JPS5989687A - セフオラニドの精製法 - Google Patents
セフオラニドの精製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセファロスポリンとよばれるタイプの抗菌性化
合物に関し、特に特定のセファロスポリ／の精製法に関
する。
合物に関し、特に特定のセファロスポリ／の精製法に関
する。
７−〔α−（２−アミノメチルフェニル〕アセトアミド
〕−３−（（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イ
ルチオ）メチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸は米
国ではセフオラニドと呼ばれており本明細書及び文献で
はしばしばＢＬ−８７８６と称される。セフオラニドに
関する文献としては、たとえばｌ１ｉｔｎｅｒ ｈＪＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｖａｌｍｔｉｏｎ ｏｆ ＢＬ
−８７８６＋ａ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｍ ｗｉｔｈ
Ｂｒｏａｔｌ −泣ｅｃｔｒｗｍ Ａｎｔｉｂａｃｔ
ｅｒｉａｔＡｃｔｉｖｉｔｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｒｕｉ Ｃｈｅｍｏｔんｅｒ
ａｖｔｔ＋ １０（３ν４２６−４３５（１９７岬９
月）及びＧｏｔｔｓｔｅｉｎ等のＪ 、７１７１．ｔｉ
ｂ’１０ｔＬ６Ｂ ＋２９０９、 １２２６−１２２９
（１９７ｆｌｙ＊）及び米国特許第４，１００，３４６
号がある。Ｇｏｔｔ８ｔｅｉｎ等は側鎖酸の混合無水物
の製造の間数除去剤として微量のＮ、Ｎ−ジメチルベン
ジルアミンを、またアシル化前に３−チオール化−７−
アミノセファロスポラン酸を溶解するために多量のＮ−
メチルモルホリンを用いている。
〕−３−（（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イ
ルチオ）メチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸は米
国ではセフオラニドと呼ばれており本明細書及び文献で
はしばしばＢＬ−８７８６と称される。セフオラニドに
関する文献としては、たとえばｌ１ｉｔｎｅｒ ｈＪＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｖａｌｍｔｉｏｎ ｏｆ ＢＬ
−８７８６＋ａ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｍ ｗｉｔｈ
Ｂｒｏａｔｌ −泣ｅｃｔｒｗｍ Ａｎｔｉｂａｃｔ
ｅｒｉａｔＡｃｔｉｖｉｔｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｒｕｉ Ｃｈｅｍｏｔんｅｒ
ａｖｔｔ＋ １０（３ν４２６−４３５（１９７岬９
月）及びＧｏｔｔｓｔｅｉｎ等のＪ 、７１７１．ｔｉ
ｂ’１０ｔＬ６Ｂ ＋２９０９、 １２２６−１２２９
（１９７ｆｌｙ＊）及び米国特許第４，１００，３４６
号がある。Ｇｏｔｔ８ｔｅｉｎ等は側鎖酸の混合無水物
の製造の間数除去剤として微量のＮ、Ｎ−ジメチルベン
ジルアミンを、またアシル化前に３−チオール化−７−
アミノセファロスポラン酸を溶解するために多量のＮ−
メチルモルホリンを用いている。
最初ベンジルペニシリンと共に用いられるアミンも、セ
フオラニドヲ含むセファロスポリンの酸性カルボニルと
塩をつくることができるものとして（一般的に、溶解度
に関する情報なしに）開示されている（米国特許第４，
１００，３４６号参照）。
フオラニドヲ含むセファロスポリンの酸性カルボニルと
塩をつくることができるものとして（一般的に、溶解度
に関する情報なしに）開示されている（米国特許第４，
１００，３４６号参照）。
これらのアミンにはトリエチルアミン、プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネヂルアミン
、１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン、テヒドロアビエチルアミン１． Ｎ、Ｎ’−ビ
ス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン等のトリアル
キルアミン、Ｎ−エチルピペリジン等（ＤＮ−Ｃ低級）
アルキルピペリジン等がある：たとえば米国特許第３，
４８８，７３０号、３，６３４，４１６号（コリジン）
