RU2324682C2 - Производное 1-замещенного 4-нитроимидазола и способ его получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому производному 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1)

где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкокси группой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -CH₂R^A; R^A представляет собой группу следующей формулы

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой атом хлора и брома или группу формулы -S(O)_n-R¹; n равно 0 или целому числу 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда X представляет собой атом хлора и брома, тогда R не должен быть атомом водорода], или его соль, также изобретение относится к способу получения описанного выше соединения. Технический результат: описаны соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных для синтеза различных фармацевтических препаратов и сельскохозяйственных химикатов. 10 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного 4-нитроимидазола и способу его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Производное 4-нитроимидазола и его соли, представленные общей формулой (2),

[где Х представляет собой атом галогена или группу формулы -S(O)_n-R¹; n является 0 или целым числом 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце],

может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза различных фармацевтических препаратов и сельскохозяйственных химикатов, более конкретно, в качестве промежуточного соединения для получения противотуберкулезных средств.

В настоящее время известны способы получения производного 4-нитроимидазола общей формулы (2), например способы, показанные на следующей реакционной схеме-1 и реакционной схеме-2 [Cf. Jerzy SUWINSKI, Ewa SALWINSKA, Jan WATRAS и Maria WIDEL, Polish Journal of Chemistry, 56, 1261-1272, (1982)].

Реакционная схема-1

Реакционная схема-2

На реакционных схемах-1 и -2 Х^А представляет собой атом галогена.

Однако эти способы содержат некоторые недостатки, поэтому они не подходят в качестве промышленно применяемых способов получения. Например, в способе, показанном на реакционной схеме-1, соединение (6) и соединение (7) в качестве промежуточных соединений для реакции являются химически нестабильными соединениями, поэтому для этих соединений имеется опасность взрыва от ударов капающей жидкости, трения или чего-либо другого. Более того, при реакции получения соединения (7) путем нагревания (до примерно 130°С) соединения (6) эта температура превышает температуру TNR (температуру гарантированной безопасности: максимально допустимую температуру примерно от 60 до 70°С, при которой соединение (6) может быть безопасно обработано в оборудовании для химических процессов), по этой причине такой способ заключает в себе большую опасность при осуществлении его в крупных масштабах промышленного производства этих целевых соединений.

Хотя по способу, показанному на реакционной схеме-2, реакция представляет собой нитрование соединения (8), однако этим нитрованием целевое соединение (2а) может быть получено только с низким выходом, поэтому этот способ является промышленно невыгодным.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного-4-нитроимидазола или его соли и способу его получения.

Одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а), высокой степени чистоты и с высоким выходом, при помощи более безопасного метода, который меньше подвержен таким опасностям, как взрывы и тому подобное. Другой целью настоящего изобретения является разработка нового производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10), и производных 4-нитроимидазола, представленных общими формулами (2b) или (2с), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследовательские работы для достижения указанных целей, которые позволили разработать способы получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а), и нового производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств. В результате авторы обнаружили, что вышеуказанные цели могут быть достигнуты путем применения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3), производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4), производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25), производного 1-нитроимидазола, представленного общей формулой (26), производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10) или производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b) или (2с), в качестве промежуточных соединений, и нитрованием производного имидазола, представленного общей формулой (15), новым способом.

Таким образом, согласно исследовательским работам, сделанным авторами изобретения, были обнаружены факты, что:

1) удалением R^A'-группы из производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1а), полученного восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3), 2) восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4), или 3) нитрованием новым способом производного имидазола, представленного общей формулой (15); более безопасным способом, который несет меньше опасностей, может быть получено с высоким выходом производное 4-нитроимидазол, представленное общей формулой (2а), высокой степени чистоты.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (1), образующееся при осуществлении этого способа, является новым соединением, которое до этого не встречалось в литературе.

Настоящее изобретение основано на вышеуказанных открытиях и знаниях. Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее:

1) Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленному общей формулой (1),

[где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -СН₂R^А; R^А представляет собой группу следующей формулы,

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; Х обозначает атом галогена или группу формулы -S(O)_n-R¹; n является 0 или целым числом 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда Х является атомом галогена, то R не может быть атомом водорода], или его соль.

2) Настоящее изобретение относится к способу приготовления производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а),

[где Х^А представляет собой атом галогена],

который характеризуется восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3),

[где R^А' представляет собой низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшую алкоксигруппу в качестве заместителя фенильного кольца; Х^А и Х¹, каждый, представляют собой атом галогена]

и удалением группы R^А' из полученного производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1а),

[где R^А' и Х^А являются такими, как определено выше].

3) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а),

[где Х^А является таким, как определено выше],

который характеризуется восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4),

[где Х^А и Х¹ являются такими, как определено выше].

4) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10),

[где R^А и Х являются такими, как определено выше],

который характеризуется взаимодействием производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2),

[где Х является таким, как определено выше],

с глицидилбензолсульфонатом, представленным общей формулой (11)

[где R^А является группой следующей формулы

где R^В представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R^С представляет собой группу формулы

где R^D представляет собой нитрогруппу; R^Е представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; а является 0, или целым числом 1 или 2; при условии, что, если а является 2, то два из R^Е могут быть одинаковыми или разными].

5) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b) или (2с),

[где R¹ и n являются такими, как определено выше],

который характеризуется удалением группы R^А' из производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25) или (25а),

[где R^А', n и R¹ являются такими, как определено выше].

6) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b),

[где R¹ является таким, как определено выше],

который характеризуется перегруппировкой производного 1-нитроимидазола, представленного общей формулой (26),

[где R¹ является таким, как определено выше].

7) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25а), (2с) или (10d),

[где R¹ и R являются такими, как определено выше: n₁ является целым числом 1 или 2],

который характеризуется окислением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25), (2b) или (10с),

[где R¹ и R являются такими, как определено выше].

8) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (15а),

[где Х¹ является таким, как определено выше],

который характеризуется нитрованием производного имидазола, представленного общей формулой (15),

[где Х¹ является таким, как определено выше],

в присутствии галогенированного бората нитрония.

9) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, как указано выше в разделе 8), где галогенированный борат нитрония представляет собой тетрафторборат нитрония.

10) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, как указано выше в разделе 9), где нитрование проводят в нитрометане.

11) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10с),

[где R¹ и R^А являются такими, как определено выше],

который характеризуется нитрованием производного 1-замещенного имидазола, представленного общей формулой (27),

[где R¹ и R^А являются такими, как определено выше].

12) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (41),

[где Х^В представляет собой атом брома или группу -S(O)_nR¹ (где R¹ и n являются такими, как определено выше); R^J представляет собой группу формулы,

(где R^К и R^L, каждый, представляет собой соответственно тетрагидропиранильную группу, три(низший алкил)силильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшие алкоксигруппы в качестве заместителей фенильного кольца, или атом водорода)] или его соль.

13) Настоящее изобретение включает (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

14) Настоящее изобретение включает (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

15) Настоящее изобретение включает (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

16) Настоящее изобретение включает (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

Метод осуществления изобретения

Согласно настоящему изобретению производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (1) и производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (10) являются новыми соединениями, которые до этого не были известны из литературы.

Производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (1) могут быть использованы как промежуточные соединения для синтеза различных фармакологических препаратов и сельскохозяйственных химикатов, в частности как промежуточные соединения для синтеза производных 4-нитроимидазола общей формулы (2), которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для синтеза противотуберкулезных средств. Кроме того, производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (10) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств.

Каждая из групп, представленных в вышеуказанной общей формуле (1), более подробно описана далее.

В качестве примеров атомов галогена могут быть приведены атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В качестве примера низшей алкильной группы, замещенной низшей алкоксигруппой, может быть указана алкильная группа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, в которой 1 или 2 алкоксигруппы с линейной цепью или разветвленной цепью являются замещенными и имеют от 1 до 6 атомов углерода, например метоксиметил, 3-метоксипропил, этоксиметил, диэтоксиметил, диметоксиметил, 1-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-изопропоксипентил, 6-(н-пропокси)гексил, 1,1-диметил-2-бутоксиэтил, 2-метил-3-трет-бутоксипропил, 2-(н-пентилокси)этил, н-гексилоксиметил и т.п. группы.

В качестве примера низшей алкильной группы, замещенной фенил-низшей алкоксигруппой, может быть указана алкильная группа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, в которой фенилалкоксигруппа замещена, где алкоксигруппа является алкоксигруппой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например бензилоксиметил, (2-фенилэтокси)метил, (1-фенилэтокси)метил, 3-(3-фенилпропокси)пропил, 4-(4-фенилбутокси)бутил, 5-(5-фенилпентилокси)пентил, 6-(6-фенилгексилокси)гексил, 1,1-диметил-(2-фенилэтокси)этил, 2-метил-3-(3-фенилпропокси)пропил, 2-бензилоксиэтил, 1-бензилоксиэтил, 3-бензилоксипропил, 4-бензилоксибутил, 5-бензилоксипентил, 6-бензилоксигексил и т.п. группы.

В качестве примера фенил-низшей алкильной группы, которая может иметь алкоксигруппы с линейной цепью или разветвленной цепью в качестве заместителей фенильного кольца, может быть указана фенилалкильная группа, в которой алкильная группа является алкильной группой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильное кольцо может иметь от 1 до 3 алкоксигрупп с линейной цепью или разветвленной цепью, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, например бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 2-метил-3-фенилпропил, 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 2-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2-(4-этоксифенил)этил, 1-(3-пропоксифенил)этил, 3-(2-бутоксифенил)пропил, 4-(4-пентилоксифенил)бутил, 5-(4-гексилоксифенил)пентил, 6-(2,4-диэтоксифенил)гексил, 1,1-диметил-2-(3-метокси-4-этоксифенил)этил, 2-метил-3-(2-метокси-6-пропоксифенил)пропил и т.п. группы.

В качестве примера цианозамещенной низшей алкильной группы может быть указана цианоалкильная группа, в которой алкильная группа является алкильной группой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 5-цианопентил, 6-цианогексил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, 2-метил-3-цианопропил и т.п. группы.

В качестве примера фенильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и низшую алкильную группу в фенильном кольце, может быть приведена фенильная группа, которая имеет от 1 до 3 заместителей фенильного кольца, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атома галогена и алкильной группы с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода в фенильном кольце, например фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 3-бутилфенил, 4-пентилфенил, 4-гексилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,4-диэтилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4,5-триметилфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3,4-динитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,5-динитрофенил, 2,6-динитрофенил, 3,4,5-тринитрофенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-йодфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 2,3-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 3-нитро-4-метилфенил, 3-этил-2-нитрофенил, 2-фтор-4-нитро-6-метилфенил и т.п. группы.

В качестве примера низшей алкильной группы может быть указана алкильная группа с линейной цепью и разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил.

В производные 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленные общей формулой (10) по настоящему изобретению, включены соединения, представленные общей формулой (10a) и (10b).

Способ получения производного 4-нитроимидазола общей формулы (2) по настоящему изобретению описан далее.

Производное 4-нитроимидазола общей формулы (2) получают, следуя следующей реакционной схеме-3.

Реакционная схема-3

[где R^A', Х^А и Х¹ являются такими же, как определено выше; Х² представляет собой атом галогена или низшую алкоксигруппу].

В качестве примера низшей алкоксигруппы может быть указана алкоксигруппа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси и т.п. группы, и более конкретно, более предпочтительны метоксигруппа и этокси группа.

Согласно приведенной реакционной схеме-3 реакция получения соединения (4) из соединения (5) может быть осуществлена в подходящем растворителе и в присутствии галогенирующего агента.

В качестве примеров галогенирующих агентов, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны, например, молекулы галогенов, таких как бром, хлор, йод и т.п., хлорид йода, сульфурилхлорид, соединения меди, такие как бромид меди (II), N-галонгенированные сукцинимиды, такие как N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и т.п., галогенированные алканы, такие как гексахлорэтан и т.п. Галогенирующий агент может быть использован обычно в количестве от эквимолярного до 10-кратного мольного избытка, предпочтительно от эквимолярного до 5-кратного мольного избытка на одномолярное количество соединения (5).

В качестве примеров растворителей могут быть указаны, например, вода; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан и т.п.; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, пропановая кислота и т.п.; дисульфид углерода и т.п.; и смеси других растворителей и т.п.

При осуществлении реакции в реакционную систему может быть добавлено неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия или тому подобное; алкиллитий, такой как н-бутиллитий.

Обычно реакцию проводят при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно от -50 до 100°С, в течение примерно от 5 минут до 10 часов.

При взаимодействии соединения (4) с соединением (9), когда Х² является атомом галогена, реакцию проводят в сильном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания.

В качестве примеров растворителей, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и т.п.; уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; ацетонитрил, пиридин, 2,4,6-коллидин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), триамид гексаметилфосфора; и смеси этих растворителей и т.п.

В качестве примеров оснований могут быть указаны неорганические основания, например карбонаты металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т.п.; и гидрид натрия, калий, натрий, амид натрия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т.п.; и органические основания, например пиридин, 2,4,6-коллидин, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) и т.п.

Обычно количество основного соединения может составлять от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Обычно количество соединения (9), по меньшей мере, эквимолярно количеству предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Обычно реакцию проводят при температуре от -50 до 200°С, предпочтительно при от -50 до 150°С, и обычно в течение примерно от 1 до 30 часов. В реакционную систему могут быть добавлены галогениды щелочных металлов, такие как йодид натрия или тому подобное.

При взаимодействии соединения (4) с соединением (9), если Х² представляет собой группу низшего алкокси, при условиях вышеуказанной реакции вместо основного соединения может быть использована кислота, например сульфоновая кислота, такая как камфорсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Обычно количество кислоты может представлять собой каталитическое количество предпочтительно от 0,01 до 0,2 моль на один моль соединения (4).

