CN103724395A - 一种倍他米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，以倍他米松置换物（Ⅱ）为底物，采用还原性水解剂水解得到式（Ⅰ）化合物，反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种倍他米松中间体的制备方法。
背景技术
倍他米松是一种重要的强效糖皮质激素，传统制备倍他米松中间体水解物（Ⅰ）化合物的方法是以式（Ⅱ）化合物为底物，将底物溶解于有机溶剂，溶清后加入氢氧化钠或氢氧化钾进行水解反应，反应完毕后用冰醋酸中和，反应液减压浓缩至干，冲水水析，干燥得水解物（Ⅰ）。反应方程式如下：
其缺点是水解反应过程中，产物在强碱性溶液中容易造成侧链的降解，因此现有技术的收率偏低，仅为82%左右。
发明内容
本发明通过使用还原性水解剂水解式（II）化合物，获得倍他米松中间体水解物（Ⅰ）化合物，以克服现有技术中所存在的上述缺点和不足。
本发明的目的在于提供一种倍他米松中间体及其制备方法。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案实现：
本发明的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，以倍他米松置换物（Ⅱ）为底物，采用水解剂水解得到式（Ⅰ）化合物，其中，所述水解剂为还原性水解剂，反应方程式如下：
根据本发明，所述还原性水解剂选自硫化钠或亚硫酸钠。
根据本发明，所述倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法包括以下步骤：在倍他米松置换物（Ⅱ）中加入有机溶剂，升温至回流，向反应体系滴加还原性水解剂，反应完毕，用酸调节pH值中和反应，减压浓缩蒸除溶剂，冲水水析，过滤，干燥可得到倍他米松中间体水解物（Ⅰ）。
根据本发明，所述还原性水解剂与倍他米松置换物（Ⅱ）的重量比为0.2～0.5:1。
根据本发明，所述有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
根据本发明，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为5～10:1。
根据本发明，所述酸为冰醋酸。
根据本发明，所述pH为6.5。
根据本发明，所述减压浓缩的温度为40度～50度。
本发明的有益效果：针对现有技术中的不足，本发明使用还原性水解剂制备的水解物（Ⅰ）具有收率高，质量好的特点，避免了产物在反应过程中侧链断裂产生杂质的可能性，本发明的水解剂方法重量收率大于87%，液相含量97.0%以上，具有较好的工业化生产价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇600ml和二氯甲烷120ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入30ml 20%亚硫酸钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.5g，HPLC检测含量为98.2%。
实施例2：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇800ml和二氯甲烷100ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入40ml 20%亚硫酸钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.6g，HPLC检测含量为97.8%。
实施例3：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇700ml和二氯甲烷100ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入50ml 20%亚硫酸钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.4g，HPLC检测含量为98.4%。
实施例4：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇600ml和二氯甲烷120ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入20ml 10%硫化钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.6g，HPLC检测含量为98.3%。
实施例5：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇700ml和二氯甲烷100ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入30ml 10%硫化钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.4g，HPLC检测含量为97.8%。
实施例6：
在1000ml三口瓶中加入倍他米松置换物（Ⅱ）20g，加入甲醇800ml和二氯甲烷100ml，升温至回流，回流15分钟，滴加入40ml 10%硫化钠溶液进行水解反应，反应完全后用冰醋酸中和至pH=6.5，将反应液在40度～50度减压浓缩至近干，冲入自来水水析，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得倍他米松水解物（Ⅰ）17.4g，HPLC检测含量为97.1%。
Claims (9)
1.一种倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，以倍他米松置换物（Ⅱ）为底物，采用水解剂水解得到式（Ⅰ）化合物，反应方程式如下：
其特征在于，所述水解剂为还原性水解剂。
2.如权利要求1所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述还原性水解剂选自硫化钠或亚硫酸钠。
3.如权利要求1所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在倍他米松置换物（Ⅱ）中加入有机溶剂，升温至回流，向反应体系滴加还原性水解剂，反应完毕，用酸调节pH值中和反应，减压浓缩蒸除溶剂，冲水水析，过滤，干燥可得到倍他米松中间体水解物（Ⅰ）。
4.如权利要求1或3所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述还原性水解剂与倍他米松置换物（Ⅱ）的重量比为0.2～0.5:1。
5.如权利要求3所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为5～10:1。
7.如权利要求3所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述酸为冰醋酸。
8.如权利要求3所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述pH为6.5。
9.如权利要求3所述的倍他米松中间体水解物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，所述减压浓缩的温度为40度～50度。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112125943A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-12-25 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法 |
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2012
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20140416 |