：３．６３４，４１７号（ベンジルアミン）： ３，７
６６．１７５号（これは他の公知側全引用している）：
３，８３０，８０９号（ジシクロヘキシルアミン）：
３，９０７，７８６号：３，９４６，０００号及び英
国特許第１，２６５，３１５号及びＦατ−ｏｃ ７９
９４０．￥ （ジベンジル７ミン）及びＦｈｒ、ｔｎｄ
ｏｃ １１６３９Ｘ（Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン）を参照されたい。
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネヂルアミン
、１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン、テヒドロアビエチルアミン１． Ｎ、Ｎ’−ビ
ス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン等のトリアル
キルアミン、Ｎ−エチルピペリジン等（ＤＮ−Ｃ低級）
アルキルピペリジン等がある：たとえば米国特許第３，
４８８，７３０号、３，６３４，４１６号（コリジン）
：３．６３４，４１７号（ベンジルアミン）： ３，７
６６．１７５号（これは他の公知側全引用している）：
３，８３０，８０９号（ジシクロヘキシルアミン）：
３，９０７，７８６号：３，９４６，０００号及び英
国特許第１，２６５，３１５号及びＦατ−ｏｃ ７９
９４０．￥ （ジベンジル７ミン）及びＦｈｒ、ｔｎｄ
ｏｃ １１６３９Ｘ（Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン）を参照されたい。
リジン、ヒスチジシ又はアルギニン等のアミノ酸や他の
セファロスポリンとの塩又は錯体については、Ｆａτｆ
ｒｕｉＯＣ６６６６６Ｖ及び９５１１ ’ＩＸ及び米国
特許第３，９８４，４０３号及び英国時ｇ− 許第１，４６０，３２７号′ｔ−またＢＬ−８ｒ’６と
の塩又は錯体についてはＲｅ５ｅａｒｃｈ ０ｉｓｃｌ
ｏｔｎｂｒｅ、 １５７． ７５−７６（１９７７年５
月）を参照されたい。
セファロスポリンとの塩又は錯体については、Ｆａτｆ
ｒｕｉＯＣ６６６６６Ｖ及び９５１１ ’ＩＸ及び米国
特許第３，９８４，４０３号及び英国時ｇ− 許第１，４６０，３２７号′ｔ−またＢＬ−８ｒ’６と
の塩又は錯体についてはＲｅ５ｅａｒｃｈ ０ｉｓｃｌ
ｏｔｎｂｒｅ、 １５７． ７５−７６（１９７７年５
月）を参照されたい。
下記に用いるＢＤＭＡはＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミ
ンの名でも知られるベンジルジメチルアミン全意味する
。
ンの名でも知られるベンジルジメチルアミン全意味する
。
７−アミノ−３−（１−カルボキンメチル−ＩＨ−テト
ラゾルー５−イル）セファロスポラン酸のアシル化によ
ってつくった粗製セフオラニドの精製に用いられた以前
の方法はカラムクロマトグラフィーと等電点での拡大炭
素処理プラス再結晶を含んでいた。これは特殊なカラム
と耐熱性濾過器全必要とし、低品質の物質ではよく作動
せず、母液を損失した上（カラム流出液中におけるよう
に）生成物の希釈溶液を生じ、適切な純度と品質（たと
えば色）と全回収率を得ることはできない。本発明の目
的はＩ”ｌ＞る欠点の解消にある。
ラゾルー５−イル）セファロスポラン酸のアシル化によ
ってつくった粗製セフオラニドの精製に用いられた以前
の方法はカラムクロマトグラフィーと等電点での拡大炭
素処理プラス再結晶を含んでいた。これは特殊なカラム
と耐熱性濾過器全必要とし、低品質の物質ではよく作動
せず、母液を損失した上（カラム流出液中におけるよう
に）生成物の希釈溶液を生じ、適切な純度と品質（たと
えば色）と全回収率を得ることはできない。本発明の目
的はＩ”ｌ＞る欠点の解消にある。
本発明の目的は下記の連続工程金倉む粗製セフォラニド
の６− 精製法にエリ達成される。この方法は生物検査で少なく
とも８０％の純度ｔもつセフオラニドの精製？意図した
ものだが、生物検査で６２．５ｆＤといった低純度の物
質の精製にも用いうる。また着色したもしくは純白でな
い外観の製品をもたらすようなごく微量の不純物の除去
にも用いうる。
の６− 精製法にエリ達成される。この方法は生物検査で少なく
とも８０％の純度ｔもつセフオラニドの精製？意図した
ものだが、生物検査で６２．５ｆＤといった低純度の物
質の精製にも用いうる。また着色したもしくは純白でな
い外観の製品をもたらすようなごく微量の不純物の除去
にも用いうる。
この方法は好ましくは次の工程からなる：（α）若干過
剰量のＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン（９〜３０％）