Реакцию получения соединения (1а) из соединения (3) и реакцию получения соединения (2а) из соединения (4) проводят в подходящем растворителе и в присутствии восстановителя.

В качестве восстановителя, предназначенного для использования в реакции, может быть указан сульфит металла, такой как сульфит натрия, гидросульфит натрия и т.п.; боргидриды тетра-низший алкил аммония, такие как боргидрид тетраметиламмония, боргидрид тетраэтиламмония, боргидрид тетра-н-бутиламмония, цианборгидрид тетра-н-бутиламмония и т.п.; гидридные восстановители, такие как цианборгидрид натрия, цианборгидрид лития, боргидрид натрия, диборан и т.п.

В качестве растворителей, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны, например, вода, низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п., кетоны, такие как ацетон, метиэтилкетон и т.п., эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диглим, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), и смеси таких растворителей и т.п.

В случае использования диборана в качестве восстановителя предпочтительно может быть использован безводный растворитель.

Количество восстановителя обычно составляет, по меньшей мере, эквимолярное количество предпочтительно примерно от 1 до 10 молярных количеств на 1 моль соединения (3) или соединения (4).

Обычно реакцию проводят при температуре примерно от 0 до 150°С, предпочтительно при примерно от 0 до 120°С, и завершают в течение примерно 1-30 часов.

Соединение (1а) или (2а) может быть получено при помощи реакции в подходящем растворителе, которую проводят с использованием восстановителя, например восстановителя каталитического гидрирования, такого как палладий, палладиевая чернь, палладий-уголь, гидроксид палладия-уголь, родий-алюминий, платина, оксид платины, хромит меди, никель Ренея, ацетат палладия и т.п.; и жирных кислот, солей аммония жирных кислот или солей жирных кислот щелочных металлов, таких как муравьиная кислота, формиат натрия, формиат аммония, ацетат натрия и т.п., при температуре реакции обычно от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С в течение от 1 до 30 часов.

Растворитель, предназначенный для использования в такой реакции, представляет собой любой растворитель, который может быть использован в восстановлении с использованием вышеуказанных восстановителей каталитического гидрирования. В такую реакцию могут быть добавлены амины, такие как триэтиламин и тому подобное, и соединения фосфора, такие как три-орто-толилфосфин и тому подобное.

Количество восстанавливающего агента для каталитического гидрирования обычно может составлять примерно от 0,1 до 40% по массе, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Количество жирной кислоты, соли аммония жирной кислоты или соли металла жирной кислоты обычно может составлять примерно эквимолярное количество, предпочтительно от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (3) или соединения (4).

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе восстановлением соединения (3) или соединения (4) в присутствии восстанавливающего агента для каталитического гидрирования. В качестве растворителя, который может быть использован в реакции, могут быть указаны, например, вода; алифатические кислоты, такие как уксусная и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан и т.п.; эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, моноглим, диглим, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP) и т.п.; и смеси этих растворителей. В качестве восстановительного агента каталитического гидрирования могут быть указаны, например, палладий, ацетат палладия, палладиевая чернь, палладий-уголь, гидроксид палладия-уголь, родий-алюминий, платина, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п. Количество восстановительного агента для каталитического гидрирования обычно составляет примерно от 0,02 до 1 части по массе на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Температура реакции обычно может быть примерно от -20 до 100°С, предпочтительно примерно от 0 до 80°С, и давление водорода обычно может составлять от 1 до 10 атмосфер. Обычно реакция завершается за примерно от 0,5 до 20 часов. Реакция успешно проходит при добавлении в реакционную систему аминов, таких как триэтиламин.

Соединение (1а) или соединение (2а) могут быть получены взаимодействием в подходящем растворителе в присутствии катализатора, обычно при температуре от комнатной до 200°С, предпочтительно при температуре от комнатной до 150°С, в течение от 1 до 10 часов. В качестве растворителя, предназначенного для использования в реакции, может быть использован любой растворитель, предназначенный для использования в вышеприведенном восстановлении с восстановительным агентом для гидрирования. В качестве катализатора могут быть указаны соединения палладия, такие как ацетат палладия-трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин) палладия и т.п. Количество катализатора может составлять примерно от 0,01 до 5 моль, предпочтительно примерно от 0,01 до эквимолярного количества на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Реакция успешно проходит при добавлении в реакционную систему алкилсилана, такого как триэтилсилан.

Согласно такой реакции восстановления может быть получено желаемое соединение общей формулы (1а) или (2а), в котором 5-е положение кольца имидазола селективно дегалогенируется, этот факт был впервые обнаружен авторами настоящего изобретения.

Реакция получения соединения (2а) из соединения (1а) может быть проведена в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии основания или кислотного соединения.

В качестве растворителей, предназначенных для использования в такой реакции, могут быть указаны, например, вода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п.; N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP) и смеси таких растворителей и т.п.

В качестве оснований могут быть использованы общеизвестные соединения. Может быть использовано любое из оснований, используемых в реакции соединения (4) с соединением (9), если Х² представляет собой атом галогена.

В качестве кислот могут быть использованы такие хорошо известные как, например, минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная и т.п.; муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота; ароматические сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота.

Реакция обычно протекает при примерно от 0 до 150°С, предпочтительно при от 0 до 100°С и обычно завершается в течение от 5 минут до 30 часов.

В случае использования кислоты в такой реакции в реакционную систему может быть добавлен анизол и ему подобное соединение.

Производное 1-замещенный-4-нитроимидазол, представленное общей формулой (10), получают, например, следуя нижеследующей реакционной схеме-4.

Реакционная схема-4

[R^A, R^C и X являются такими, как определено выше].

Взаимодействие производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2), с соединением (11) проводят в подходящем растворителе в присутствии основания.

В качестве растворителя, предназначенного для использования в реакции, могут быть указаны, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, o-хлорбензол, м-хлорбензол, 2,3-дихлорбензол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п.; уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; ацетонитрил, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), 2,4,6-коллидин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора; и смеси этих растворителей и т.п.

В качестве основания могут быть использованы хорошо известные неорганические основания и органические основания.

В качестве неорганических оснований могут быть указаны, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; щелочные металлы, такие как натрий, калий и т.п.; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и т.п.; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т.п.

В качестве органических оснований могут быть указаны, например, пиридин, триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, 2,4,6-коллидин, диметиланилин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин, N,N-диметил-4-аминопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.

Такие основания используются индивидуально или в виде смеси двух или более.

Количество соединения (2) обычно составляет примерно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно примерно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (11). Количество основания обычно составляет примерно от 1 до 10 моль, предпочтительно примерно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (11).

Взаимодействие соединения (2) с соединением (11) обычно проводят при примерно от 0 до 150°C, предпочтительно при примерно от 0 до 100°C, и обычно реакция завершается в течение от 1 до 100 часов.

В вышеуказанной реакции в реакционную смесь может быть добавлено производное галогена, такое как фторид цезия.

Более конкретно, производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (10a), получают взаимодействием соединения (2) с соединением (11a), как показано на следующей реакционной схеме, и производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (10b), получают взаимодействием соединения (2) с соединением (11b), как показано на следующих реакционных схемах.

В вышеуказанной реакции соединение (2), предназначенное для использования в качестве исходного вещества, получают, например, согласно вышеуказанной реакционной схеме-2, реакционной схеме-3 или реакционной схеме-8, представленным ниже.

С другой стороны, соединение (11) [соединение (11а) или соединение 11(b)], предназначенное для использования в качестве другого исходного вещества, получают из хорошо известного соединения (12) согласно нижеследующей реакционной схеме-5.

Реакционная схема-5.

[где R^B, R^C и X¹ являются такими, как определено выше].

Соединение (11а) получают с помощью окислителя (12), и, таким образом, полученное окисленное соединение взаимодействует с соединением (13).

Окисление соединения (12) проводят в подходящем растворителе в присутствии правовращающегося оптически активного соединения, используемого в качестве окислителя.

В качестве окислителя, предназначенного для использования в реакции, могут быть использованы хорошо известные пероксиды, в качестве примера могут быть приведены, например, гидропероксид кумола, трет-бутилпероксид и т.п.

В качестве растворителей могут быть приведены, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диглим, диметоксиэтан и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как н-гексан, н-бутан, циклогексан и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфора, ацетонитрил и т.п.; и смеси этих растворителей.

В качестве правовращающихся оптически активных соединений могут быть указаны, например, правовращающиеся оптически активные кислоты или их алкильные эфиры, такие как диизопропил (D)-(-)-тартрат, (D)-(-)-винная кислота, (D)-(-)-ди-п-толуолвинная кислота, (D)-(-)-яблочная кислота, (D)-(-)-миндальная кислота, (D)-(-)-камфор-10-сульфоновая кислота и т.п.

Количество окислителя обычно составляет, по меньшей мере, эквимолярное количество, предпочтительно примерно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (12).

Количество правовращающегося оптически активного соединения обычно составляет примерно от 0,01 до 1 моль, предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 моль на 1 моль соединения (12).

Окисление соединения (12) обычно проводят при примерно от -50°C до комнатной температуры, предпочтительно при примерно от -30°C до комнатной температуры и завершают в течение от 1 до 30 часов.

При проведении окисления соединения (12) в реакционную систему предпочтительно может быть добавлен агент ускорения реакции. В качестве агента ускорения реакции в качестве примера могут быть указаны, алкокси-титан, такой как тетраизопропоксид титана и т.п.; молекулярные сита, такие как молекулярные сита 5Å, молекулярные сита 4Å, молекулярные сита 3Å и т.п. Такие агенты используют индивидуально или смешивая два или несколько таких агентов. Количество алкокси-титана обычно составляет примерно от 0,01 до 1 молярного количества, предпочтительно от 0,01 до 0,5 молярного количества на 1 моль соединения (12). Количество молекулярных сит обычно составляет примерно от 0,1 до 1 части по массе на одну часть по массе соединения (12).

Взаимодействие соединения [соединение (14а)], получаемого вышеприведенным окислением соединения (13), осуществляют в подходящем растворителе в присутствии основания.

В качестве растворителя, предназначенного для использования в таком окислении, может быть использован любой из вышеуказанных растворителей, используемых при окислении соединения (12).

В качестве оснований могут быть использованы хорошо известные неорганические и органические основания.

В качестве неорганических оснований могут быть указаны, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; щелочные металлы, такие как калий, натрий и т.п.; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и т.п.; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т.п.

В качестве органических оснований могут быть указаны, например, пиридин, триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, 2,4,6-коллидин, диметиланилин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин, N,N-диметил-4-аминопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.

Такие основания используют индивидуально, смешивая два или более из них.

Количество соединения (13) обычно составляет, по меньшей мере, 1 моль, предпочтительно примерно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (12).

Количество основания обычно составляет, по меньшей мере, 1 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (12).

Взаимодействие соединения (14a) с соединением (13) проводят обычно при от -50°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при -30°С до примерно комнатной температуры, и завершают обычно в течение от 1 до 20 часов.

В настоящем изобретении желаемое соединение (11а) может быть получено таким образом, что после окисления соединения (12) реакционную смесь подвергают взаимодействию с соединением (13) без выделения полученного соединения (14а) из реакционной системы. С точки зрения применимости и эффективности реакции, предпочтительным является взаимодействие соединения (13) с реакционной смесью после окисления соединения (12), поскольку растворители, используемые в таких сериях реакций, являются одинаковыми.

Соединение (11b) получают сначала окислением соединения (12), затем соединение, полученное окислением, подвергают взаимодействию с соединением (13).

Окисление соединения (12) проводят в условиях реакции, подобных окислению вышеуказанного соединения (12), за исключением того, что вместо правовращающегося оптически активного соединения используют левовращающееся активное соединение.

В качестве левовращающихся оптически активных соединений могут быть указаны, например, левовращающиеся оптически активные кислоты или их алкильные эфиры, такие как диизопропил (L)-(-)-тартрат, (L)-(-)-винная кислота, (L)-(-)-ди-п-толуолвинная кислота, (L)-(-)-яблочная кислота, (L)-(-)-миндальная кислота, (L)-(-)-камфор-10-сульфоновая кислота и т.п.

Взаимодействие соединения (14а), которое получают путем указанного выше окисления, с соединением (13) проводят в подходящем растворителе в присутствии основания.

Взаимодействие соединения (14b) с соединением (13) проводят в условиях, подобных условиям, используемым в реакции соединения (14а) с соединением (13).

В настоящем изобретении желаемое соединение (11b) может быть получено таким образом, что после окисления соединения (12) реакционную смесь подвергают взаимодействию с соединением (13) без выделения полученного соединения (14b) из реакционной системы. С точки зрения применимости и эффективности реакции, предпочтительным является взаимодействие соединения (13) с реакционной смесью после окисления соединения (12), поскольку растворители, используемые в таких сериях реакций, являются одинаковыми.

Соединение (4) в вышеуказанной реакционной схеме-3 также может быть получено, следуя нижеследующей реакционной схеме-6.

Реакционная схема-6.

[где Х¹ является таким же, как определено выше; Х³ и Х⁴ каждый представлены атомом галогена].

Реакция введения соединения (15) в соединение (16) может быть проведена в условиях, подобных условиям, применяемым в реакции получения соединения (4) из соединения (5) в реакционной схеме-3, указанной ранее.

Реакция получения соединения (17) из соединения (16) может быть проведена в условиях, подобных условиям, применяемым в реакции получения соединения (1а) из соединения (3) и реакции получения соединения (4) из соединения (2а) согласно реакционной схеме-3, указанной ранее.

