CN114057820B - 一种地屈孕酮的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种地屈孕酮的精制方法，所述方法包括将地屈孕酮粗品在有机溶剂存在下和在超声波条件下与亚硫酸根衍生化试剂发生反应，使得其中如式I所述醛基杂质衍生化并溶于水而除去，得到地屈孕酮精品。本发明提供一种绿色环保，安全简便的方法去除此醛基杂质，使粗品地屈孕酮中醛基杂质I的含量降低至0.1％以下，符合药典标准，且高于行业内标准。
Figure DDA0003354210420000011

Description

一种地屈孕酮的精制方法
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种地屈孕酮的精制方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮， CAS号：152-62-5。地屈孕酮化学式见下式：
Figure BDA0003354210400000011
地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种剂型，最初由荷兰苏威制药公司(Solvay Pharmaceuticals)研发，1961年全球上市，目前在全球60多个国家注册，150多个国家有销售。仅中国该药物近几年的年均销售额超过8亿元人民币。苏威制药公司2009年被美国Abbott(雅培)收购，因此目前全球实际上只有雅培一家企业生产，国内尚未有地屈孕酮仿制品种，全部依赖进口。
已知的地屈孕酮合成路线为从麦角甾醇出发，经过光化学合成19α构型中间体，然后经过3位氧化，5位和7位的双键转位，臭氧氧化得到含醛基化合物，烯胺化，最后氧化获得地屈孕酮，其路线如下。
Figure BDA0003354210400000021
本路线中最后一步反应为烯胺的氧化反应，烯胺的存在使得氧化反应更容易进行，但同时由于烯胺相对不稳定，其非常容易水解返回为醛，导致地屈孕酮终产品中存在21醛这个杂质，其结构式如下杂质1和杂质2所示，杂质1和杂质2合并表述为式I所示的醛基杂质。也就是说该路线中的地屈孕酮产品中难以避免含有式I所示的带醛基的杂质，该杂质作为基因毒性杂质疑似物，其去除非常困难，普通的重结晶精制方法均无法将其含量降低至药典标准。
Figure BDA0003354210400000022
现有技术去除式I所示的醛基杂质也有一些方法，如加入双氧水或亚氯酸钠等强氧化剂，将醛氧化成酸，然后在碱水中去除。但是这些方法都引入了过氧化物等强氧化剂，因而会导致以下问题。一个是存在巨大的安全隐患，生产过程中过氧化物的处理容易出现危险；另一个是在强氧化剂作用下，地屈孕酮产品可能发生氧化，从而引入新的杂质，更加难以去除。
因此，本领域需要一种新的地屈孕酮的精制方法。
发明内容
因此，本发明提供一种地屈孕酮的精制方法，所述方法包括将地屈孕酮粗品在有机溶剂存在下和在超声波条件下与亚硫酸根衍生化试剂发生反应，使得其中如式I所述醛基杂质衍生化并溶于水而除去，得到地屈孕酮精品。
Figure BDA0003354210400000031
在一种具体的实施方式中，所述地屈孕酮精品中如式I所述醛基杂质含量为0.1％以内。
在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和甲苯，优选二氯甲烷。
在一种具体的实施方式中，所述亚硫酸根衍生化试剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢胺、亚硫酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾，优选亚硫酸氢钠。
在一种具体的实施方式中，式I所述醛基杂质的衍生化反应在室温下进行。
在一种具体的实施方式中，式I所述醛基杂质衍生化反应之后加入水进行分液，所述地屈孕酮进入有机相而式I所述醛基杂质衍生化后进入水相除去，再加入丙酮重结晶后得到所述地屈孕酮精品。
本发明提供一种绿色环保，安全简便的方法去除此醛基杂质，使粗品地屈孕酮中醛基杂质I的含量降低至0.1％以下，符合药典标准，且高于行业内标准。
本发明需要在超声波条件下进行，由于杂质的量比较少，其衍生化相对较为困难，常规搅拌反应条件下并不能使醛基杂质的含量降低到理想水平，本发明中采用超声波反应仪使反应试剂与少量的醛基杂质充分反应，并溶解在水中。
附图说明
图1为实施例1中地屈孕酮粗品的液相色谱示意图。
图2为实施例1中地屈孕酮精品的液相色谱示意图。
图3为对比例1中处理后得到的地屈孕酮液相色谱示意图。
具体实施方式
以如下实施例对本发明做出进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于下述实施例。
实施例1
Figure BDA0003354210400000041