の使用も含めほぼ等モル童のＮ、Ｎ−ジメチルベンジル
アミン（ＢＩＭＡ）と双性イオン性セフオラニドと水混
和性で実質上中性の有機溶媒を含む水性溶媒混合物（好
ましくは５０％（Ｖ／Ｖ ）の水性アセトン又は５０チ
（ｖ７ｖ）の水性メタノール）とを５℃〜３５℃、好ま
しくは２７〜３０Ｌの温度で、ｐＨ７，４〜７．６で混
合してセフオラニドのＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアンモ
ニウム塩をつ＜す；（ｂ）更なる量の水混和性中性有機
溶媒を好ましくは３０〜３５凍加温下に加えて溶液から
塩を析出させ：（ｃ）濾過又は遠心分離に裏って結晶性
基全回収し；（ｄ） この結晶性塩を、必要ならｐＨ
６，８〜７．２に調節して、水に、又はｐＨ１，０裏シ
低い酸性にした水性アセトン又は水性メタノール等の水
性水混和性溶媒混合物に溶かし：（ｇ） 所望により
純粋な白色生成物の生成を確実にするためにこの溶液を
脱色性炭素で処理し； ω 不溶性物と脱色性炭素’ｋ濾過に工り除き、Ｐ液を
たとえば５０容量チの水と５０容量チの有機溶媒で構成
される溶媒を与えるに十分な水混和性有機溶媒（たとえ
ばアセト／、メタノール）で希釈し； （ｇ） 状況に応じたとえば６Ｎの水性ＭＣＩ又は製
水性アンモニウム塩いてｐ Ｈ２，３〜２．５に調節し
；ＱＬ）生成物音１８〜２３℃でしずかな攪拌下にたと
えば２時間かけて析出させ； （ｉ）結晶生成物ｉ＝濾過又は遠心分離で回収する。
剰量のＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン（９〜３０％）
の使用も含めほぼ等モル童のＮ、Ｎ−ジメチルベンジル
アミン（ＢＩＭＡ）と双性イオン性セフオラニドと水混
和性で実質上中性の有機溶媒を含む水性溶媒混合物（好
ましくは５０％（Ｖ／Ｖ ）の水性アセトン又は５０チ
（ｖ７ｖ）の水性メタノール）とを５℃〜３５℃、好ま
しくは２７〜３０Ｌの温度で、ｐＨ７，４〜７．６で混
合してセフオラニドのＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアンモ
ニウム塩をつ＜す；（ｂ）更なる量の水混和性中性有機
溶媒を好ましくは３０〜３５凍加温下に加えて溶液から
塩を析出させ：（ｃ）濾過又は遠心分離に裏って結晶性
基全回収し；（ｄ） この結晶性塩を、必要ならｐＨ
６，８〜７．２に調節して、水に、又はｐＨ１，０裏シ
低い酸性にした水性アセトン又は水性メタノール等の水
性水混和性溶媒混合物に溶かし：（ｇ） 所望により
純粋な白色生成物の生成を確実にするためにこの溶液を
脱色性炭素で処理し； ω 不溶性物と脱色性炭素’ｋ濾過に工り除き、Ｐ液を
たとえば５０容量チの水と５０容量チの有機溶媒で構成
される溶媒を与えるに十分な水混和性有機溶媒（たとえ
ばアセト／、メタノール）で希釈し； （ｇ） 状況に応じたとえば６Ｎの水性ＭＣＩ又は製
水性アンモニウム塩いてｐ Ｈ２，３〜２．５に調節し
；ＱＬ）生成物音１８〜２３℃でしずかな攪拌下にたと
えば２時間かけて析出させ； （ｉ）結晶生成物ｉ＝濾過又は遠心分離で回収する。
この方法（工程（Ｃ））で得られる中間体Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンジルアンモニウム７−〔α−（２−アミノメチ
ルフェニル〕アセトアミド）−３−（（１−カルボキシ
メチルテトラゾルー５−イルチオ）メチルツー３−セフ
ェム−４−カルボキシレートは新規化合物であり、本発
明の一部と考えられる。
チルベンジルアンモニウム７−〔α−（２−アミノメチ
ルフェニル〕アセトアミド）−３−（（１−カルボキシ
メチルテトラゾルー５−イルチオ）メチルツー３−セフ
ェム−４−カルボキシレートは新規化合物であり、本発
明の一部と考えられる。
次に実施例會示す。
実施例 １゜
ＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６塩の酸性炭素処理全件なう
精製容量比１：１のアセトン：水８０−に粗製ＢＬ−８
７８６、バイオボテンシ−７４３ｍｃ ｆ／■、１０．
０Ｆ會懸濁させた。Ｎ。
精製容量比１：１のアセトン：水８０−に粗製ＢＬ−８
７８６、バイオボテンシ−７４３ｍｃ ｆ／■、１０．
０Ｆ會懸濁させた。Ｎ。
Ｎ−ジメチルベンジルアミン３，２５−でｐＨ’ｉ７．
’ｌに調節し完全な溶液を得た。ＢＬ−８７８６アミン
塩の結晶種を用いて晶析を開始し１６−のアセトンｔ−
３０〜６０分かけて徐々に加えた。室温で１時間攪拌後
、得られ几スラリーｔθ〜５℃９− に冷却し２．５時間保持した。沈澱ｋＦ取し、容量比５
