolymeer van 30 styreen verknoopt met divinylbenzeen, bijvoorbeeld Diaion SP-207 (Mitsubishi; een gebromeetd copolymeer).

De werkwijze volgens de uitvinding betreft het winnen van ceftazidime uit betrekkelijk verdunde, waterige oplossingen (minder dan 10 gew.% ceftazidime), zoals de moederlogen verkregen bij het neerslaan van ceftazidime.pentahydraat, zoals hiervoor vermeld. De concentratie van ceftazidime ligt in het bijzonder 35 tussen 0,5 en 8,0 gew.%. Het zal duidelijk zijn dat ter verkrijging van een totale concentratie die de volgende precipitatiestap vergemakkelijkt, welke precipitatie bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871 kan worden uitgevoerd, de elutie met betrekkelijk geringe hoeveelheden elutiemiddel kan geschieden.

Zoals hiervoor vermeld, kan de volgens de uitvinding te behandelen waterige ceftazidime-oplossing 40 verontreinigingen, zoals verontreinigingen met een hoog molecuulgewicht, afbraakproducten en/of een aantal zouten bevatten. De zouten kunnen zouten van anorganische of organische zuren, zoals halogeni-den, bijvoorbeeld chloriden, sulfaten, nitraten, fosfaten, formiaten en acetaten zijn. Ook kunnen de zouten zouten van alkalimetalen, zoals natrium of kalium, of aardalkalimetalen, zoals calcium, ammoniumzouten of zouten met aminozuren, zoals lysine of arginine, zijn. De in de oplossing aanwezige zouten zullen in het 45 algemeen afkomstig zijn van de bereiding- en verwerkingswerkwijzen. Eveneens kan één of een aantal basen aanwezig zijn, indien bepaalde samenstellingen van ceftazidime weer worden verwerkt

De waterige ceftazidime-oplossing voor adsorptie aan de hars (dat wil zeggen de in te voeren oplossing) kan eveneens een geringe hoeveelheid van een met water mengbaar, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld minder dan 10 vol.%, bij voorkeur minder dan 5 vol.%, bevatten.

50 Zoals hiervoor reeds werd vermeld, zal de waterige ceftazidime-oplossing die met de niet-functionele, macroverknoopte hars in contact zal worden gebracht een pH van 2,7-4,8 hebben. Het heeft echter de voorkeur dat de pH tussen 3,0 en 4,2 ligt Indien nodig kan de pH van de oplossing voor haar met de hars in contact te brengen worden ingesteld. Het instellen van de pH kan desgewenst door behandeling met een ionenuitwisselende hars geschieden.

55 De volgens de uitvinding terug te winnen waterige oplossing die ceftazidime bevat kan op elke gewenste wijze met de niet-functionele, macroverknoopte hars in contact worden gebracht, het geschiktst door haar door een kolom of bed van een korrelvormige hars, bijvoorbeeld in de gebruikelijke korrelvorm, te leiden.

3 194238

Desgewenst kan de hars met de cettazidime-oplossing tot een suspensie worden verwerkt Wordt een * kolomsysteem toegepast, dan kan het suspenderen hetzij voor het vullen van de kolom, hetzij in de kolom zelf geschieden.

Indien het ceftazidime aan de hars Is geadsorbeerd, kan de hars, indien nodig, voor de elutie met water 5 worden gewassen, teneinde aanwezige zouten te verwijderen.

Ceftazidime wordt bij de werkwijze volgens de uitvinding onder toepassing van aceton gemengd met water van de hars geëlueerd. Het aceton maakt in het algemeen 5-90% van het totale volume van het elutiemiddel, bij voorkeur 5-50%, met grotere voorkeur 10-30%, uit.

Het elutiemiddel kan bijvoorbeeld een pH van 2,0 tot 10,0 hebben en heeft geschikt een ongeveer 10 neutrale pH. Desgewenst kan de pH van het elutiemiddel door toevoegen van een zuur of base, of door gebruik te maken van een buffer, bijvoorbeeld een acetaatbuffer, in dit traject worden ingesteld. De adsorptie en elutie van ceftazidime aan respectievelijk van de hars worden geschikt bij een temperatuur van 0-50°C, bij voorkeur 15-25°C, uitgevoerd.