20g地屈孕酮粗品(纯度94.9％，醛基杂质含量2.1％，见图1)加入到带磁子的反应瓶中，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解，加入水40mL，亚硫酸氢钠6g，继续剧烈搅拌，将超声波反射仪的超声发射杆插入至液面以下，开启超声波反应仪，室温(25-30℃)加搅拌反应2h。倒出反应液，静置分层，分液，有机层加50mL水，搅拌分液，再次加入50mL 水，浓缩二氯甲烷至干，加入丙酮重结晶，-5～0℃析晶，过滤，干燥得地屈孕酮精品，纯度99.84％，醛基杂质1和杂质2的含量之和小于0.1％，具体为0.072％，见图2。
实施例2
20g地屈孕酮粗品(纯度94.93％，醛基杂质含量2.1％)加入到带磁子的反应瓶中，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解，加入水50mL，焦亚硫酸钠6g，继续剧烈搅拌，将超声波反射仪的超声发射杆插入至液面以下，开启超声波反应仪，室温(25-30℃)加搅拌反应2h。倒出反应液，静置分层，分液，有机层加50mL水，搅拌分液，再次加入50mL水，浓缩二氯甲烷至干，加入丙酮重结晶，-5～0℃析晶，过滤，干燥得地屈孕酮精品，纯度99.82％，醛基杂质1和杂质2的含量之和小于0.1％。
对比例1
20g地屈孕酮粗品(纯度94.93％，醛基杂质含量2.1％)加入到带磁子的反应瓶中，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解，加入水40mL，亚硫酸氢钠6g，继续剧烈搅拌，室温(25- 30℃)剧烈搅拌反应2h。倒出反应液，静置分层，分液，有机层加50mL水，搅拌分液，再次加入50mL水，浓缩二氯甲烷至干，加入丙酮重结晶，-5～0℃析晶，过滤，干燥得地屈孕酮精品，纯度95.3％，醛基杂质1和杂质2的含量之和为0.8％，见图3。说明该方法有一定的去除效果，但是明显无法去除干净，无法使得醛基杂质总含量去除至0.1％以内。
通过本发明所述方法，所述醛基杂质降低至0.1％以下，杂质清除效果非常明显；具体地，该醛基杂质在地屈孕酮粗品中含量一般为2～8％，含量不高，超声波条件下使得反应进行得很彻底。本发明的除杂过程中无需加入强氧化剂，生产过程安全环保，排除了安全隐患。反应试剂温和，不会引入其他新的杂质。
图1为实施例1中地屈孕酮粗品的色谱示意图。图2为实施例1中地屈孕酮精品的色谱示意图。图3为对比例1中在没有超声波存在下，地屈孕酮粗品与亚硫酸根衍生化试剂发生反应后的色谱示意图。图1～3中，色谱运行时间均为55min，每次进样体积均为10微升。
从图1可见，实施例1中地屈孕酮粗品中，代表地屈孕酮的峰的保留时间为12.119min，其面积百分比为94.937％，保留时间为17.621和18.407的两个色谱峰代表式I所示的醛基杂质，其面积百分比分别为0.811％和1.242％，这代表醛基杂质20位的两种不同的异构体，二者相加为2.053％。
从图2可见，实施例1中地屈孕酮精品中，代表地屈孕酮的峰的保留时间为12.217min，其面积百分比为99.847％，这说明地屈孕酮精品中地屈孕酮的纯度很高。保留时间为17.152 的色谱峰代表式I所示的醛基杂质，其面积百分比为0.072％，小于0.1％，符合药典标准，且高于行业内标准。
从图3可见，对比例1中得到的地屈孕酮中，代表地屈孕酮的峰的保留时间为12.092min，其面积百分比为95.298％，保留时间为17.534和18.293的两个色谱峰代表式I所示的醛基杂质，其面积百分比分别为0.261％和0.580％，这代表醛基杂质20位的两种不同的异构体，二者相加为0.841％。该方法处理后的地屈孕酮中醛基杂质含量远大于0.1％，相应产品无法符合药典标准。另外，该色谱图中还出现了保留时间为16.015和16.86的两个色谱峰，其面积百分比分别为0.332％和0.130％，二者相加为0.462％，说明该方法处理地屈孕酮时，还产生了其它杂质。
上述实施例仅为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。在不改变本发明基本构思和实质的情况下，任何其它等同技术特征的变换或修改，都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (2)

1.一种地屈孕酮的精制方法，所述方法包括将地屈孕酮粗品在有机溶剂二氯甲烷存在下和在超声波条件下与亚硫酸根衍生化试剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠在室温下发生反应，使得其中如式I所述醛基杂质衍生化并溶于水而除去，得到地屈孕酮精品，且式I所述醛基杂质衍生化反应之后加入水进行分液，所述地屈孕酮进入有机相而式I所述醛基杂质衍生化后进入水相除去，再加入丙酮重结晶后得到所述地屈孕酮精品，
Figure FDA0003897700500000011
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述地屈孕酮精品中如式I所述醛基杂质含量为0.1％以内。
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