：１のアセトン：水６０−で洗い、さらに４０−のアセ
トンで洗った。乾燥後ＢＬ−８７８６・ＢＤＭＡ塩７．
９０ｆ金得た。
’ｌに調節し完全な溶液を得た。ＢＬ−８７８６アミン
塩の結晶種を用いて晶析を開始し１６−のアセトンｔ−
３０〜６０分かけて徐々に加えた。室温で１時間攪拌後
、得られ几スラリーｔθ〜５℃９− に冷却し２．５時間保持した。沈澱ｋＦ取し、容量比５
：１のアセトン：水６０−で洗い、さらに４０−のアセ
トンで洗った。乾燥後ＢＬ−８７８６・ＢＤＭＡ塩７．
９０ｆ金得た。
この固体ｋＨ２０１５０ｍｊ、！：メタノール７５１ｎ
ｔの混液に加えにごった溶液を得た。この溶液−’ｋＨ
２０３０−に３０１のｐ−トルエンスルホン酸水和物を
溶かした液に溶かした。得られた多少濁った溶液にｐ
Ｈ＜ １．０にて１．Ｏｆの炭素（ＤατＣ０ＫＢ）ｉ
ｔ：加え、この混合物ｔ−１５〜２０分攪拌しつつ室温
に保持した。炭素を濾過で取り除き、Ｈ２Ｏ１８ｗ１１
とＭｅ ＯＨ？−の混液で洗った。得られた透明でほと
んど無色の溶液をＮＨ４ＯＨでｐ Ｈ２，４に調節し、
生成物音２５℃で１．２５時間、０〜５℃で１．７５時
間かけて晶析した。固体’５＝Ｆ取し、０〜５ＣでＨ２
０’ＩＯ−で洗い、次いでＭｅ ＯＨ７０−で洗った。
ｔの混液に加えにごった溶液を得た。この溶液−’ｋＨ
２０３０−に３０１のｐ−トルエンスルホン酸水和物を
溶かした液に溶かした。得られた多少濁った溶液にｐ
Ｈ＜ １．０にて１．Ｏｆの炭素（ＤατＣ０ＫＢ）ｉ
ｔ：加え、この混合物ｔ−１５〜２０分攪拌しつつ室温
に保持した。炭素を濾過で取り除き、Ｈ２Ｏ１８ｗ１１
とＭｅ ＯＨ？−の混液で洗った。得られた透明でほと
んど無色の溶液をＮＨ４ＯＨでｐ Ｈ２，４に調節し、
生成物音２５℃で１．２５時間、０〜５℃で１．７５時
間かけて晶析した。固体’５＝Ｆ取し、０〜５ＣでＨ２
０’ＩＯ−で洗い、次いでＭｅ ＯＨ７０−で洗った。
乾燥後はとんど白色のＢＬ−８’１８６遊離酸５．７２
Ｆ’（ｉ？得た。
Ｆ’（ｉ？得た。
このＩＲとＮＭＲスペクトルは極めて正しいものでバイ
オボ１０− テンシーは１０５２ｍＣｆ／■だった。活性回収率は８
１．２％だった。
オボ１０− テンシーは１０５２ｍＣｆ／■だった。活性回収率は８
１．２％だった。
実施例 ２゜
予め行なった微生物検査で８００〜１０００ｍｃ ＩＦ
７ Ｋｇのバイオボテンシーを有し、且つ着色不純物を
有するＢＬ−８７８６の１．０Ｋｔｄ郊■升水４．Ｏ４
とアセトン４．ＯＬの混液に２６〜３０℃で攪拌して溶
かす。約０．３２６ｔのＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミ
ンＣＢＤＭＡ）’！ｒ加え、更なる量のＢＤＭＡｋ用い
てｐ Ｈ７，４〜７．６に調節する。これは２７〜３０
′ｃで行なう。ＢＬ−８’１８６の完全溶解は７）Ｈ６
とｐＨ’ｌの間で起り、ＢＤＭＡ塩の晶析がはじまる。
７ Ｋｇのバイオボテンシーを有し、且つ着色不純物を
有するＢＬ−８７８６の１．０Ｋｔｄ郊■升水４．Ｏ４
とアセトン４．ＯＬの混液に２６〜３０℃で攪拌して溶
かす。約０．３２６ｔのＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミ
ンＣＢＤＭＡ）’！ｒ加え、更なる量のＢＤＭＡｋ用い
てｐ Ｈ７，４〜７．６に調節する。これは２７〜３０
′ｃで行なう。ＢＬ−８’１８６の完全溶解は７）Ｈ６
とｐＨ’ｌの間で起り、ＢＤＭＡ塩の晶析がはじまる。
晶析が起こらないときは前に行なった実験からの結晶性
ＢＤＭＡ−ＢＬ−Ｓ’１８６の５１を結晶種として加え
うる。７） Ｈ７，４〜７．６になってからスラリー′
（ｌｌ−３０〜３５℃に加温し、同温度に加温したアセ
トン１６．０ｔｆ静かな攪拌下４０〜５０分かけて加え
る。次いでこのバッチ會３０分間３０〜３５℃に保ち０
〜５℃に２時間冷却する。
ＢＤＭＡ−ＢＬ−Ｓ’１８６の５１を結晶種として加え
うる。７） Ｈ７，４〜７．６になってからスラリー′
（ｌｌ−３０〜３５℃に加温し、同温度に加温したアセ
トン１６．０ｔｆ静かな攪拌下４０〜５０分かけて加え
る。次いでこのバッチ會３０分間３０〜３５℃に保ち０
〜５℃に２時間冷却する。
前記スラリーから濾過により結晶性ＢＤＭＡ−ＢＬ−８
７８６塩會回収し、ロート上にてアセトンで２度洗う。
７８６塩會回収し、ロート上にてアセトンで２度洗う。
溶ｔＪＬｔが２チ以下になる壕でケーキを４０〜４５℃
で乾燥する。生物検査又は高性能液体クロマトグラフィ
ーにより約８２５ｗ、ｃ ？ｌｖｌを示す。この塩は貯
蔵安定性ケ有１〜冷室にてプラスチック裏打ちしたドラ
ム中に保存しうる。Ｍ量収率は出発物質の品質に依存す
る。