Het zal duidelijk zijn dat indien verontreinigingen aanwezig zijn die door de hars worden geadsorbeerd 15 het wenselijk is dat de elutie-omstandigheden zodanig worden gekozen dat een chromatografische scheiding van ceftazidime van de verontreinigingen optreedt Zo kunnen bijvoorbeeld na uitwassen van de hars met water ter verwijdering van eventueel aanwezige zouten de eerste eluaatfracties worden weggedaan totdat elutie van ceftazidime optreedt De ceftazidime-bevattende fracties kunnen daarna worden verzameld totdat het ceftazidime vrijwel van de hars is geëlueerd en voordat de geadsorbeerde verontreini-20 gingen worden geëlueerd. De aanwezigheid van ceftazidime in het etuaat kan volgens gebruikelijke analytische methoden worden gedetecteerd, zoals met zeer gevoelige vloeistofchromatografie (HPLC), ultravioletspectroscopie of meting van de optische rotatie. In het algemeen zal het volume eluaat dat het geêlueerde ceftazidime bevat aanzienlijk minder zijn dan van de toegevoegde oplossing, zodat enige totale concentratie optreedt 25 Teneinde het ceftazidime uit het bij de werkwijze volgens de uitvinding verkregen eluaat af te scheiden, kan deze oplossing op elke gebruikelijke wijze worden behandeld. Zo kan bijvoorbeeld ceftazidime rechtstreeks door enten en/of afkoelen van de oplossing uit het eluaat worden gekristalliseerd. Bij voorkeur wordt het organische oplosmiddel door destilleren of verdampen, voor het afscheiden van het ceftazidime, van het eluaat verwijderd. Teneinde de kristallisatie te vergemakkelijken kan het wenselijk zijn de waterige 30 oplossing te concentreren, bijvoorbeeld door onder verminderde druk te warmen, bijvoorbeeld bij een damptemperatuur van 10-60°C, bij voorkeur 10-40°C. Het kristalliseren van ceftazidime geschiedt bij voorkeur bij een temperatuur lager dan 35°C, geschikt lager dan 25°C.

Ceftazidime kan desgewenst als een zout (bijvoorbeeld het natriumzout of biswaterstofchloride) of een hydraat, bijvoorbeeld het pentahydraat, uit het eluaat worden afgescheiden. Een zout van ceftazidime kan 35 door toevoegen van een geschikt zuur of geschikte base aan het eluaat en neerslaan van het gewenste zout worden gevormd. Indien het eluaat'een geschikt zuur of geschikte base bevat, kan het zout eveneens rechtstreeks uit het eluaat worden neergeslagen, in het algemeen na instellen van de pH en/of concentratie van het eluaat

Een bijzonder aanbevolen methode voor het verkrijgen van kristallijn ceftazidime uit het eluaat berust op 40 het instellen van de pH van het eluaat op ongeveer 6, gevolgd door verwijdering van het organische oplosmiddel, zoals hiervoor beschreven, en toevoeging van een zuur aan de verkregen waterige oplossing totdat de pH tussen 2,7 en 4,8, bij voorkeur tussen 3,5 en 4,2 ligt. Het ceftazidime kan in de vorm van zijn pentahydraat uit deze oplossing worden gekristalliseerd. Geschikte zuren en basen die bij deze aanbevolen methode kunnen worden toegepast worden beschreven in het Britse octrooischrift 2.063.871.

45

Voorbeelden 1-3, 12-26,28-31 en 33-35 en de vergelijkende voorbeelden 4-11,27 en 32 Methode

Een oplossing die ceftazidime tezamen met verontreinigingen bevatte werd In een glazen kolom waarin zich hars bevond, gebracht. De kolom werd vervolgens met water gewassen en daarna met een waterig, 50 organisch elutiemiddel geëlueerd. Een eerste eluaatfractie werd verzameld en weggedaan. De belangrijkste eluaatfractie werd verzameld en de pH werd onder toepassing van een 2 N-natriumhydroxideoplossing ingesteld (behalve in voorbeeld 21, waar de pH met 2 N zwavelzuur werd ingesteld). De verkregen oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en gekristalliseerd door toevoegen van 2 N zwavelzuur tot pH 3,6 tot 3,8 bij 20-22°C (behalve in voorbeeld 21 waar de kristallisatie werd uitgevoerd 55 door toevoegen van geconcentreerd zoutzuur en aceton bij 25-35°C). Na afkoelen tot 5°C werd het vaste product afgefiltreerd, gewassen met afgekoeld water en aceton (bij de omgevingstemperatuur) en daarna gedroogd. Volgens HPLC-onderzoek was het product ceftazidime en het vochtgehalte werd bepaald met de 1S423® 4

Karl Fischer methode.