Реакция получения соединения (4а) из соединения (16) или соединения (17) может быть проведена в условиях, подобных условиям, применяемым при нитровании ароматического соединения в общем случае. Например, реакцию проводят в растворителе или без растворителя в присутствии нитрующего агента. В качестве растворителя, предназначенного для использования в таком нитровании, могут быть указаны алифатические кислоты или их ангидриды, такие как уксусная кислота, уксусный ангидрид и т.п., неорганические кислоты, такие как концентрированная серная кислота и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п.; нитрометан и т.п. В качестве нитрующих агентов могут быть приведены, например, дымящаяся азотная кислота, концентрированная азотная кислота, смешанная кислота (смесь серной кислоты, дымящейся серной кислоты, фосфорной кислоты или уксусного ангидрида с азотной кислотой); смесь нитратов щелочных металлов, таких как нитрат калия, нитрат натрия и т.п. с серной кислотой; нитраты алкиламмония, такие как нитрат тетра-н-бутил аммония и т.п.; галогенборат нитрония, такой как тетрафторборат нитрония и т.п.

Количество нитрующего агента может составлять, по меньшей мере, эквимолярное количество, обычно избыточное количество агента используют на 1 моль соединения (16) или (17). В случае использования нитратов алкиламмония или галогенборатов нитрония, может быть использовано, по меньшей мере, от эквимолярного количества до примерно 5 молярных количеств на 1 моль соединения (16) или (17). Указанные реакции обычно завершаются при от -30°С до примерно комнатной температуры в течение примерно от 10 минут до 20 часов. В случае использования нитрата алкиламмония в качестве нитрующего агента в реакционной системе на 1 моль соединения (16) или (17) используют, по меньшей мере, эквимольное количество, предпочтительно от эквимольного до 3 моль ангидрида жирной кислоты, такого как ангидрид трифторуксусной кислоты.

Исходным продуктом для получения соединения (15) является хорошо известное соединение, и оно также может быть получено способом согласно реакционной схеме-7.

Реакционная схема-7

[где Х¹, Х² и R^A' являются такими, как определено выше].

Взаимодействие соединения (18) с соединением (9) может быть проведено в условиях, подобных условиям, используемым при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) согласно вышеуказанной реакционной схеме-3.

Получение соединения (20) из соединения (19) может быть осуществлено в условиях, подобных условиям, используемым в реакции получения соединения (4) из соединения (5) согласно вышеуказанной реакционной схеме-3.

Получение соединения (15) из соединения (20) может быть проведено в условиях, подобных условиям, используемым при получении соединения (2а) из соединения (1а) согласно вышеуказанной реакционной схеме-3.

Производное 4-нитроимидазола также может быть получено согласно следующей реакционной схеме-8.

Реакционная схема-8

[где R^A', R¹ и Х² являются такими, как определено выше; n₁ равно 1 или 2: Х⁵ представляет собой атом галогена]

Взаимодействие соединения (21) с соединением (22) и взаимодействие соединения (23) с соединением (9) могут быть проведены в условиях, подобных условиям, используемым при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) согласно вышеуказанной реакционной схеме-3. Более того, соединение (24) может быть получено взаимодействием соединения (23) с акрилонитрилом. Такая реакция может быть проведена в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии основания. Растворитель и основание, используемые в такой реакции, являются любыми из тех, которые используются при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) согласно вышеуказанной реакционной схеме-3. Количество акрилонитрила может составлять, по меньшей мере, эквимольное количество, предпочтительно эквимольное до примерно 15 моль на 1 моль соединения (23). Указанное взаимодействие осуществляют обычно при от 0 до 150°С, предпочтительно при примерно от 0 до 100°С, и завершают обычно в течение примерно от 10 минут до 5 часов.

Получение соединения (25) из соединения (24) и получение соединения (26) из соединения (23) могут быть осуществлены в условиях, подобных условиям, используемым при получении соединения (4а) из соединения (16) или (17) согласно вышеуказанной реакционной схеме-6.

При получении соединения (25) из соединения (24) одновременно получают соединение (25аа), в котором нитрогруппа замещена в положении 5 имидазола. Соединение (2b) может быть получено из соединения (25аа) в условиях, подобных условиям, которые используют при получении соединения (2b) из соединения (25).

Получение соединения (2b) из соединения (25) и получение соединения (2c) из соединения (25aa) могут быть осуществлены в условиях, подобных условиям, используемым при получении соединения (2а) из соединения (1a) в вышеуказанной реакционной схеме-3.

Получение соединения (2b) из соединения (26) может быть осуществлено нагреванием в подходящем растворителе. В качестве растворителя, предназначенного для использования в такой реакции, могут быть указаны ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол и т.п. Указанную реакцию обычно проводят при от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С, и время реакции обычно составляет примерно от 10 минут до 5 часов.

Получение соединения (2с) из соединения (2b) и получение соединения (25а) из соединения (25) осуществляют в подходящем растворителе в присутствии окислителя. В качестве растворителя, используемого в такой реакции, могут быть приведены, например, вода; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п., и смеси таких растворителей. В качестве окислителя, предназначенного для использования, могут быть приведены, например, перкислоты, такие как пермуравьиная кислота, перуксусная кислота, пертрифторуксусная кислота, пербензойная кислота, м-хлорпербензойная кислота, о-карбоксипербензойная кислота и т.п., перекись водорода, метаперйодат натрия, двухромовая кислота; бихроматы, такие как бихромат натрия, бихромат калия и т.п.; марганцевая кислота, перманганаты, такие как перманганат калия и т.п.; соли свинца, такие как тетраацетат свинца и т.п. Окислитель обычно может быть использован, по меньшей мере, в эквимольном количестве, предпочтительно эквимольном до 2 моль на 1 моль соединения (2b) или соединения (25). Более того, в случае получения соединения, имеющего сульфонильную группу (n представляет собой 2), количество окислителя может составлять, по меньшей мере, 2 моль, предпочтительно от 2 до 4 моль на 1 моль соединения (2b) или соединения (25). Указанную реакцию осуществляют обычно при от -10 до 40°С, предпочтительно от -10°С до комнатной температуры, завершают в течение от 1 до 30 часов.

Производное 1-замещенного 4-нитроиидазола, представленное общей формулой (10) настоящего изобретения, можно получить способом согласно следующей реакционной схеме-9.

Реакционная схема-9

[где R¹, R^A и R^C являются такими, как определено выше].

Взаимодействие соединения (23) с соединением (11) может быть проведено в условиях, подобных условиям, которые используют при взаимодействии соединения (2) с соединением (11) в указанной реакционной схеме-4.

Получение соединения (10с) из соединения (27) может быть осуществлено в условиях, подобных условиям, которые используют при получении соединения (4а) из соединения (16) или (17) в указанной реакционной схеме-6.

Реакционная схема-10

[где R^A, R¹ и n¹ являются такими, как определено выше].

Получение соединения (10d) из соединения (10c) может быть осуществлено в условиях, подобных условиям, которые используют при получении соединения (2c) из соединения (2b) в указанной реакционной схеме-8.

Реакционная схема-11

[где X¹ является таким, как определено выше].

Получение соединения (2а) из соединения (15) может быть осуществлено в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии галогенбората нитрония, такого как тетрафторборат нитрония, в качестве нитрующего агента.

В качестве примера растворителя могут быть указаны алифатические кислоты или их ангидриды, такие как уксусная кислоту, ангидрид уксусной кислоты, и т.п., неорганические кислоты, такие как концентрированная серная кислота; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п.; нитрометан и т.п. Среди таких растворителей предпочтителен нитрометан. Количество нитрующего агента может составлять, по меньшей мере, эквимольное количество, обычно эквимольное до 5 моль на 1 моль соединения (15). Указанную реакцию обычно проводят при от -30°С до комнатной температуры и завершают в течение от 10 минут до 20 часов. Указанная реакция представляет собой известный способ нитрования с использованием указанной смеси азотная кислота-серная кислота. В известных условиях нитрования соединение (2а) может быть получено только с заниженным выходом, это невыгодно с точки зрения промышленности. Согласно настоящему изобретению при помощи использования галогенбората нитрония, такого как тетрафторборат нитрония, в качестве нитрующего агента может быть получено рассматриваемое соединение (2а) с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Производные 1-замещенного 4-нитроимидазола (10а) и (10b), представленные общей формулой (10) настоящего изобретения, могут быть введены в соединения (30а) и (30b), которые являются используемыми соединениями как противотуберкулезные средства, согласно следующей реакционной схеме-12.

Реакционная схема-12

[где R^B и Х являются такими, как определено выше, R² представляет собой следующие группы (A), (B), (C), (D), (E), (F) или (G), указанные ниже; и более того, R^B и -(CH₂)₂R² могут связываться друг с другом вместе с соседними атомами углерода, кроме того, через атомы азота, таким образом, чтобы образовать спиро кольцо, представленное общей формулой (H), указанной ниже.]

Общие формулы от (A) до (H) могут быть описаны следующим образом:

группа, представленная следующей обшей формулой (A):

-OR3

(A)

где R³ представляет собой:

A1) атом водорода;

A2) C1-6 алкильную группу;

A3) C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу

A4) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей фенил C1-6 алкоксигруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу и феноксигруппу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу в фенильном кольце);

A5) бифенилил C1-6 алкильную группу;

A6) фенил C2-6 алкенильную группу;

A7) C1-6 алкилсульфонильную группу;

A8) бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой;

A9) C1-6 алканоильную группу;

A10) группу, представленную следующей общей формулой (Aa):

(Аа)

где R⁴ представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей фенил C1-6 алкоксигруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; или фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, включающей фенил C1-6 алкоксигруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

A11) бифенилил C1-6 алкоксикарбонильную группу;

A12) бензоксазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце бензоксазола, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

A13) бензоксазолильную группу; или

A14) оксазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце оксазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей фенильную группу и C1-6 алкильную группу в качестве заместителя),

группа, представленная следующей общей формулой (B):

-SR5

(B)

где R⁵ представляет собой тетразолильную группу (которая может быть замещена в кольце тетразола C1-6 алкильной группой или фенильной группой, которая может иметь атом галогена в качестве заместителя), или бензоксазолильную группу,

группа, представленная следующей общей формулой (C):

-COOR6

(C)

где R⁶ представляет собой C1-6 алкильную группу,

карбамоилоксигруппа, представленная следующей общей формулой (D):

-OOCNR7R8

(D)

где R⁷ и R⁸ каждый, независимо, представляют собой одно из:

D1) атом водорода;

D2) C1-8 алкильную группу;

D3) галоген-замещенную C1-6 алкильную группу;

D4) C1-6 алкоксикарбонил-C1-6 алкильную группу;

D5) C3-8 циклоалкильную группу;

D6) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

D7) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 3 группами, выбранными из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алканоильную группу, карбоксильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, C1-6 алкилкарбамоильную группу, аминосульфонильную группу и морфолиновую группу);

D8) нафтильную группу;

D9) пиридильную группу; и

D10) R⁷ и R⁸ могут быть соединены вместе с соседними атомами азота непосредственно или через другие гетероатомы или атомы углерода, таким образом, чтобы образовать насыщенную гетероциклическую группу, представленную в любом из (D10-1)-(D10-3), указанных ниже, или гетероциклическую группу, конденсированную с бензолом, представленную в любом (D10-4)-(D10-7), указанных ниже:

(D10-1) пиперазинильная группа, представленная следующей общей формулой (Da):

где R⁹ представляет собой:

(Da1) атом водорода;

(Da2) C1-6 алкильную группу;

(Da3) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Da4) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Da5) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Da6) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Da7) фенил C3-6 алкенилоксикарбонильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу в фенильном кольце); или

(Da8) аминогруппу, замещенную фенил C1-6 алкилиденом, (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой в качестве заместителя),

(D10-2) группу, представленную нижеследующей общей формулой (Db):

где пунктирная линия показывает, что связь может быть двойной связью, и R¹⁰ представляет собой:

(Db1) атом водорода;

(Db2) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Db3) феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой); или

(Db4) фениламиногруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой),

(D10-3) морфолиногруппу;

(D10-4) индолинильную группу (которая может быть замещена в кольце индолина, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя);

(D10-5) изоиндолинильную группу (которая может быть замещена в кольце изоиндолина, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя);

(D10-6) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, (которая может быть замещена в кольце 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя); или

(D10-7) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновую группу, (которая может быть замещена в кольце 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя),

феноксигруппа, представленная следующей общей формулой (E):

где X представляет собой атом галогена или аминозамещенную C1-6 алкильную группу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя, m представляет собой целое число от 0 до 3, и R¹¹ представляет собой:

E1) атом водорода;

E2) галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу;

E3) галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу;

E4) группу, представленную следующей общей формулой (Ea):

-(W)o-NR12R13

(Ea)

где W представляет собой группу -CO- или C1-6 алкиленовую группу, o представляет собой целое число 0 или 1, и R¹² и R¹³ каждый независимо представляют собой любое из:

(Ea1) атом водорода;

(Ea2) C1-6 алкильную группу;

(Ea3) C1-6 алканоильную группу;

(Ea4) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Ea5) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, и феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, в качестве заместителя), и алкильная часть может быть замещена C1-6 алкоксииминогруппой);

(Ea6) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ea7) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ea8) пиридильную группу (которая может быть замещена в кольце пиридина, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя);

(Ea9) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ea10) фенокси C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); и

(Ea11) бензоил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атома галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

E5) имидазолил;

E6) триазолил;

E7) морфолиногруппу;

E8) тиоморфолиногруппу;

E9) s-оксид тиоморфолиногруппу;

E10) пиперидильную группу, представленную следующей общей формулой (Eaa):

где W и о являются такими, как указано выше, R^14А представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-6 алкоксигруппу, или фенильную группу (которая может быть замещена галогеном в фенильном кольце); пунктирная линия означает, что связь может быть двойной связью, и если пунктирная линия представляет собой двойную связь, это означает, что замещен только R¹⁴; R¹⁴ и R^14A могут связываться друг с другом вместе с соседними атомами углерода так, чтобы образовать C1-4 алкилендиокси группу, и R¹⁴ представляет собой:

(Eaa1) атом водорода;