で乾燥する。生物検査又は高性能液体クロマトグラフィ
ーにより約８２５ｗ、ｃ ？ｌｖｌを示す。この塩は貯
蔵安定性ケ有１〜冷室にてプラスチック裏打ちしたドラ
ム中に保存しうる。Ｍ量収率は出発物質の品質に依存す
る。
１０１００ＯｔＩ Ｗ ９５ ％
８００ｍｃｆ／Ｈ１８５％ 実施例２に関する備考 （１）ＥＬ−８’１８６のすべてが溶解する前にアミン
塩の晶析がはじまシうる。
８００ｍｃｆ／Ｈ１８５％ 実施例２に関する備考 （１）ＥＬ−８’１８６のすべてが溶解する前にアミン
塩の晶析がはじまシうる。
（２）バイオボテンシーが非常に低い（６００〜’Ｉ０
０ｍｃｔ／ＭＭ！’）ＢＬ−８７８６全用いた場合は、
ＢＤＭＡ−ＢＬ−８７８６塩の濾過が困難となりうる。
０ｍｃｔ／ＭＭ！’）ＢＬ−８７８６全用いた場合は、
ＢＤＭＡ−ＢＬ−８７８６塩の濾過が困難となりうる。
これは加えたアセトンがｒ過會遅延させるか止める可能
性のあるゲル状物１沈＃を引き起こす時に起こる。こう
なった時はスラＩＪ−ｉ１ｍ冷却せず、２５〜３０℃で
攪拌し、戸遇すべきである。８０％アセトン／水で更に
希釈することはしばしば有効である。アミン塩はロート
上で十分に洗わないとアセトン・水でスラリー化しうる
。
性のあるゲル状物１沈＃を引き起こす時に起こる。こう
なった時はスラＩＪ−ｉ１ｍ冷却せず、２５〜３０℃で
攪拌し、戸遇すべきである。８０％アセトン／水で更に
希釈することはしばしば有効である。アミン塩はロート
上で十分に洗わないとアセトン・水でスラリー化しうる
。
（３）アミン塩ケーキはアセトンでまだ湿っている間に
次の処理に移しうる。し７０１シ実施例３に示す次工程
以後を正しく行なうためには乾燥重量を知っておく必要
がある。
次の処理に移しうる。し７０１シ実施例３に示す次工程
以後を正しく行なうためには乾燥重量を知っておく必要
がある。
１３−
（４）生じたアミン塩は出発物質である粗製ＢＬ−８７
８６のバイオボテンシー（６３５ｍＣｆ ／ Ｑ〜９２
３ｍｃ ｔＩ Ｑ ）にかかわらず＃′ｉｔ’ｘ純粋で
ある。着色物その他のほとんどすべての不純物はアミン
塩ケーキの濾過と洗浄の間に除去される。
８６のバイオボテンシー（６３５ｍＣｆ ／ Ｑ〜９２
３ｍｃ ｔＩ Ｑ ）にかかわらず＃′ｉｔ’ｘ純粋で
ある。着色物その他のほとんどすべての不純物はアミン
塩ケーキの濾過と洗浄の間に除去される。
（５） 実施例２で得たＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６
の分析データは次の通りである： ＜ａ）元素分析−実測値’、Ｃ，５２，８’ｌ’、
Ｉｉ、５．０８’、 Ｎ、１６．５８゜Ｃ２，Ｈ３４
Ｎ８０６Ｓ２ の計算値：（１’、５３．１６：
Ｈ，５，２４：＃、１７．１２゜ （６） 赤外、ＫＢｒペレット ３４００ ＮＨ及び／又は０Ｈ１７
７０β−ラクタムカルボニル １４− （芳香族Ｃ＝Ｃ １３７５ＣｏＯ ２ （６）ＮＭＲ（６０ＭＨｚ ） ＮＭＲ＋４６２１１．Ｄ２０溶液 ５．６ Ｄ ＩＣ７Ｈ５、Ｏ
Ｓ ２ Ｃ，Ｈ２４，９５Ｄ
Ｉ Ｃ６Ｈ５，８７Ｓ
２ ＣａＨ２３，４−３，７Ｍ
２ ＣＣＨ２２，８８Ｓ
６ ＣＣＨ３）２Ｎ１５− ５．６５ Ｄ Ｉ
Ｃ７Ｈ５，３Ｓ ２ Ｃ，
Ｈ２５，０５Ｄ Ｉ Ｃ，Ｈ
実施例 ３゜ ＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６塩の中性炭素処理全件なう
精製実施例２でつくったＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６塩
の塊のない結１７− １６− 晶固体１．０ＰＭ１８〜２３℃の水道水２０１に加えた
。溶解が完結するまで借拌會つづける（必要に応じ１０
チ水酸化ナトリウム水溶液會用いてｐＨ６，８〜７．２
に調節する）。脱色性炭素１５０１Ｐｉ加え、１８〜２
３℃での攪拌全１５分つづける。ケイソウ土濾過助剤１
５０ｒ ｋ加え、混合全生成物の晶析に適する容器に濾
過する。濾過ケーキ全人４．Ｏｔで洗い、棄てる。ｐ液
と洗液を合し、１８〜２３℃で静かな攪拌下にメタノー
ル２４１で希釈し、６ＮＨＣ１でｐ Ｈ２，３〜２．５
に調節する。１８〜２３℃にて静かな攪拌下に２時間か
けて晶析する。生成物ｋＰ取し、最初水１０．Ｏ４で、
次にメタノールｉｏ、ｏｚで洗う。ケーキ全揮発分が３
重量％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥する。乾燥し
た生成物音すシっぷして３０又は４０メツシユスクリー
ンを通るようにする。白色結晶固体としてのＢＬ−８’
１８６ｆ’１５２を得る。活性収率はアミン塩からで９
５チ、全体を通し８０〜９０％である。生成物１８− は９６〜９７％の回収率で再結晶しうる。