De resultaten van deze voorbeelden worden vermeld In tabel A.

Afgezien van voorbeeld 21 is het product van elk voorbeeld in tabel A ceftazidime.pentahydraat Het product van voorbeeld 21 is ceftazidime.biswaterstofchloride.

5 Ter aanduiding van de harsen en elutiemiddelen worden in tabel A de volgende afkortingen toegepast: Afkortingen Hars (oppervlakte per gewichtseenheid nrrVg, poriënvolume ml/g, gemiddelde poriênradius, nm)

Ra Amberlite XAD-1180, Rohm en Haas (650 mfrg, 11,7 ml/g)

Rb Diaion SP207, Mitsubishi- (een gebromeerd copolymeer van styreen verknoopt met 10 divinylbenzeen, dat ongeveer 17% broom bevat 400 nr^/g, 0,5 ml/g)

Rc Een gechloreerd copolymeer van styreen verknoopt met divinylbenzeen, dat 17,8% chloor bevat, Rohm en Haas

Rd Duolite S8602, Rohm en Haas (360-440 rtrVg)

Re Amberlite XAD-2, Rohm en Haas (300 nrVg, 684 ml/g, 9 nm) 15 Rf Duolite S861, Rohm en Haas (540-660 rrrVg)

Rg Diaion HP21, Mitsubishi, (700 nr^/g, 0,85 ml/g)

Rh Diaion HP 20, Mitsubishi (718 nr^/g, 1,16 ml/g)

Ri Kastell S-111, Montedison (500-800 rrrVg, 0,6-1,2 ml/g, 2-0 nm)

Rj Kastell S-112, Montedison (450-600 nrrVg, 1-1,8 ml/g, 4-6 nm) 20 Rk Amberlite XAD-4, Rohm en Haas (784 rrrVg, 0,976 ml/g, 4 nm)

Fysische eigenschappen zijn voor de droge hars vermeld.