(Eaa2) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Eaa3) феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; C1-4 алкилендиокси группу; C1-6 алкоксикарбонильную группу; цианогруппу; C2-6 алкенильную группу; нитрогруппу; фенильную группу; аминогруппу, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, включающей фенильное кольцо, C1-6 алкильную группу, карбамоильную группу и C1-6 алканоильную группу; C1-6 алканоил-замещенную C1-6 алкильную группу; гидроксильную группу; C1-6 алкоксикарбонил-замещенную C1-6 алкильную группу; фенил C1-6 алкильную группу; C1-6 алканоильную группу; C1-6 алкилтиогруппу; 1,2,4-триазолильную группу; изоксазолильную группу; имидазолильную группу; бензотиазолильную группу; 2H-бензотриазолильную группу; пирролильную группу; бензоксазолильную группу; пиперазинильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающую C1-6 алкоксикарбонильную группу и фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя); пиперидинильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей аминогруппу (которая может быть замещена в аминогруппе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя)); и карбамоильную группу);

(Eaa4) гидроксильную группу;

(Eaa5) карбоксигруппу;

(Eaa6) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, в качестве заместителя), атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, в качестве заместителя);

(Eaa7) C1-6 алкоксигруппу;

(Eaa8) C3-8 циклоалкил-C1-6 алкоксигруппу;

(Eaa9) фенилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eaa10) тетрагидропиранилоксигруппу;

(Eaa11) 1,3-диоксоланильную группу;

(Eaa12) оксогруппу;

(Eaa13) нафтилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце нафталена, по меньшей мере, одной C1-6 алкильной группой в качестве заместителя);

(Eaa14) 2,3-дигидробензофурилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце 2,3-дигидробензофурана, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и оксогруппу);

(Eaa15) бензотиазолилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце бензотиазола, по меньшей мере, одной C1-6 алкильной группой);

(Eaa16) 1,2,3,4-тетрагидронафтилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце 1,2,3,4-тетрагидронафталена, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(Eaa17) 1,3-бензоксатоланилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце 1,3-бензоксатиолана, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(Eaa18) изохинолилоксигруппу;

(Eaa19) пиридилоксигруппу;

(Eaa20) хинолилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце хинолина, по меньшей мере, одной C1-6 алкильной группой в качестве заместителя);

(Eaa21) дибензофурилоксигруппу;

(Eaa22) 2H-хроменилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце 2H-хромена, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(Eaa23) бензизоксазолилоксигруппу;

(Eaa24) хиноксалилоксигруппу;

(Eaa25) 2,3-дигидро-1H-инденилоксигруппу (которая может быть замещена в кольце 2,3-дигидро-1H-индена, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(Eaa26) бензофуразанилоксигруппу; или

(Eaa27) фенил C2-6 алкенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

E11) группу, представленную следующей общей формулой (Eab):

где o является таким, как описано выше, W₁ представляет собой C1-6 алкиленовую группу и R¹⁵ представляет собой:

(Eab1) атом водорода;

(Eab2) C1-6 алкильную группу (в которой алкильная группа может быть замещена морфолиногруппой, бензоильной группой, карбамоильной группой, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя, или цианогруппой);

(Eab3) C3-8 циклоалкильную группу;

(Eab4) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, C1-6 алкилтиогруппу, C1-6 алкилсульфонильную группу, фенил C1-6 алкоксигруппу, C2-6 алканоилоксигруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, и 1,2,3-тиадиазолильную группу);

(Eab5) C2-6 алкенильную группу;

(Eab6) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab7) C1-6 алканоильную группу;

(Eab8) фенил C2-6 алканоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab9) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab10) C1-20 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена на алкоксигруппе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя, и C1-6 алкокси-замещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab11) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкилтиогруппу, аминогруппу, которая может иметь C1-6 алканоильную группу, фенил C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкоксикарбонильную группу и 1,2,3-тиадиазолильную группу);

(Eab12) фенил C3-6 алкенилоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab13) феноксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атома галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab14) фенил C1-6 алкилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab15) фенилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Eab16) бензофурил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена в кольце бензофурана;

(Eab17) бензотиенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце бензотиофена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкоксигруппой, в качестве заместителя);

(Eab18) нафтил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Eab19) пиридил-замещенную C1-6 алкоксикабонильную группу (которая может быть замещена в кольце пиридина, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя);

(Eab20) фурил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце фурана, по меньшей мере, одной нитрогруппой в качестве заместителя);

(Eab21) тиенил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, один атом галогена в качестве заместителя в кольце тиофена);

(Eab22) тиазолил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце тиазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой));

(Eab23) тетразолил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце тетразола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, один атом галогена в качестве заместителя в фенильном кольце);

(Eab24) 2,3-дигидро-1H-инденилоксикарбонильную группу;

(Eab25) адамантан-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Eab26) фенил C3-6 алкинилоксикарбонильную группу;

(Eab27) фенилтио C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Eab28) фенил C1-6 алкокси-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Eab29) C2-6 алкенилоксикарбонильную группу;

(Eab30) C2-6 алкинилоксикарбонильную группу;

(Eab31) C3-8 циклоалкил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу; или

(Eab32) бензоил-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу,

E12) группу, представленную следующей общей формулой (Eb):

где пунктирная линия означает, что связь может быть двойной связью, и R¹⁶ определен так же, как и R¹⁵;

E13) группу, представленную следующей общей формулой (Ec):

где R представляет собой:

(Ec1) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ec2) C1-6 алкоксикарбонильную группу; или

(Ec3) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

E14) пиридильную группу;

E15) группу, представленную следующей общей формулой (Ee):

где R⁴⁶ представляет собой фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или C1-6 алкоксикарбонильную группу,

E16) феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

E17) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

E18) 8-азабицикло[3,2,1]октильную группу (которая может быть замещена в кольце 8-азабицикло[3,2,1]октана, по меньшей мере, одной феноксигруппой (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя);

E19) группу, представленную следующей общей формулой (Ef):

-CH=N-NR47R48

(Ef)

где R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу), или пиридильную группу (которая может быть замещена в кольце пиридина, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой, в качестве заместителя); и более того, R⁴⁷ и R⁴⁸ могут быть соединены вместе с соседними атомами азота, непосредственно или через другие гетероатомы таким образом, чтобы образовать 5-7 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено в гетероциклическом кольце, по меньшей мере, одной фенильной группой (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя;

E20) фенил С1-6 алкоксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

E21) амино замещенную C2-6 алкенильную группу (которая может быть замещена в аминогруппе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу)); или

E22) оксазолидинильную группу (которая может быть замещена в кольце оксазолидина, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя),

Группа, представленная следующей общей формулой (F):

-NR19R20

(F)

где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой одно из:

F1) атом водорода;

F2) C1-6 алкильную группу;

F3) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); атом водорода; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; аминогруппу, которая может иметь, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); пиперазинильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере фенил C1-6 алкильной группой (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя); и пиперидильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей мере одной аминогруппой, которая может иметь группу, выбранную из группы, включающей фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) и C1-6 алкильную группу в качестве заместителя));

F4) фенокси C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

F5) амино C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в аминогруппе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу, C-6 алкоксикарбонильную группу и фенильную группу, которая может быть замещена в фенильной группе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу);

F6) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу), и C1-6 алкоксикарбонильную группу);

F7) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

F8) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

F9) группу, представленную следующей общей формулой (Fa):

где R²¹ представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу); или фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

F10) 1-замещенного-4-пиперидил группу, представленную следующей формулой (Fb):

где R²² представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

F11) пиперидил C1-6 алкильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, одну феноксигруппу (которая может иметь, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, в качестве заместителя) в качестве заместителя);

F12) дополнительно, R¹⁹ и R²⁰ могут быть соединены вместе с соседними атомами азота, непосредственно или через гетероатомы или атомы углерода таким образом, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, показанное в любом из от (F12-1)-(F12-10), указанными ниже:

(F12-1) группу, представленную следующей формулой (Fc):

где пунктирная линия означает, что связь может быть двойной связью, и R²³ представляет собой:

(Fc1) C1-6 алкильную группу;

(Fc2) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fc3) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; аминогруппу, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, включающую C1-6 алкильную группу и фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкоксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атома галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); и пиперидильную группу (которая может иметь в кольце пиперидина в качестве заместителя, по меньшей мере, одну аминогруппу, которая может иметь группу, выбранную из группы, включающей фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) и C1-6 алкильную группу));

(Fc4) фенил C1-6 алкоксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fc5) бифенил C1-6 алкоксигруппу;

(Fc6) фенил C3-6 алкенилоксигруппу, которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одним атомом галогена;

(Fc7) феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fc8) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fc9) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Fc10) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

(Fс11) фенил C1-6 алкилкарбамоильную группу, в которой, по меньшей мере, один галоген может быть замещен в фенильном кольце;

(Fc12) фенилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fc13) фенилтио группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкоксигруппой);

(Fc14) фенилсульфоксид (который может быть замещен в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной алкоксигруппой);

(Fc15) пиридил C1-6 алкоксигруппу; или

(Fc16) группу, представленную следующей общей формулой (Fca):

-(C=О)-o NR24R25

(Fca)

где o является таким, как описано выше, и каждый из R²⁴ и R²⁵ представляют собой:

(Fca1) атом водорода;

(Fca2) C1-6 алкильную группу;

(Fca3) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fca4) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fca5) C1-6 алканоильную группу;

(Fca6) фенил C2-6 алканоильную группу, которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одним атомом галогена;

(Fca7) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fca8) C1-6 алкоксикарбонильную группу;

(Fca9) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fca10) фенилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

(Fca11) пиперидилоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей мере, одной фенильной группой (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой) в качестве заместителя); или

(Fca12) R²⁴ и R²⁵ могут образовать 5-6 членное насыщенное гетероциклическое кольцо через соседние атомы азота, которые могут быть замещены в гетероциклическом кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксикарбонильную группу; бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C2-6 алкенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

(F12-2) 4-замещенного-1-пиперазинильную группу, представленную следующей общей формулой (Fd):

где R²⁶ представляет собой:

(Fd1) атом водорода;

(Fd2) C1-6 алкильную группу;

(Fd3) C3-8 циклоалкильную группу;

(Fd4) C3-8 циклоалкил C1-6 алкильную группу;

(Fd5) C1-6 алкоксикарбонил C1-6 алкильную группу;

(Fd6) фенил C2-6 алкенильную группу;

(Fd7) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 3 групп, выбранных из группы, включающей: атом галогена; цианогруппу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; C3-8 циклоалкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; аминогруппу, которая может иметь С1-6 алкильную группу в качестве заместителя; C1-6 алкоксикарбонильную группу; феноксигруппу; фенил C1-6 алкильную группу; C2-6 алкенильную группу; пиридильную группу; имидазолильную группу; и пиперидильную группу);

(Fd8) бифенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, и аминогруппу, которая может иметь С1-6 алкильную группу в качестве заместителя);

(Fd9) нафтил C1-6 алкильную группу;

(Fd10) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу; аминогруппу, которая может иметь С1-6 алкильную группу в качестве заместителя; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; C1-6 алкоксикарбонильную группу; карбоксильную группу; феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); амино C1-6 алкильную группу (которая может иметь в аминогруппе, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) и C1-6 алкильную группу); и фенил C1-6 алкоксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу));

(Fd11) бифенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

(Fd12) аминогруппу, аминогруппу, которая замещена C1-6 алкоксикарбонильной группой, фенил C1-6 алкиламиногруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой), или фениламиногруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой, и атом галогена);

(Fd13) бензоил C1-6 алкильную группу (которая может иметь в фенильном кольце, по меньшей мере, один атом галогена в качестве заместителя);

(Fd14) фенилкарбамоил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

(Fd15) тиазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце тиазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей галоген-замещенную или незамещенную фенильную группу и C1-6 алкильную группу);

(Fd16) оксазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце оксазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей галоген-замещенную или незамещенную фенильную группу и C1-6 алкильную группу);

(Fd17) индолил C1-6 алкильную группу;

(Fd18) фурил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце фурана, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной фенильной группой);

(Fd19) имидазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце имидазола фенильной группой);

(Fd20) хинолил C1-6 алкильную группу;

(Fd21) тетразолильную группу (которая может быть замещена в кольце тетразола фенильной группой);

(Fd22) пиримидильную группу, которая может быть замещена на фенильную группу;

(Fd23) пиридильную группу;

(Fd24) бензоксазолильную группу;

(Fd25) бензотиозолильную группу;

(Fd26) бензоксазолил C1-6 алкильную группу (которая может иметь в кольце бензоксазола, по меньшей мере, одну оксогруппу в качестве заместителя);

(Fd27) фенокси C2-6 алканоильную группу, которая может быть замещена в фенильном кольце атомом галогена;

(Fd28) фенилтио C2-6 алканоильную группу, которая может быть замещена в фенильном кольце атомом галогена;

(Fd29) фенил C2-6 алканоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fd30) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу и аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя);

(Fd31) бифенилилкарбонильную группу;

(Fd32) пиридилкарбонильную группу;

(Fd33) фенил C2-6 алкенилкарбонильную группу, в которой атом галогена может быть замещен в фенильном кольце;

(Fd34) фенил C1-6 алкилсульфонильную группу, в которой атом галогена может быть замещен в фенильном кольце;

(Fd35) бензолсульфонильную группу (которая может быть замещена в кольце бензола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-6 алкильную группу);

(Fd36) группу, представленную следующей общей формулой (Fda):

-COOR27

(Fda)

где R²⁷ представляет собой:

(Fda1) галоген-замещенную или незамещенную C1-8 алкильную группу;

(Fda2) C3-8 циклоалкильную группу;

(Fda3) C3-8 циклоалкил-C1-6 алкильную группу;

(Fda4) C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу;