の分析データは次の通りである： ＜ａ）元素分析−実測値’、Ｃ，５２，８’ｌ’、
Ｉｉ、５．０８’、 Ｎ、１６．５８゜Ｃ２，Ｈ３４
Ｎ８０６Ｓ２ の計算値：（１’、５３．１６：
Ｈ，５，２４：＃、１７．１２゜ （６） 赤外、ＫＢｒペレット ３４００ ＮＨ及び／又は０Ｈ１７
７０β−ラクタムカルボニル １４− （芳香族Ｃ＝Ｃ １３７５ＣｏＯ ２ （６）ＮＭＲ（６０ＭＨｚ ） ＮＭＲ＋４６２１１．Ｄ２０溶液 ５．６ Ｄ ＩＣ７Ｈ５、Ｏ
Ｓ ２ Ｃ，Ｈ２４，９５Ｄ
Ｉ Ｃ６Ｈ５，８７Ｓ
２ ＣａＨ２３，４−３，７Ｍ
２ ＣＣＨ２２，８８Ｓ
６ ＣＣＨ３）２Ｎ１５− ５．６５ Ｄ Ｉ
Ｃ７Ｈ５，３Ｓ ２ Ｃ，
Ｈ２５，０５Ｄ Ｉ Ｃ，Ｈ
実施例 ３゜ ＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６塩の中性炭素処理全件なう
精製実施例２でつくったＢＤＭＡ−ＢＬ−８’１８６塩
の塊のない結１７− １６− 晶固体１．０ＰＭ１８〜２３℃の水道水２０１に加えた
。溶解が完結するまで借拌會つづける（必要に応じ１０
チ水酸化ナトリウム水溶液會用いてｐＨ６，８〜７．２
に調節する）。脱色性炭素１５０１Ｐｉ加え、１８〜２
３℃での攪拌全１５分つづける。ケイソウ土濾過助剤１
５０ｒ ｋ加え、混合全生成物の晶析に適する容器に濾
過する。濾過ケーキ全人４．Ｏｔで洗い、棄てる。ｐ液
と洗液を合し、１８〜２３℃で静かな攪拌下にメタノー
ル２４１で希釈し、６ＮＨＣ１でｐ Ｈ２，３〜２．５
に調節する。１８〜２３℃にて静かな攪拌下に２時間か
けて晶析する。生成物ｋＰ取し、最初水１０．Ｏ４で、
次にメタノールｉｏ、ｏｚで洗う。ケーキ全揮発分が３
重量％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥する。乾燥し
た生成物音すシっぷして３０又は４０メツシユスクリー
ンを通るようにする。白色結晶固体としてのＢＬ−８’
１８６ｆ’１５２を得る。活性収率はアミン塩からで９
５チ、全体を通し８０〜９０％である。生成物１８− は９６〜９７％の回収率で再結晶しうる。
生成物中のＢＤＭＡ又はＦ−）ルエンスルホン酸（実施
例１）の存在は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測
定しうる。用いるＴＬＣ系はアセトン１０、ベンゼン３
、酢酸２、水３（容量部）である。この系でＢＬ−８’
１８６は〜０．２８のＲｆ全、ＢＤＭＡは〜０．５３の
Ｒｆ全そしてｐ−ＴＳＡは〜０．６７のＲｆｗ示す。す
べてのＴＬＣ試料はアルカリ性ｐＨで溶液状である。Ｂ
ＤＭＡはアセトンで希釈した。他の物質は７） Ｈ７，
２にてリン酸塩バッファに溶解させた。
例１）の存在は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測
定しうる。用いるＴＬＣ系はアセトン１０、ベンゼン３
、酢酸２、水３（容量部）である。この系でＢＬ−８’
１８６は〜０．２８のＲｆ全、ＢＤＭＡは〜０．５３の
Ｒｆ全そしてｐ−ＴＳＡは〜０．６７のＲｆｗ示す。す
べてのＴＬＣ試料はアルカリ性ｐＨで溶液状である。Ｂ
ＤＭＡはアセトンで希釈した。他の物質は７） Ｈ７，
２にてリン酸塩バッファに溶解させた。
特許出願人 プリストルーマイヤーズ カンパニー代
理人 弁理士 用瀬良治・ ・′：。
理人 弁理士 用瀬良治・ ・′：。
同 弁理士 斉 藤 武 彦＃７７１、１
９− １２２２−
９− １２２２−
Claims (5)
- （１）（α）双性イオン性の７−〔α−（２−アミノメ
チルフェニル）−アセトアミド）−３−［（１−カルボ
キシメチルテトラゾルー５−イルチオ）メチルツー３−
セフェム−４−カルボン酸とそれとほぼ等モル量のＮ、
Ｎ−ジメチルベンジルアミンと全水混和性中性有機溶媒
を含有する水性溶媒混合物中で５℃から３５℃の範囲の
温度で混合して＃、＃−ジメチルメチジルアミン７−〔
α−（２−アミノメチルフェニル〕アセトアミド］−３
−［：（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イルチ
オ）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート々
る基音っくり、 （ｂ） この基音結晶形にて沈澱するに十分な量の水
混和性中性有機溶媒をさらに加え、 （ｃ） この固体塩を回収し、 （ｄ） この塩を水又は水と水混和性Ｍ機溶媒との混
合物に実質上中性又は酸性のｐＨにて溶かし、そして（
ｇ） この溶液ｉ ｐＨ２，３〜２．５に調節して精
製された結晶性双性イオン性７− （α−（２−アミノ