Afkorting Elutiemiddel

Ea aceton/water 25 Eb acetonltrtl-water

Ec diêthylether-water

Ed tetrahydrofuran-water

Ee ethylacetaat-water

Ef gedenatureerde alcohol-water 30 Eg dioxan-water

Eh isopropyl alcohoi-water B methanol-water * 5 194238

TABEL A

ingevoerds oplossing wassen met eiuËa

water J

5 - - - i

je ehitia- I

s t ">M« f _ I

1 ï i - , * f s I

I 1 1 _ __<c-'<csl|£& 10 1 Sr. !sf r. f » S ΐ 1 t ! 1 I 1 f

§ is sgi s 1. i s?t £ s ||« I g. fL

fer S ® ^ X3 --- T3 § ? !Ξ Ό 3 « 2β® B J— F

3 5 2 m E ^ ra m -¾ s Ο E -J5 j= -fc .3 . ® τα is rr e e e J§ g .¾ « i= s 3| m : g Ë 3 s y 1 Ü Ί 1 all Έ. 1 i 1 # &I. S I Uil 8 s* i 15 1 Ra 500 1500 228 1500 3,6 1000 1000 Ea 15 500 500 450 6,0 100 14,7 15,0 99,1 2 Rb 250 1350 22$ 250 3,6 250 SO Ea 20 250 235 485 6,0 108 15,84 14,6 98,6 3 Ra 500 2000 25,5 1000 - 3jB~-500~ 1000 Ea 16 500 500 920 6,0 125 17,39 14,4 96,3 41) Ra 500 1530 23,0 1000 3,8 500 1000 Eb 16 500 575 685 5,5 109 16,99 15,0 98,9 5’) Ra 500 1530 23,0 1000 3,8 500 1000 Ec 7,5 500 554 1110 58 116 13,34 13,8 978 20 61) Ra 500 1530 23,0 1000 33 500 1000 Ed 16 500 530 640 5,3 112 14,27 14,8 98,1 71) Ra 500 1700 25,5 1000 38 500 1000 Ee 7,9 500 445 915 5,8 129 18,17 14,6 97,9 61) Ra 500 1700 25,5 1000 38 500 1000 Ef 16 500 440 1245 58 101 16,63 14,4 978 91) Ra 500 1530 23 1000 38 500 1000 Eg 16 500 482 670 58 115 I486 15,0 98,6 101) Ra 500 1700 258 1000 38 500 1000 Ei 16 500 600 1500 6,0 115 9,92 14,0 948 25 11’) Ra 500 1254 238 1000 38 500 1000 Eh 14 500 500 760 6,0 113 16,79 138 96,6 12 Rc 440 1349 2084 880 3,7 440 880 Ea 16 440 430 735 5,6 88 10,76 13,9 97,7 13 Rd 320 981 14,72 640 3,65 320 640 Ea 16 320 290 580 5,5 72 11,44 148 98,1 14 Ra 470 1441 21,62 940 3,7 470 940 Ea 16 470 405 600 5,6 64 7,0 148 97,4 15 Rf 500 1533 23,0 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 520 755 5,6 110 17,48 14,9 988 30 16 Rg 500 1704 2583 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 410 860 5,6 129 18,54 14,7 98,4 17 Rh 500 1704 2583 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 425 730 5,6 101 14,0 14,7 98,4 18 Ri 250 1704 118 500 4,1 250 500 Ea 16 250 246 580 58 47 7,0 138 97,4 19 Rj 500 765 23,0 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 500 1010 5,4 98 16,7 158 98,4 20 Rk 500 1278 23,0 1000 3,7 500 10» Ea 16 500 455 1210 58 82 9,4 158 98,7 35 21 Ra 500 1278 23,0 10«) 3,65 5«) 10«) Ea 16 500 450 752 2,9 79 17,90 - 988 22 Ra 500 1971 228 1000 3,6 750 1000 Ea 10 500 5«) 550 6,0 105 12,79 13,4 928 23 Ra 500 1500 228 1000 38 750 1000 Ea 15 1000 550 420 6,0 100 1481 - 968 24 Ra 500 1216 22,5 1000 3,8 1000 1000 Ea 20 500 480 600 6,0 100 13,94 25 Ra 500 1500 23,0 1000 3,8 500 1000 Ea 25 500 620 860 6,0 148 1383 148 40 26 Ra 500 1500 23,0 1000 38 500 1000 Ea 30 500 140 800 6,0 150 14,9 14,7 978 271) Ra 5«) 13«) 23,0 10)0 2,0 500 10» Ea 16 500 500 8«) 6,0 120 9,75 15,7 »8 28 Ra 500 833 23,0 10«) 3,0 500 10» Ea 16 500 520 710 6,0 99 1583 - 29 Ra 500 1438 23,0 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 585 810 6,0 125 1785 30 Ra 500 1916 23,0 1000 3,9 500 1000 Ea 16 500 539 710 6,0 120 17,07 45 31 Ra 500 1916 23,0 1000 4,3 500 1000 Ea 16 500 529 650 6,0 110 10,96 148 97,7 321) Ra 500 1840 23,0 1000 5,0 500 1000 Ea 16 500 500 500 6,0 75 2,05 33 Ra 500 2010 1989 1000 3,8 500 1000 Ea 16 500 - 1435 5,5 128 15,02 148 968 34 Ra 500 1287 238 1000 3,7 500 1000 Ea 16 500 200 1215 58 108 1686 15,4 988 35 Ra 5«) 1250 25,00 10» 3,0 500 1000 Ea 16 5«) 500 775 58 115 17,76 148 998 50 38 Ra 500 2120 2286 1000 3,7 500 10«) Ea 16 500 480 707 6,1 115 1786 14,7 98,7 ’) Vergelijkend voorbeeld.

Voetnoten bij tabel A

55 1. Het gewicht van ceftazidime in de toegevoerde oplossing (bepaling volgens HPLC) is uitgedrukt in het gewicht van ceftazidime.pentahydraat 2. De zuiverheid volgens HPLC is gecorrigeerd voor het watergehalte.

o 194238 6

Bereiding van de uitgangsoplossingen

De in de voorbeelden 1-3,12-26, 28-31 en 33-35 en de vergelijkende voorbeelden 4—11, 27 en 32 toegevoerde oplossingen werden als volgt bereid:

Uitgangsmateriaal voor de voorbeelden 1-3,12-26 en 28-31 en de vergelijkende voorbeelden 4-11,27 5 en 32

Ceftazidime.bishydrochloride (zuiverheid 95,3%) werd opgelost in water en de pH werd door toevoegen van een 2 N natriumhydroxideoplossing ingesteld op 6,0. Door instellen van de pH tussen 3,0-4,0 onder toepassing van 2 N zwavelzuur werd het ceftazidime.pentahydraat uit deze oplossing gekristalliseerd.