(Fda5) амино-C1-6 алкильную группу, которая может иметь C1-6 алкильную группу;

(Fda6) группу, представленную следующей общей формулой (Fdb):

где R²⁸, R²⁹, и R³⁰ представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, или фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) соответственно;

(Fda7) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 5 групп, выбранных из группы, включающей: атом галогена; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; галоген-замещенную или незамещенную С1-6 алкилтиогруппу; фенил C1-6 алкоксигруппу; гидроксигруппу; C1-6 алкилсульфинильную группу; C1-6 алкилсульфонилгруппу, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу; цианогруппу; C1-6 алканоильную группу; бензоильную группу; фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь C1-6 алкоксигруппу в алкильной части; аминогруппу; нитрогруппу; карбамоильную группу; C1-6 алканоиламиногруппу; C1-6 алкоксикарбонильную группу; C1-6 алкиламинокарбонильную группу; C1-6 алкоксикарбониламиногруппу; три-C1-6-алкилсилолоксигруппу; пирролильную группу; тетрагидропиранилоксигруппу; и имидазолильную группу);

(Fda8) бифенилил C1-6 алкильную группу;

(Fda9) бензгидрильную группу (которая может быть замещена в кольце бензола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, трифторметильную группу и трифторметоксигруппу);

(Fda10) фенокси C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fda11) фенил C2-6 алкинильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой, в качестве заместителя);

(Fda12) пиридил C1-6 алкильную группу;

(Fda13) группу, представленную следующей общей формулой (Fdc):

где R³¹ представляет собой фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 акильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

(Fda14) пиперидино C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина феноксигруппой, которая может иметь, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную алкильную группу, в качестве заместителя в фенольном кольце);

(Fda15) амино C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу, которая может иметь в качестве заместителя галоген-замещенную или незамещенную С1-6 алкоксигруппу, в фенильном кольце;

(Fda16) 1,2,3,6-тетрагидропиридил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце 1,2,3,6-тетрагидропиридина, по меньшей мере, одной фенильной группой, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную С1-6 алкоксигруппу, в кольце фенила);

(Fda17) нафтил C1-6 алкильную группу;

(Fda18) флуоренил C1-6 алкильную группу;

(Fda19) пиридил C1-6 алкильную группу;

(Fda20) фурил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце фурана галоген-замещенной или незамещенной фенильной группой);

(Fda21) тиенил C1-6 алкильную группу;

(Fda22) оксазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце оксазола атомом галогена или галоген-замещенной или незамещенной фенильной группой);

(Fda23) оксадиазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце оксадиазола галоген-замещенной или незамещенной фенильной группой);

(Fda24) пиразолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце пиразола галоген-замещенной или незамещенной фенильной группой);

(Fda25) бензотиенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце бензотиофена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fda26) тиенил C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена в кольце тиофена атомом галогена;

(Fda27) бензотиазолил C1-6 алкильную группу;

(Fda28) бензофурил С1-6 алкильную группу, которая может быть замещена в кольце бензофурана атомом галогена;

(Fda29) индолинил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце индолина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и оксогруппу);

(Fda30) бензоксазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце бензоксазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-6 алкильную группу, и оксогруппу);

(Fda31) хроменил C1-6 алкильную группу;

(Fda32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце хинолина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и оксогруппу);

(Fda33) тиазолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце тиазола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную фенильную группу и C1-6 алкильную группу); или

(Fda34) тетразолил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце тетразола группой, выбранной из группы, включающей галоген-замещенную или незамещенную фенильную группу и C1-6 алкильную группу);

(Fd37) группу, представленную следующей общей формулой (Fe):

-Z- NR32R33

(Fe)

где Z представляет собой -C=О или -C=S, и R³² и R³³ каждый независимо представляет собой любую из следующих групп:

(Fe1) атом водорода;

(Fe2) C1-6 алкильную группу;

(Fe3) C3-8 циклоалкильную группу;

(Fe4) фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fe5) фенил C2-6 алкенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Fe6) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или

(Fe7) R³² и R³³ могут быть соединены вместе с соседними атомами азота через другие атомы углерода таким образом, чтобы образовать кольцо пиперидина или кольцо 1,2,3,6-тетрагидропиридина, которое может быть замещено в кольце пиперидина или 1,2,3,6-тетрагидропиридина фенильной группой, которая может быть замещена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу,

(Fd38) группу, представленную следующей общей формулой (Ff):

где R³⁴ представляет собой атом водорода или C1-6 низшую алкильную группу, и R³⁵ представляет собой:

(Ff1) C3-8 циклоалкильную группу;

(Ff2) C3-8 циклоалкенильную группу;

(Ff3) группу, представленную следующей общей формулой (Ffa):

где каждый R³⁶, R³⁷ и R³⁸ представляет собой: атом водорода; алкильную группу C1-6; фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной от 1 до 5 групп, выбранных из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, C1-4 алкилендиоксигруппу, C1-6 алкилсульфонильную группу, галоген-замещенную или незамещенную С1-6 алкилтиогруппу, нитрогруппу и аминогруппу, которая может иметь C1-6 алканоильную группу в качестве заместителя); бензофурильную группу (которая может быть замещенной в кольце бензофурана, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); бифенилильную группу; фурильную группу (которая может быть замещена в кольце фурана фенильной группой, которая может иметь атом галогена в качестве заместителя); или тиазолильную группу (которая может быть замещена в кольце тиазола, по меньшей мере, одной фенильной группой, которая может иметь атом галогена в качестве заместителя),

(Ff4) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; C3-8 циклоалкильную группу; гидроксильную группу; галоген-замещенную или незамещенную C1-8 алкоксигруппу; C3-8 циклоалкоксигруппу; C1-4 алкилендиокси группу; цианогруппу; нитрогруппу; фенил C2-6 алкенильную группу; C2-6 алканоилоксигруппу; аминогруппу, которая может иметь C1-6 алканоильную группу в качестве заместителя; C1-6 алкилсульфониламиногруппу; фенил C1-6 алкоксигруппу; феноксигруппу; аминогруппу, которая может иметь, по меньшей мере одну C1-6 алкильную группу в качестве заместителя; аминогруппу, которая может иметь, по меньшей мере одну фенильную группу в качестве заместителя; амино С1-6 алкоксигруппу, которая может иметь, по меньшей мере, одну C1-6 алкильную группу в качестве заместителя; C1-6 алкоксикарбонильную группу; C1-6 алкоксикарбонил C1-6 алкоксигруппу; C1-6 алкилтиогруппу; пирролильную группу; имидазолильную группу; пиперидильную группу; морфолино группу; пирролидинильную группу; тиенильную группу; бензофурильную группу; пиперазинильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу, фенил C1-6 алкильную группу, и бензоильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, одну C1-6 алкильную группу в качестве заместителя); хинолильную группу, которая может быть замещена в кольце хинолина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксигруппу и оксогруппу; пиперидилкарбонильную группу, которая может быть замещена в кольце пиперидина карбостирильной группой; и триазолильную группу);

(Ff5) нафтильную группу, которая может быть замещена в кольце нафталена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, и аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя;

(Ff6) бифенилильную группу (которая может быть замещена в кольце бифенилила, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-9 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ff7) флуоренильную группу; пиренильную группу;

(Ff8) бензофурильную группу (которая может быть замещена в кольце бензофурана, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ff9) бензотиенильную группу (которая может быть замещена в кольце бензотиофена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу);

(Ff10) пиридильную группу (которая может быть замещена в кольце пиридина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу), фурильную группу и тиенильную группу);

(Ff11) фурильную группу (которая может быть замещена в кольце фурана от 1 до 3 групп выбранных из группы, включающей C1-6 алкильную группу, нитрогруппу, и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу и нитрогруппу));

(Ff12) бензотиазольную группу (которая может иметь в кольце бензотиазола, по меньшей мере, одну фенильную группу, которая может иметь в качестве заместителя C1-6 алкоксигруппу в фенильном кольце);

(Ff13) тиенильную группу (которая может иметь в кольце тиофена, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, C1-6 алкильную группу, пиразолильную группу, которая может быть замещена в кольце пиразола, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой в качестве заместителя, и тиенильную группу, которая может иметь атом галогена в кольце тиофена);

(Ff14) индолильную группу (которая может быть замещена в кольце индола, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей фенилсульфонильную группу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя, фенил C1-6 алкильную группу, С1-6 алкоксикарбонильную группу и фенильную группу);

(Ff15) пирролильную группу (которая может быть замещена в кольце пиррола, по меньшей мере, одной группы, выбранной из группы, включающей фенильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой, и С1-6 алкильную группу);

(Ff16) кумарильную группу;

(Ff17) бензимидазолильную группу (которая может быть замещена в кольце бензимидазола, по меньшей мере, одной тиенильной группой в качестве заместителя);

(Ff18) оксазолильную группу (которая может быть замещена в кольце оксазола, по меньшей мере, одной фенильной группой, которая может иметь атом галогена в качестве заместителя);

(Ff19) тиазолильную группу (которая может быть замещена в кольце тиазола, по меньшей мере, одной фенильной группой, в которой, по меньшей мере, одна группа выбрана из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу и фенильную группу);

(Ff20) хинолильную группу;

(Ff21) 3,4-дигидрокарбостирильную группу (которая может быть замещена в кольце 3,4-дигидрокарбостирила, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкильную группу и фенил C1-6 алкоксигруппу), или карбостирильную группу (которая может быть замещена в кольце карбостирила, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей С1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкильную группу и фенил C1-6 алкоксигруппу);

(Ff22) имидазо[2,1-b]тиазолильную группу;

(Ff23) имидазо[2,1-a]пиридильную группу;

(Ff24) хроманильную группу (которая может быть замещена в кольце хромана, по меньшей мере, одной C1-6 алкильной группой); или

(Ff25) 2,3-дигидробензофурильную группу, или

(Fd39) группу, представленную следующей общей формулой (Ffb):

где R⁴⁵ представляет собой: C1-6 алкоксикарбонильную группу; фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); амино-замещенную С1-6 алкильную группу, которая может иметь в аминогруппе группу, выбранную из группы, включающей фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) и C1-6 алкильную группу в качестве заместителя; бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или фенил C2-6 алкенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу),

(F12-3) морфолино группу;

(F12-4) имидазолил группу;

(F12-5) 1,4-диоксаазаспиро[4,5]децильную группу (которая может быть замещена в кольце 1,4-диоксаазаспиро-[4,5]декана, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(F12-6) гомопиперазинильную группу (которая может быть замещена в кольце гомопиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксикарбонильную группу, фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу и замещенную или незамещенную фенильную группу, в качестве заместителя);

(F12-7) пиперазинильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей оксогруппу, C1-6 алкильную группу, и фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой));

(F12-8) пиперидильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей одной, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(F12-9) пирролидинильную группу (которая может быть замещена в кольце пирролидина, по меньшей мере, одной фенокси С1-6 алкильной группой, которая может иметь галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, в качестве заместителя); и

(F12-10) изоиндолинильную группу,

(F13) кроме того, R¹⁹ и R²⁰ могут быть соединены вместе с соседними атомами азота, непосредственно или через гетероатомы таким образом, чтобы образовать циклический имид или амид, показанный в любом из (F13-1)-(F13-11), указанных ниже:

(F13-1) сукцинимидную группу;

(F13-2) оксазолидинильну группу (которая может быть замещена в кольце оксазолидина, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(F13-3) бензо-1,3-оксазолидинильную группу (которая может быть замещена в кольце бензо-1,3-оксазолидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей оксогруппу, атом галогена и фенильную группу в качестве заместителя);

(F13-4) имидазолидинильную группу (которая может быть замещена в кольце имидазолидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей оксогруппу, фенил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 3 групп, выбранных из группы, включающих атом галогена и C1-6 алкоксигруппу), и фенильную группу);

(F13-5) бензимидазолидинильную группу (которая может быть замещена в кольце бензимидазолидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: оксогруппу; атом галогена; галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу; аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя; C1-6 алкоксикарбонильную группу; и пиперидильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу, фенильную группу, в которой от 1 до 3 атома галогена могут быть замещены в фенильном кольце, C1-6 алкоксикарбонильную группу и фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу в качестве заместителя));

(F13-6) фталемидную группу;

(F13-7) индолинильную группу (которая может иметь в кольце индолина, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей C1-6 алкильную группу, атом галогена, и оксогруппу в качестве заместителя);

(F13-8) 2,3-дигидробензотиазолильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, одну оксогруппу в кольце 2,3-дигидробензотиазола);

(F13-9) 1H-2,4-бензоксазинильную группу (которая может быть замещена в кольце 1H-2,4-бензоксазина, по меньшей мере, одной оксогруппой в качестве заместителя);

(F13-10) группу, представленную следующей общей формулой (Fga):

где R³⁹ представляет собой: атом водорода; фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя атом галогена в фенильном кольце; фенокси C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя атом галогена в фенильном кольце; фенил C2-6 алкенильную группу, которая может иметь в качестве заместителя атом галогена в фенильном кольце; фенильную группу, которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, и фенильную группу в качестве заместителя; пиридилгруппу; или пиразинилгруппу, и

(F13-11) 1,3-тиазолидинильную группу (которая может быть замещена в кольце 1,3-тиазолидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей оксогруппу и фенил C1-6 алкилиденовую группу, которая может иметь галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, в фенильном кольце в качестве заместителя),

группа, представленная следующей общей формулой (G):

где R⁴⁰ представляет собой C1-6 алкильную группу, или галоген-замещенную или незамещенную фенильную группу,

группа спиро кольца, представленная следующей общей формулой (H):

где R⁴¹ представляет собой:

H1) атом водорода;

H2) C1-6 алкильную группу;

H3) фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь фенильную группу в качестве заместителя в фенильном кольце;