メチルフェニル）アセトアミド）−３−［（１−カルボ
キシメチルテトラゾルー５−イルチオ）メチルツー３−
セフェム−４−カルボン酸を沈澱させること全特徴とす
る微量から３６．５重量％までの不純物を含むセフオラ
ニドの精製法。 - （２） 工程（ａ）で用いるセフオラニドが少なくと
も８０％の純度を有する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - （３）工程（−で形成される塩の溶液全脱色性炭素で処
理してなる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （４） 工程（めにおける塩を実質上中性のｐＨにて
溶解する特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （５）工程（α）における水性溶媒混合物が水とアセト
ン又はメタノールとの混合物である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ＋６）ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアンモニウム７−〔α
−（２−アミンメチルフェニル）アセトアミド］−３−
［（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イルチオ）
メチルツー３−セフェム−４−カルボキシレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/435,583 US4448958A (en) | 1982-10-20 | 1982-10-20 | Purification of ceforanide |
| US435583 | 1982-10-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5188606A Division JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989687A true JPS5989687A (ja) | 1984-05-23 |
| JPH0613524B2 JPH0613524B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=23728969
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193575A Expired - Lifetime JPH0613524B2 (ja) | 1982-10-20 | 1983-10-18 | セフオラニドの精製法 |
| JP5188606A Expired - Lifetime JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5188606A Expired - Lifetime JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4448958A (ja) |
| EP (1) | EP0106369B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0613524B2 (ja) |
| AT (1) | ATE28875T1 (ja) |
| DE (1) | DE3372969D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102898442A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-30 | 河南中帅医药科技发展有限公司 | 头孢雷特的精制方法 |
| CN113956270A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-21 | 成都大学 | 一种头孢雷特主要降解产物的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3488730A (en) * | 1966-09-08 | 1970-01-06 | Lilly Co Eli | Salts of cephalosporin antibiotics |
| GB1265315A (ja) * | 1968-04-05 | 1972-03-01 | Glaxo Lab Ltd | |
| US3634416A (en) * | 1969-03-21 | 1972-01-11 | Glaxo Lab Ltd | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins |
| US3766175A (en) * | 1971-05-11 | 1973-10-16 | R & L Molecular Research Ltd | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| JPS5246237B2 (ja) * | 1971-12-04 | 1977-11-22 | ||
| JPS5422998B2 (ja) * | 1972-04-21 | 1979-08-10 | ||
| US3984403A (en) * | 1972-06-30 | 1976-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Arginine and lysine salts of acid cephalosporins |
| US3830809A (en) * | 1972-08-25 | 1974-08-20 | Bristol Myers Co | Bis-dicyclohexylamine n-carbisobutoxycephalosporin c |
| US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
| US3946000A (en) * | 1973-10-31 | 1976-03-23 | Bristol-Myers Company | 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS5653557B2 (ja) * | 1973-10-15 | 1981-12-19 | ||
| US4297489A (en) * | 1974-09-03 | 1981-10-27 | Bristol-Myers Company | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| GB1546757A (en) * | 1975-04-10 | 1979-05-31 | Lilly Industries Ltd | Crystalline cephalosporin salts |
| JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
| US4327279A (en) * | 1979-11-27 | 1982-04-27 | Sunsetl, Ltd. | Counter-top reheating unit for packaged pre-cooked meals |
-
1982
- 1982-10-20 US US06/435,583 patent/US4448958A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-18 JP JP58193575A patent/JPH0613524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-19 EP EP83110435A patent/EP0106369B1/en not_active Expired
- 1983-10-19 DE DE8383110435T patent/DE3372969D1/de not_active Expired
- 1983-10-19 AT AT83110435T patent/ATE28875T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-22 JP JP5188606A patent/JPH085898B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4448958A (en) | 1984-05-15 |
| JPH085898B2 (ja) | 1996-01-24 |
| ATE28875T1 (de) | 1987-08-15 |
| JPH0665254A (ja) | 1994-03-08 |
| EP0106369A2 (en) | 1984-04-25 |
| EP0106369B1 (en) | 1987-08-12 |
| JPH0613524B2 (ja) | 1994-02-23 |
| DE3372969D1 (en) | 1987-09-17 |
| EP0106369A3 (en) | 1985-01-30 |
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