Het kristallijne ceftazidime.pentahydraat werd afgefiltreerd en het vaste product werd eerst met water en 10 daarna met aceton uitgewassen. Het gecombineerde filtraat en de waterige wasvloeistoffen vormden de oplossing waarvan werd uitgegaan.

Het uifgangsproduct van voorbeeld 33

Een mengsel van ceftazidime.pentahydraat (200 g) en 20 g natriumcarbonaat werd opgelost in water.

Door instellen van de oplossing op een pH tussen 3,0 en 4,0 onder toepassing van 2 N zwavelzuur werd 15 het ceftazidime.pentahydraat uitgekristaliiseerd.

Het kristallijne ceftazidime.pentahydraat werd afgefiltreerd en eerst met water en daarna met aceton ga wassen.

De combinatie van filtraat en waterige wasvloeistoffen vormde de uitgangsoplossing.

Uitgangsmateriaal voor voorbeeld 34 20 Men loste een mengsel van 200 g ceftazidime.pentahydraat en 59,1 g L-arginine op in water. Het ceftazidime.pentahydraat werd op de wijze als beschreven in voorbeeld 33 uitgekristalliseerd en de combinatie van filtraat en waterige wasvloeistoffen vormde de uitgangsoplossing.

Uitgangsmateriaal voor voorbeeld 35

Men loste door toevoegen van 2,5 N natriumcarbonaat tot pH 6 25 g ceftazidime.pentahydraat (met een 25 zuiverheid van ongeveer 96,1%) op in water. Daarna werd de pH met 2 N zwavelzuur ingesteld op 3, waardoor de uitgangsoplossing werd gevormd.

Voorbeeld 36 a. Men loste 200 g ceftazidime.bishydrochloride (met een zuiverheid van ongeveer 96,0% volgens HPLC en 30 met een onaanvaardbaar gehalte aan gekleurde verontreinigingen) op in water en stelde de pH van de oplossing met 2 N natriumhydroxide in op 6,0. Door toevoegen van 2 N zwavelzuur totdat de pH van de oplossing tussen 3,0 en 4,0 lag werd het ceftazidime.pentahydraat neergeslagen. Het kristallijne ceftazidime.pentahydraat werd afgefiltreerd en gewassen met water. De combinatie van filtraat en wasvloeistoffen vormde de uitgangsoplossing voor deel b).

35 b. De waterige oplossing die het ceftazidime verkregen bij deel a) bevatte werd volgens de algemene methode die hiervoor voor de voorbeelden 1-3,12-26, 28-31 en 33-35 en de vergelijkende voorbeelden 4-11,27 en 32 werd gëgeven behandeld.

Experimentele bijzonderheden en resultaten worden vermeld in tabel A. Het product (ceftazidime.pentahydraat) bevatte drie maal minder gekleurde verontreinigingen vergeleken met het uitgangsmateriaal van 40 deel a) en was van een aanvaardbare kwaliteit.

Voorbeeld 37 a. Men loste 200 ga ceftazidime.pentahydraat (met een zuiverheid van ongeveer 96,1%) door toevoegen van 2 N natriumhydroxide tot pH 6 op in water. Door instellen van de pH van de oplossing tussen 3,6 en 3,8 45 werd bij een temperatuur tussen 20 en 22°C het pentahydraat herkristalliseerd.

Het kristallijne, vaste product werd afgefiltreerd en met water gewassen, waardoor de eerste fractie (155,9 g) van het ceftazidime.pentahydraat (vochtgehalte (Karl Fischer) 13,7, HPLC-bepaling (gecorrigeerd voor vocht) 96,6%) werd verkregen. De corribinatie filtraat en wasvloeistoffen vormde de uitgangsoplossing voor deel b).

50 b. De bij deel a) verkregen waterige oplossing die 34,96 g ceftazidime bevatte werd bij een pH van 3,6 met een snelheid van 800 ml/uur op een glazen kolom gepakt met Rohm en Haas hars XAD-1180 (800 cm3) gebracht De kolom werd dan met een snelheid van 400 ml/uur uitgewassen met 800 ml water en daarna met een snelheid van 400 ml/uur geëlueerd met 16% (volTvol.) aceton-water. Een eerste eluaatfrac-tie van 810 ml werd opgevangen en weggedaan. De belangrijkste eluaatfractie (910 ml) werd verzameld en 55 de pH hiervan werd onder toepassing van een 2 N natriumhydroxideoplossing ingesteld op 5,5. Daarna werd deze oplossing geconcentreerd op een volume van 175 ml en onder toevoegen van 2 N zwavelzuur tot pH 3,6 bij een temperatuur tussen 20 en:22°C gekristalliseerd. Na afkoelen tot 5°C werd het vaste