H4) фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу; аминогруппу (которая может быть замещена в аминогруппе, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и фенильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу)); феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); и пиперидильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперидина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей феноксигруппу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу) в качестве заместителя));

H5) пиперазинил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксикарбонильную группу и фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 3 групп, выбранных из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу и фенильную группу);

H6) пиперазинилкарбонил C1-6 алкильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: C1-6 алкоксикарбонильную группу; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может иметь в качестве заместителя галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, в фенильном кольце; и фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и фенильную группу в фенильном кольце);

H7) фенилкарбамоил C1-6 алкильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу в качестве заместителя в фенильном кольце;

H8) бензоксазолил C1-6 алкильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, одну оксогруппу в качестве заместителя в кольце бензоксазола);

H9) бензотиазолильную группу;

H10) тетразолильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, одну фенильную группу в качестве заместителя в кольце тетразола);

H11) C1-6 алкилсульфонильную группу;

H12) фенилсульфонильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, одну С1-6 алкильную группу в качестве заместителя в фенильном кольце;

H13) фенилтиокарбамоильную группу, которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одним атомом галогена в качестве заместителя;

H14) C1-8 алкоксикарбонильную группу;

H15) фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-6 алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкоксикарбонильную группу в качестве заместителя, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и С1-6 алкилтиогруппу);

H16) бензогидрилоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одним атомом галогена);

H17) C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может иметь фенильную группу, замещенную или незамещенную фенилом;

H18) нафтил C1-6 алкоксикарбонильную группу;

H19) пиридил C1-6 алкоксикарбонильную группу;

H20) С1-6 алкокси-замещенную C1-6 алкоксикарбонильную группу;

H21) пиперазинил C1-6 алкоксикарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкоксикарбонильную группу и фенил C1-6 алкильную группу (которая может иметь, по меньшей мере, один атом галогена в качестве заместителя в фенильном кольце) в качестве заместителя);

H22) феноксикарбонильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей C1-6 алкильную группу и C1-6 алкоксигруппу);

H23) C1-6 алканоильную группу;

H24) бензоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

H25) фенил C1-6 алканоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной галоген-замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группой);

H26) фенокси C1-6 алканоильную группу (в которой от 1 до 3 атомов галогена могут быть замещены в кольце фенола);

H27) пиперазинил C2-6 алканоильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей: C1-6 алканоильную группу; фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей фенильную группу, атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу в фенильном кольце; фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу в фенильном кольце; фенилкарбамоил C1-6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу в фенильном кольце; фенилкарбамоильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, по меньшей мере, одну группу, выбранную из группы, включающей атом галогена, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу, и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, в фенильном кольце; и бензоксазолильную группу);

H28) фенилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце от 1 до 3 групп, выбранных из группы, включающей атом галогена, аминогруппу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя, карбоксильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу, пиперазинильную группу, которая может иметь C1-6 алкильную группу в качестве заместителя в кольце пиперазина, и морфолино группу);

H29) фенил C1-6 алкилкарбамоильную группу (которая может быть замещена в фенильном кольце, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу и галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкоксигруппу); или

H30) пиперазинилкарбонильную группу (которая может быть замещена в кольце пиперазина, по меньшей мере, одной группой, выбранной из группы, включающей С1-6 алкоксикарбонильную группу, фенил C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, одну галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу в фенильном кольце, и фенил C1-6 алкильную группу, которая может иметь галоген-замещенную или незамещенную C1-6 алкильную группу в фенильном кольце),

при условии, что, если R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной общей формулой (A), то R³ не может быть изопропильной группой; если R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной общей формулой (E), и m равно 0, то R¹¹ не может быть атомом водорода; и более того, если R¹ представляет собой атом водорода, а R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной общей формулой (F), то невозможно, чтобы R¹⁹ представлял собой атом водорода, а R²⁰ представлял собой трет-бутоксикарбонильную группу.

Взаимодействие соединения (10a) или (10b) с соединением (28) проводят в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания.

В качестве примера растворителей, предназначенных для использования в такой реакции, могут быть указаны, например, вода; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, тетралин, o-хлорбензол, м-хлорбензол, 2,3-дихлорбензол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диглим, дипропиловый эфир, диметоксиэтан и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как н-бутан, н-гексан, циклогексан, жидкий парафин и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфора, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон (NMP) и т.п.; и смеси этих растворителей.

В качестве примера оснований могут быть использованы хорошо известные неорганические основания и органические основания.

В качестве неорганического основания могут быть указаны, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия и т.п.; щелочные металлы, такие как калий и натрий и т.п.; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и т.п.; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид натрия и т.п.

В качестве органических оснований могут быть указаны, например, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.п.; пиридины, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин, 1-метилпирролидин, N-метилморфолин, N,N-диметил-4-аминопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.

Количество соединения (28) обычно составляет, по меньшей мере, примерно 1 моль, предпочтительно примерно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (10a) или соединения (10b).

Количество основания обычно составляет примерно от 0,1 до 1 моль, предпочтительно примерно от 0,1 до 0,5 моль на 1 моль соединения (10a) или соединения (10b).

Взаимодействие соединения (10a) или соединения (10b) с соединением (28) обычно проводят при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 120°C, и завершают обычно в течение от 10 минут до 24 часов.

Получение соединения (30a) из соединения (29a) и получение соединения (30b) из соединения (29b) осуществляют в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии основания.

В качестве растворителей и основания, предназначенных для использования в настоящем описании, могут быть использованы любые растворители и основания, используемые в вышеуказанном взаимодействии соединения (10a) или соединения (10b) с соединением (28).

Количество основания обычно составляет примерно, по меньшей мере, 1 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (29a) или соединения (29b).

Указанное взаимодействие обычно осуществляют при от 0 до 150°C, предпочтительно при от 0 до 120°C, и обычно завершают в течение от 10 минут до 48 часов.

Соединение 4-нитроимидазол, представленное общей формулой (2) настоящего изобретения, также может быть введено в соединение (38), предназначенное для использования в качестве противотуберкулезного средства, описанного в WO97/01562 (Заявка на патент Японии № 11-508270).

[где X представляет собой атом кислорода, атом серы или NR₂ (где R₂ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, замещенную гетероциклическую группу, алкилгетероциклическую группу, COR₃, SO₂R₄ или COR₄R₅; в которой R₃, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, низшую алкильную группу, арильную группу, алкиларильную группу, алкоксиарильную группу, алкоксиалкоксиарильную группу, алкилгетероциклическую группу, и алкоксигетероциклическую группу); n равно 1, 2 или 3; Y и Z каждый независимо выбирают из группы, включающей атом кислорода, CH₂, CO, CR₄R₅ и NR₄ (в которой, R₄ и R₅ являются такими, как определено ранее); при условии что, если n равно 2 или 3, то соединение (38) может иметь несколько заместителей, как показано в следующих общих формулах (11a) и (11b),

[где R₆, R₇, R₈ и R₉ каждый независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, низшую алкильную группу, арильную группу, алкиларильную группу, алкоксиалкильной группу, алкоксиалкиларильную группу, алкоксиалкилгетероциклическую группу, алкиларилалкиларильную группу, алкилариларильную группу, алкилциклоалкильную группу, алкоксиарильную группу, алкилгетероциклическую группу и алкоксигетероциклическую группу]. Соединение (38) может быть получено, например, согласно реакционной схеме-13 как следует ниже.

Реакционная схема 13

[где X и X¹ являются такими, как определено выше; R^D' и R^E' каждый представляют собой тетрагидропиранильную группу, три(низший алкил)силильную группу, низшую алканоильную группу или фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшие алкоксигруппы в качестве заместителей в фенильном кольце; R^F' представляет собой замещенную или незамещенную арилалкильную группу, алкильную группу, замещенную или незамещенную арилалкоксиалкильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую алкильную группу; R^G' представляет собой 3,4-дигидро-2H-пиран или R^IX¹ (X¹ является таким, как определено выше и R^I представляет собой три(низший алкил)силильную группу, низшую алканоильную группу или фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшие алкоксигруппы в качестве заместителей в фенильном кольце].

В качестве три(низший алкил)силильной группы может быть указана группа силила, имеющая три заместителя, каждый из которых представляет собой линейную цепь или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, н-бутилметилэтилсилил, трет-бутилдипропилсилил, н-пентилдиэтилсилил, н-гексилпропилметилсилил и т.п. групп.

В качестве низшей алканоильной группы могут быть приведены алканоильные группы линейной цепи и разветвленной цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.п. группы.

Взаимодействие соединения (2) с соединением (31a) и взаимодействие соединения (2) с соединением (31d) могут быть проведены в условиях, подобных условиям, используемым при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) в вышеуказанной реакционной схеме-3, где X² представляет собой атом галогена.

Получение соединения (34) из соединения (33b) и получение соединения (34a) из соединения (33d), в котором R^D' представляет собой три(низший алкил)силильную группу, осуществляют в подходящем растворителе в присутствии десилирующего агента. В качестве растворителя, предназначенного для использования, также может быть использован любой из растворителей, предназначенных для использования в реакции присоединения соединения (1a) к соединению (2a) в вышеуказанной реакционной схеме-3. В качестве примера десилирующего агента может быть указан галогенид алкиламмония, такой как фторид тетрабутиламмония. Количество десилирующего агента может составлять, по меньшей мере, эквимольное количество, предпочтительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (33b) или (33d). Указанное взаимодействие проводят при 0-100°C, предпочтительно 0-70°C, и завершают в течение от 1 до 30 часов. Если R^D' представляет собой тетрагидропиранильную группу, низшую алканоильную группу или фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшую алкоксигруппу в качестве заместителя в фенильном кольце, указанное взаимодействие может быть осуществлено в условиях, подобных условиям, используемых при получении соединения (2a) из соединения (1a) в вышеуказанной реакционной схеме-3.

Взаимодействие соединения (2) с соединением (31b) и взаимодействие соединения (2) с соединением (31c) может быть проведено в условиях, подобных условиям, которые применяются при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) в вышеуказанной реакционной схеме-3, в которой X² представляет собой атом галогена.

Взаимодействие соединения (33a) с соединением (32) и взаимодействие соединения (33c) с соединением (32) может быть проведено в условиях, подобных условиям, которые применяются при взаимодействии соединения (40a) с соединением (32) в реакционной схеме-14, указанной выше.

Получение соединения (35) из соединения (34), получение соединения (35a) из соединения (34a), получение соединения (36) из соединения (35), получение соединения (36a) из соединения (35a), взаимодействие соединения (36) с соединением (37) и взаимодействие соединения (36a) с соединением (37) могут быть осуществлены способом, раскрытым в W097/01562 (Заявка на патент Японии № 11-508270).

Среди соединений (33a), (33b), (33c), (33d), (34) и (34a) такие производные 4-нитроимидазола, в которых X представляет собой атом брома или группу формулы -S(O)nR¹ (в которой R¹ и n являются такими, как определено выше), представляют собой новые соединения, используемые в качестве промежуточных соединений синтеза противотуберкулезных средств.

Исходные вещества соединений (31a) и (31d) могут быть получены согласно реакционной схеме-14, как показано ниже.

Реакционная схема-14

[где X¹, R^D', R^G' и R^E' являются такими, как определено выше].

Взаимодействие соединения (39a) или соединения (39b) с соединением (32) и взаимодействие соединения (40a) или соединения (40b) с соединением (32) могут быть проведены в подходящем растворителе, если R^G' представляет собой 3,4-дигидро-2H-пиран. В качестве примеров растворителей, предназначенных для использования в этой реакции, может быть использован любой из растворителей, используемых при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) в вышеуказанной схеме-3 реакции, в которой X² представляет собой атом галогена. Указанное взаимодействие обычно проводят при от 0 до 100°C, предпочтительно при от 0 до 70°C, и завершают в течение от 1 до 30 часов. Указанное взаимодействие проводят преимущественно добавлением в качестве катализатора, например минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п.; органической кислоты, такой как пиридиния п-толуолсульфоновая кислота или т.п. Если R^G' представляет собой R^IX¹, реакция может быть осуществлена в условиях, подобных условиям, используемым при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) в вышеуказанной реакционной схеме-3, где X² представляет собой атом галогена.

При взаимодействии соединения (39a) или соединения (39b) с соединением (32) и взаимодействии соединения (40a) или соединения (40b) с соединением (32), когда R^G' представляет собой R^IX¹ и R¹ представляет собой три(низший алкил)силильную группу, соединение (40a) и соединение (40b) могут быть получены при помощи реакции в присутствии имидазола в подходящем растворителе. В качестве растворителя, предназначенного для использования, может быть использован любой из растворителей, используемых при взаимодействии соединения (4) с соединением (9) в вышеуказанной реакционной схеме-3, где X² представляет собой атом галогена.

Количество соединения (32) обычно составляет, по меньшей мере, 1 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (39a) или соединения (39b), или соединения (40a) или соединения (40b). Количество имидазола обычно составляет, по меньшей мере, примерно 1 моль, предпочтительно примерно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (39a) или соединения (39b), или соединения (40a) или соединения (40b). Указанное взаимодействие обычно осуществляют при от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 70°C, и обычно завершают в течение от 1 до 30 часов.

Каждое из целевых соединений, получаемых из вышеуказанных реакций, могут быть выделены из реакционной смеси при помощи обычных средств разделения и подвергнуты дополнительной очистке. В качестве примеров таких средств разделения и очистки могут быть указаны способ дистилляции, способ перекристаллизации, колоночная хроматография, ионно-обменная хроматография, гель-хроматография, афинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография, способ экстракции растворителями и т.п.

Среди производных 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленных общей формулой (1) настоящего изобретения, имеющих основную группу, могут быть легко образованы соли с обычными фармакологически приемлемыми кислотами. В качестве примеров кислот могут быть указаны неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, молочная кислота, бензойная кислота и т.п.

Производные 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленные общей формулой (1) настоящего изобретения, включают в себя стреоизомеры и оптические изомеры.

Производные 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленные общей формулой (1) настоящего изобретения, преимущественно используют в качестве промежуточных соединений для синтеза противотуберкулезных средств, как показано в вышеуказанной реакционной схеме-12 и реакционной схеме-13.

Производные 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленные общей формулой (10) настоящего изобретения, получают использованием соединения (11) в качестве исходного вещества. При использовании соединения (11) [т.е. соединения (11a) или соединения (11b)] взаимодействие с производным (2) 4-нитроимидазола избирательно происходит по определенному положению (b), указанному ниже, и в результате соединение (10) [соединение (10a) или соединение (10b)] настоящего изобретения, имеющее высокую оптическую чистоту, может быть получено с высоким выходом одноэтапным способом.

[где R^B и R^c являются такими, как определено выше].

Согласно настоящему изобретению производное 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (2a), может быть получено без промежуточных взрывоопасных соединений.

Способ получения настоящего изобретения является простым в осуществлении и не требует сложных процессов очистки.

Согласно настоящему изобретению высокая степень чистоты 4-нитроимидазола общей формулы (2a) может быть достигнута при низкой стоимости и высоком выходе целевого продукта.

Следовательно, способы получения по настоящему изобретению имеют преимущества при промышленном использовании.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано далее несколькими примерами.

Ссылочный пример 1

Получение 2,5-дибром-4-нитроимидазола

К суспензии в воде (100 мл) 4-нитроимидазола (25 г) и гидрокарбоната натрия (40,87 г) по каплям добавляли бром (26,5 мл) при температуре ниже 10°C, реакционную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 1 часа и при 50-60°C в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту при температуре ниже 10°C до установления до pH 1, выпавшие кристаллы собирали путем фильтрования и тщательно промывали водой. Кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении в течение 24 часов, получали 51,01 г (85,2%) 2,5-дибром-4-нитроимидазола в виде порошкообразного продукта бледно-желтого цвета.

Ссылочный пример 2

Получение 2,5-дибром-1-метоксиметил-4-нитроимидазола

При охлаждении льдом к раствору 2,5-дибром-4-нитроимидазола (20,08 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (3,56 г). Спустя 10 минут добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир (6,75 мл) при 10-15°C, затем дали реакционной смеси опять нагреться до комнатной температуры. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 часов при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (0,30 г) и хлорметилметиловый эфир (0,56 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные таким образом неочищенные кристаллы промывали диизопропиловым эфиром и сушили при 50°C в течение 24 часов, получали 2,5-дибром-1-метоксиметил-4-нитроимидазол (19,68 г, выход: 84,3%) в виде желтого порошкообразного продукта.

Ссылочный пример 3

Получение (S)-2-метилглицидил-4-нитробензолсульфоната

При охлаждении до -10°C к раствору β-металлилового спирта (83,0 г), диизопропил D-(-)-тартрата (16,19 г) и молекулярных сит 4Е (41,5 г) в толуоле (830 мл) добавляли тетраизопропоксид титана (17,0 мл), после перемешивания реакционной смеси при -10°C в течение 30 минут добавляли по каплям 80% гидропероксид кумола (415 мл) при -10°C - -2°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 22 часов избыток гидропероксида кумола восстанавливали путем добавления по каплям триметилфосфита (141,1 мл) при -20°C - -5°C. Завершение этой реакции восстановления подтверждали с помощью индикатора йодид цинка - крахмальная бумага.

В реакционную смесь добавляли триэтиламин (219 мл), затем по каплям добавляли раствор 4-нитробензолсульфонилхлорида (332 г) в толуоле (830 мл) при от -30°C - -16°C, и перемешивали при -10°C в течение 1 часа. Реакционную суспензию отфильтровывали на целите и фильтрат промывали водным раствором 15% винной кислоты, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке. Затем сушили органический слой над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого продукта (695 г). Полученное таким образом коричневое масло кристаллизовали путем добавления диизопропилового эфира (3,320 мл), кристаллы собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), затем перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат (5/1) с получением желаемого соединения (119,1 г, выход: 37,9%) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления: 71-72°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38 (3H, с), 2,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,72 (1H, д, J=4,5 Гц), 4,03 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,27 (1H, д, J=11,1 Гц), 8,10-8,15 (2H, м), 8,39-8,44 (2H, м).

Оптическая чистота: 96,6% э.и. (энантиомерный избыток)

Оптическая чистота была определена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях: Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм Ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 800/200

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Ссылочный пример 4

Получение (R)-2-метилглицидил-4-нитробензолсульфоната

К раствору β-металлилового спирта (10,0 г), диизопропил L-(+)-тартрата (1,95 г), молекулярных сит 3Е (5,13 г) в толуоле (100 мл) добавляли по каплям тетраизопропоксид титана (2,0 мл) при охлаждении до -15°C, и перемешивали при -10°C в течение 30 минут, затем по каплям добавляли 80% гидропероксид кумола (49,6 мл) при от -10°C - -2°C. После перемешивания реакционной смеси при -5°C в течение 18 часов избыточный гидропероксид кумола восстанавливали путем добавления по каплям триметилфосфита (18,1 мл) при -10°C - -2°C. Завершение этой реакции восстановления подтверждали с помощью индикатора йодид цинка - крахмальная бумага.

В реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (23,3 мл) и N,N-диметил-4-аминопиридина (1,02 г) в толуоле (20 мл), затем добавляли по каплям раствор 4-нитробензолсульфонилхлорида (35,15 г) в толуоле (80 мл) при -10°C - -2°C, и перемешивали при -5°C в течение 3 часов. Реакционную суспензию отфильтровывали на целите, фильтрат промывали водным раствором 15% винной кислоты, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке. Затем сушили органический слой над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого продукта (101,1 г).

Полученное таким образом коричневое масло кристаллизовали путем добавления н-гексана (100 мл), кристаллы собирали фильтрованием. Отфильтрованные кристаллы перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат (5/1) с получением 18,6 г (48,9%) бледно-желтых кристаллов желаемого соединения. Точка плавления: 71 -72°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38 (3H, с), 2,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,72 (1H, д, J=4,5 Гц), 4,03 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,27 (1H, д, J=11,1 Гц), 8,10-8,15 (2H, м), 8,39-8,44 (2H, м).

Оптическая чистота: 97,0% э.и.

Оптическую чистоту определили при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм Ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 800/200

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Ссылочный пример 5

Получение (R)-2-метилглицидил-3-нитробензолсульфоната

В раствор β-металлилового спирта (10,0 г), диизопропил L-(+)-тартрата (3,89 г) и молекулярных сит 4Е (10,0 г) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям тетраизопропоксид титана (4,07 мл) при охлаждении до -5°C и перемешивали при -5°C в течение 30 минут, затем по каплям добавляли 80% гидропероксид кумола (49,6 мл) при -13°C - -10°C. После перемешивания реакционной смеси при -10°C в течение 3,5 часов избыточный гидропероксид кумола восстанавливали путем добавления по каплям триметилфосфита (18,1 мл) при -15°C - -5°C. Завершение этой реакции восстановления подтверждали с помощью индикатора йодид цинка - крахмальная бумага.

В реакционную смесь добавляли раствор N,N-диметил-4-аминопиридина (2,0 г) в метиленхлориде (10 мл) и триэтиламин (23,2 мл), затем по каплям добавляли раствор 3-нитробензолсульфонилхлорида (33,9 г) в метиленхлориде (50 мл) при -15°C - -5°C и перемешивали при -10°C в течение 17 часов. Реакционную суспензию отфильтровывали на целите, фильтрат промывали водным раствором 15% винной кислоты, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого продукта (129,2 г).

Полученный таким образом коричневый маслянистый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением (R)-2-метилглицидил-3-нитробензолсульфоната в виде бледно-желтого масла (24,14 г, выход:63,5%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38 (3H, с), 2,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,73 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,05 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,28 (1H, д, J=11,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,2, 7,8 Гц), 8,26 (1H, ддд, J=7,8, 1,8, 1,0 Гц), 8,53 (1H, ддд, J=8,2, 2,1, 1,0 Гц), 8,78 (1H, дд, J=2,1, 1,8 Гц).

Оптическая чистота: 92,6% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм Ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 850/150

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Пример 1

Синтез 2-бром-1-метоксиметил-4-нитроимидазола

Суспензию 2,5-дибром-1-метоксиметил-4-нитроимидазола (17,15 г), сульфата натрия (13,73 г), диметилформамида (100 мл) и воды (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь нейтрализовывали водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, затем добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-брмо-1-метоксиметил-4-нитроимидазола (11,17 г, выход: 86,8%) в виде белого порошкообразного продукта.

EI (m/z) M⁺: 235, 237

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,93 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 3,41 (с, 3H).

Пример 2

Синтез 2-бром-4-нитроимидазола

Раствор 2-бром-1-метоксиметил-4-нитроимидазола (11,17 г), метанола (10 мл) и 5N соляной кислоты (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 часов смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом, осажденные кристаллы собирали путем фильтрования и сушили при 50°C при пониженном давлении в течение 24 часов, получали 2-бром-4-нитроимидазол (6,0 г, выход: 66,0%) в виде белого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,42 (с, 1H), 14,10 (ушир.с, 1H).

Пример 3

Синтез 2-бром-4-нитроимидазола

В раствор боргидрида тетра-н-бутиламмония (638 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) по каплям добавляли раствор 2,5-дибром-4-нитроимидазола (89,5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре, после кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение 23 часов избыточные реагенты погасили путем добавления концентрированной соляной кислоты, затем добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (проявитель: этилацетат) с получением 2-бром-4-нитроимидазола (44,9 г, выход: 71%) в виде белого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8,42 (с, 1H), 14,10 (ушир.с, 1H).

Пример 4

Получение (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

В раствор (R)-2-метилглицидил-4-нитробензолсульфоната (0,5 г, 96,5% э.и.) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли 2-хлор-4-нитро-1H-имидазол (0,324 г) и карбонат калия (0,330 г) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 50°C в течение 4 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, чтобы остановить реакцию. Экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого продукта.

Полученный таким образом желтый твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 7/3), получали (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол (0,341 г, выход: 85,6%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Точка плавления: 65,5 - 67,0°C

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, с), 2,62 (1H, д, J=3,6 Гц), 2,79 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,99 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,38 (1H, д, J=14,7 Гц), 7,87 (1H, с).

Оптическая чистота: 95,4% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в ниже следующих условиях.

Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/этанол = 850/150

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Пример 5

Получение (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

К раствору (R)-2-метилглицидил-3-нитробензолсульфоната (0,5 г, 92,6% э.и.) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли 2-хлор-4-нитроимидазол (0,270 г) и карбонат калия (0,330 г) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 50°C в течение 3 часов смесь остужали до комнатной температуры и выливали в воду, чтобы остановить реакцию. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого продукта.

Полученный таким образом желтый твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 7/3) с получением (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола (0,307 г, выход: 77,0%) в виде бледно желтых кристаллов.

Точка плавления: 65,5 - 67,0°C

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, с), 2,62 (1H, д, J=3,6 Гц), 2,79 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,99 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,38 (1H, д, J=14,7 Гц), 7,87 (1H, с).

Оптическая чистота: 91,9% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях.

Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/этанол = 850/150

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Пример 6

Получение (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

Суспензию 2-бром-4-нитроимидазола (100 г), 2-метил-2-оксиранилметил (S)-4-нитробензолсульфоната (142,4 г), карбоната калия (93,6 г), фторида цезия (15,8 g) и диметилформамида (420 мл) перемешивали при 35 - 40°C в течение 26 часов. Реакционную смесь выливали в воду (1,2 литра), затем дважды экстрагировали этилацетатом (1 литр). Слои этилацетата объединяли вместе, затем дважды промывали водой (1,2 литра), дополнительно промывали водным раствором (800 мл) насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получали (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол (110,9 г, выход: 81%) в виде желтого порошкообразного продукта. Точка плавления: 93,0 - 94,0°C

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38 (3H, с), 2,61 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,78 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,00 (1H, д, J=14,9 Гц), 4,38 (1H, д, J=14,9 Гц), 7,92 (1H, с).

Оптическая чистота: 96,6% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях.

Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/этанол = 4/1

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Пример 7

Получение (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

В раствор (S)-2-метилглицидил-4-нитробензолсульфоната (50,0 г, 97,8% э.и.) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли 2-хлор-4-нитроимидазол (26,99 г) и карбонат калия (27,82 г) при комнатной температуре. После перемешивания этой реакционной смеси при 50°C в течение 9 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат (150 мл), после удаления нерастворимых веществ фильтрованием смесь промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия в указанном порядке. Слой этилацетата сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого продукта (38,2 г).

Полученный таким образом бледно коричневый твердый продукт растворяли в толуоле (380 мл), затем добавляли силикагель (7,6 г), после перемешивания при комнатной температуре, силикагель удаляли фильтрованием. Такую обработку повторяли дважды, затем маточный раствор концентрировали, остаток кристаллизовали путем добавления диизопропилового эфира, получали (R)-2-хлор-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитроимидазол (25,54 г, выход: 64,1%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Точка плавления: 65,5 - 67,0°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, с), 2,62 (1H, д, J=3,6 Гц), 2,79 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,99 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,38 (1H, д, J=14,7 Гц), 7,87 (1H, с).

Оптическая чистота: 95,9% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в нижеследующих условиях.

Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм Ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Ltd.]

Подвижная фаза: н-гексан/этанол = 850/150

Скорость потока: 1,0 мл/минуту

Длина волны регистрации: 254 нм.