Claims

1. Werkwijze voor het winnen van ceftazidime uit een waterige uitgangsoplossing die minder dan 10 gew.% ceftazidime bevat, door de uitgangsoplossing in contact te brengen met een niet-functionele, macrover-55 knoopte hars die geschikt is voor het adsorberen van ceftazidime, het geadsorbeerde ceftazidime te slusren onder toepassing van een met water mengbaar organisch oplosmiddel gemengd met water als elutiemiddsl, en eventueel het geëiueerde ceftazidime In zout- of hydraatvorm om te zetten, met het kenmerk, dat de 0 19423® 8 · uitgangsoplossing een pH van 2,7 tot 4,8 heeft en het met water mengbare organische oplosmiddel aceton is.

1 7 194238 product afgefiltreerd, eerst gewassen met gekoeld water en vervolgens met aceton en daarna gedroogd, 3 waardoor 27,42 g ceftazidime.pentahydraat werd verkregen. Vochtgehalte (Karl Fischer): 13,6%. HPLC-bepaling (gecorrigeerd voor het vochtgehalte): 97,7%. 5 c. Het product verkregen bij deel a) werd gecombineerd met het product verkregen bij deel b) en een gedeelte (20 g) van dit materiaal werd door instellen van de pH op 6 onder toepassing van een 2 N natriumhydroxideoplossing opgelost in water. Door toevoegen van 2 N zwavelzuur tot een pH tussen 3,6 en 3,8 werd bij 20-22°C een kristallijn neerslag verkregen. Na afkoelen tot 5°C werd het vaste product afgefiltreerd, eerst gewassen met gekoeld water en vervolgens met aceton en daarna gedroogd, waardoor 10 17,53 g ceftazidime.pentahydraat werden verkregen. Vochtgehalte (Karl Fischer): 14,3%. HPLC-bepaling (gecorrigeerd voor het vochtgehalte): 98,1%. Voorbeelden 38-41 15 Methode Een oplossing die 23 g ceftazidime tezamen met verontreinigingen bevatte werd bij de aangegeven temperatuur,.bij een pH van 3,8 met een snelheid van 1000 ml/uur op een glazen kolom gepakt met de Rohm en Haas hars Amberlite XAD-1180 (500 cm3) gebracht De kolom werd met een snelheid van 1000 ml/uur uitgewassen met 500 ml water en daarna met een snelheid van 500 ml/uur geêlueerd met 16% 20 (vol./vol.) van een mengsel van aceton en water, eveneens uitgevoerd bij de vermelde temperatuur. Een eerste eluaatfractie werd verzameld en weggedaan. De hoofdeluaatfractie werd verzameld en de pH hiervan werd onder toepassing van een 2 N natriumhydroxideoplossing ingesteld op 6,0. Daarna werd deze oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en uitgekristalliseerd, waarna door toevoegen van 2 N zwavelzuur tot pH 3,6-3,8 bij 20-22°C het ceftazidime.pentahydraat werd verkregen. Na afkoelen tot 5°C 25 werd het vaste product afgefiltreerd, eerst uitgewassen met gekoeld water en vervolgens met aceton en daarna gedroogd. Volgens het HPLC-onderzoek was het product ceftazidime en het vochtgehalte werd bepaald met Karl Fischer analyse. De resultaten worden vermeld in tabel B. De uitgangsoplossingen voor de voorbeelden 38-41 werden bereid zoals in de voorbeelden 1-3,12-26 30 en 28-31 en de vergelijkende voorbeelden 4-11,27 en 32. TABEL B 2 35 1 „ © § ^ t S i « * n 8. w © © S ra c* IS J: i II i i t ï | l t| «| Tl IS le I S i ! i !f § if li II S 1 it I 1 11 38 1500 25 25 340 1050 120 14,94 15,1 99,8 45 39 1620 25 5 490 1650 120 14,51 15,4 98,4 40 1620 5 25 150 725 110 14,26 15,6 98,6 41 1500 5 5 450 1250 125 13,33 15,3 95,0 50

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de pH van de uitgangsoplossing tussen 3,0 en 4,2 instelt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het aceton 5-50% van het totale volume van het elutiemiddel uitmaakt.