Ссылочный пример 6

Получение (S)-1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метил-3-[4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ола

Смесь (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола (2,50 г, 11,5 мМ), полученного в примере 7, и 4-(4-трифторметоксифенил)пиперазина (3,11 г, 12,6 мМ) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивали при 70°C в течение 7 часов. Реакционной смеси дали опять нагреться до комнатной температуры, добавляли воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали три раза водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получали (S)-1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метил-3-[4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ол (5,55 г, выход: 100%) в виде светло-желтого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18 (3H, с), 2,41 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,56 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,67-2,80 (2H, м) 2,85-2,96 (2H, м), 3,13-3,25 (4H, м), 4,03 (2H, с) 6,83-6,93 (2H, м), 7,07-7,17 (2H, м), 8,07 (1H, с).

Ссылочный пример 7

Получение (S)-2-[4-(4-трифторметокифенил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола

При охлаждении льдом в раствор ТГФ (150 мл) (S)-1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метил-3-[4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ола (5,85 г, 12,61 мМ) в ТГФ (150 мл), полученный в ссылочном примере 6, добавляли гидрид натрия (0,76 г, 18,92 мМ), затем реакционную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем охлаждали льдом и добавляли воду и этилацетат. Осажденное вещество собирали путем фильтрования и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), и перекристаллизовывали из изопропанола, получали (S)-2-[4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (2,58 г, выход: 48%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Оптическая чистота: 99,8% э.и.

[a]_D ²⁶ = 8,80° (c: 1,000, CHCl₃)

Точка плавления: 129-130°C.

Пример тестирования 1

(Проверка антибиотика путем использования способа серийных разведений на агаровых пластинках)

Минимальную подавляющую концентрацию (S)-2-[4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-1-ил]метил-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, полученного в ссылочном примере 7, в отношении микобактерии туберкулеза штамма H37RV определили путем использования культуральной среды 7H11 (производства BBL Co.). Вышеуказанную линию предварительно культивировали в культуральной среде 7H9 (производство BBL Co.), посчитали количество линий живых бактерий, использовали культуральную среду, которую хранили в замороженном виде при -80°C, конечное количество живых бактерий довели до 10⁶ CFU/мл. Приготовленную таким образом культуральную среду инокулировали (5 мкл) на культуральную среду 7H11, содержащую тестируемую смесь, и культивировали при 37°C в течение 14 дней, указанную культивированную среду использовали для тестирования на определение минимальной подавляющей концентрации. Минимальная подавляющая концентрация тестируемой смеси по отношению к микробактериям туберкулеза H37RV составила 0,024 мкг/мл.

Ссылочный пример 8

Получение N-(диэтоксиметил)имидазола

Смесь имидазола (13,6 г), триэтилортоформата (133 мл) и п-моногидрата толуолсульфоновой кислоты (1,00 г) перемешивали при нагревании при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении, получали N-(деэтоксиметил)имидазол (22,8 г, выход: 67,0%) в виде бесцветного маслянистого продукта.

Точка кипения: 106-108°C (при 1 торре).

Ссылочный пример 9

Получение 2-хлоримидазола

N-(Диэтоксиметил)имидазол (50,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), в этот раствор добавляли по каплям раствор 2,6 M н-бутиллития в н-гексане (120 мл) при температуре ниже -35°C, затем по каплям добавляли раствор гексахлорэтана (73,9 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь выдерживали при той же температуре в течение 5 минут, затем добавляли 6н. соляную кислоту (100 мл) при -20°C и повышали температуру, снова нагревали до комнатной температуры и выдерживали в течение 5 минут. Водный слой отделяли, а органический слой экстрагировали 1н. соляной кислотой, экстракт объединяли с указанным выше водным слоем, и промывали диэтиловым эфиром, затем нейтрализовали водным раствором 6н. гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Сушили над безводным сульфатом магния, органический слой отделяли, растворитель удаляли отгонкой с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт растирали в порошок с метиленхлоридом, получали 2-хлоримидазол (26,0 г, выход: 85,0%) в виде бледно-коричневого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 10,64 (1H, ушир.с), 7,05 (1H, с).

Ссылочный пример 10

Получение 2-хлор-4,5-дийодимидазола

2-Хлоримидазол (5,13 г) суспендировали в воде (150 мл) и добавляли водный раствор 6н гидроксида натрия (17 мл). Затем добавляли йод (25,9 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого реакционную смесь обрабатывали водным раствором сульфата натрия, осажденное вещество собирали фильтрованием и сушили, получали 2-хлор-4,5-дийодимидазол (16,4 г, выход: 92,5%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 13,61 (1H, ушир.с).

¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 133,07.

Ссылочный пример 11

Получение 2-хлор-4-йодимидазола

2-Хлор-4,5-дийодимидазол (7,09 г) и сульфат натрия (20,2 г) растворяли в 30% этаноле (50 мл), раствор нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, к полученному таким образом осадку добавляли воду и осажденное вещество собирали фильтрованием и растирали в порошок с разбавленной соляной кислотой, получали 2-хлор-4-йодимидазол (885 мг, выход: 19,5%) в виде бледно-коричневого твердого продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,34 (1H, с).

Ссылочный пример 12

Получение 2-хлор-5-йод-4-нитроимидазола

2-Хлор-4,5-дийодимидазол (354 мг) суспендировали в концентрированной азотной кислоте (плотн. 1,42) (5 мл), при охлаждении льдом добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, раствором аммиака устанавливали pH 3, осажденное вещество собирали фильтрованием и сушили, получали 2-хлор-5-йод-4-нитроимидазол (222 мг, выход: 81,2%) в виде желтого твердого продукта.

EI (m/z) M⁺=273.

Ссылочный пример 13

Получение 2-хлор-5-йод-4-нитроимидазола

2-Хлор-4-йодимидазол (431 мг) суспендировали в концентрированной азотной кислоте (плотн. 1,38) (2,5 мл), при охлаждении льдом добавляли концентрированную серную кислоту (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем осажденное вещество собирали фильтрованием и сушили, получали 2-хлор-5-йод-4-нитроимидазол (348 мг, выход: 67,0%) в виде желтого твердого продукта.

Ссылочный пример 14

Получение 2-(4-нитрофенилтио)имидазола

Суспензию 2-меркаптоимидазола (5,0 г) и 4-хлорнитробензола (8,7 г), карбонат калия (8,3 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 дня. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и диэтиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество сушили, получали 2-(4-нитрофенилтио)имидазол (9,5 г, выход: 86%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₅) δ (м.д.): 7,22 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (2H, ушир.с), 8,14 (2H, д, J=9,0 Гц), 13,06 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 15

Получение 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)имидазола

Суспензию 2-меркаптоимидазола (1,0 г) и 2,3-дихлорнитробензола (2,1 г), карбоната калия (1,7 г) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6,5 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осажденное вещество собирали фильтрованием и промывали н-гексаном. Полученное таким образом твердое вещество сушили, получали 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)имидазол (2,4 г, выход: 94%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 6,75 - 7,33 (1H, м), 7,64 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,97 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 12,55 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 16

Получение 1-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

К суспензии 2-(4-нитрофенилтио)имидазола (1,0 г) и нитрата тетра-н-бутиламмония (2,1 г) в хлороформе (15 мл) добавляли по каплям раствор безводной трифторуксусной кислоты (1,3 мл) в хлороформе (5 мл) при -10°C, реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 минут. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, после перемешивания добавляли дихлорметан, слой дихлорметана отделяли и промывали водой, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали путем удаления растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1), получали 1-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (1,0 г, выход: 84%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃). δ (м.д.): 6,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (2H, д, J=8,8 Гц).

Ссылочный пример 17

Получение 1-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазола

К суспензии 2-(2-нитрофенилтио)имидазола (500 мг) и нитрата тетра-н-бутиламмония (1,0 г) в хлороформе (10 мл) добавляли безводную трифторуксусную кислоту (0,64 мл) при -20°C, затем реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, после перемешивания добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 13/7), получали 1-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол (510 мг, выход: 87%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,49-7,69 (3H, м), 7,85 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,11 - 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 18

Получение 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-нитроимидазола

К суспензии 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)имидазола ( 500 мг) и нитрата тетра-н-бутиламмония (893 мг) в хлороформе (10 мл) добавляли безводную трифторуксусную кислоту (0,55 мл) при -20°C, затем перемешивали при -10°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и после перемешивания на время добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилфцетат = 13/7), получали 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-нитроимидазол (506 мг, выход: 85%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,85 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,60 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц), 7,81 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц).

Ссылочный пример 19

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

К раствору 2-(4-нитрофенилтио)имидазола (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (90 мг) при 0°C, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси вновь до 0°C добавляли 2-метил-2-оксиранилметил (S)-4-нитробензолсульфонат (618 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 17/3), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (604 мг, выход: 91%) в виде желтого маслянистого продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (3H, с), 2,52 (1H, д, J=4,3 Гц), 2,63 (1H, д, J=4,3 Гц), 3,98 (1H, д,J=14,8 Гц), 4,39 (1H, д, J=14,8 Гц), 7,21 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,34 (1H, J=1,3 Гц), 8,10 (2H, д, J=9,0 Гц).

Ссылочный пример 20

Получение 1-(2-цианоэтил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

К суспензии акрилонитрила (10 мл) 2-(4-нитрофенилтио)имидазола (500 мг) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (0,04 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Осадок получали путем концентрации, очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали из дихлорметан-трет-бутилметилового эфира, получали 1-(2-цианоэтил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (454 мг, выход: 74%) в виде бесцветного гранулированного продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,72 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,35 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,20 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,13 (2H, д, J=9,0 Гц).

Ссылочный пример 21

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата

Раствор (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (100 мг) и 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенилпиперазин-1-карбоксилата (103 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 50/1 до 30/1) и колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-карбоксилат (173 мг, выход: 90%) в виде бледно-желтого аморфного продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₅) δ (м.д.): 1,01 (3H, с), 2,25-2,64 (6H, м), 3,15-3,50 (4H, м), 4,12 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,35 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,71 (2H, д, J=5,3 Гц), 5,00 (1H, с), 6,55 (1H, тд, J=5,3, 16,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,49 (2H, д, J=9,0 Гц) 7,69 (4H, с), 8,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,55 (1H, с).

Ссылочный пример 22

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата.

Раствор (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазола (50 мг) и 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенилпиперазин-1-карбоксилата (51 мг) в N,N-диметилформамиде (0,25 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой, водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 30/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилат (86 мг, выход: 87%) в виде желтого аморфного продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08 (3H, с), 2,29 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,40-2,71 (5H, м, включая 2,44, д, J=14,0 Гц), 3,20 (1H, ушир.с), 3,50 (4H, ушир.с), 4,09 (2H, с), 4,77 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,39 (1H, тд, J=6,0, 16,0 Гц), 6,65 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,96 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,39 (1H, дт, J=1,0, 8,0 Гц), 7,46-7,53 (3H, м, включая 7,49, д, J=8,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,27 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 8,30 (1H, с).

Ссылочный пример 23

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-4-нитроимидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата

Раствор (R)-2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола (55 мг) и 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенилпиперазин-1-карбоксилата (51 мг) в N,N-диметилформамиде (0,25 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 30/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-4-нитроимидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилат (91 мг, выход: 87%) в виде желтого аморфного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,20 (3H, с), 2,42 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,48-2,77 (5H, м, включая 2,52, д, J=14,0 Гц) 3,10 (1H, ушир.с), 3,55 (4H, ушир.с), 4,13 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,24 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,78 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,40 (1H, тд, J=6,0, 16,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,46 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,80 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,97 (1H, с).

Ссылочный пример 24

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-карбоксилат

Раствор (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазола (36 мг) и 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенилпиперазин-1-карбоксилата (34 мг) в N,N-диметилформамиде (0,18 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду и этилацет, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 30/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропилпиперазин-1-карбоксилат (45 мг, выход: 67%) в виде бледно-желтого аморфного продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,21 (3H, с), 2,44 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,53-2,81 (5H, м, включая 2,62, д, J=14,0 Гц) 3,40 (1H, ушир.с), 3,56 (4H, ушир.с), 4,54 (2H, с), 4,79 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,40 (1H, тд, J=6,0, 16,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, с), 8,29 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,46 (2H, д, J=9,0 Гц).

В указанной реакции также получали дополнительно циклизованный 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]-оксазол-2-ил)метилпиперазин-1-карбоксилат (7 мг, выход: 14%).

Ссылочный пример 25

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата (100 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (19 мг) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацет, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% карбоната калия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорэтан/этилацетат = 9/1) и колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат/метанол = 20/20/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо-[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (40 мг, выход: 54%) в виде желтого аморфного продукта.

Ссылочный пример 26

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата (89 мг) в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) добавляли трет-бутоксид (16 мг) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацет, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% карбоната калия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/этилацетат/метанол = 15/15/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо-[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат (38 мг, выход: 59%) в виде бледно-желтого аморфного продукта.

Ссылочный пример 27

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-4-нитроимидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилат (89 мг) в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (16 мг) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацет, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% карбоната калия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/этилацетат/метанол = 15/15/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (32 мг, выход: 51%) в виде бледно-желтого аморфного продукта.

Ссылочный пример 28

Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-{3-[4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропил}пиперазин-1-карбоксилата (45 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (8 мг) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацет, органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% карбоната калия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок получали удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/этилацетат/метанол = 15/15/1), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо-[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (13 мг, выход: 39%) в виде бледно-желтого аморфного продукта.

Ссылочный пример 29

Получение (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметокифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола

4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенол (693 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), затем при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (86 мг), реакционную смесь перемешивали при 70-75°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали льдом, раствор, приготовленный путем растворения (R)-2-бром-4-нитро-1-(2-метил-2-оксиранилметил)имидазола (720 мг), приготовленного в примере 6, в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли и перемешивали при 70-75°C в течение 20 минут. Давали реакционной смеси остыть до комнатной температуры, добавляли ледяную воду (25 мл) и экстрагировали 3 раза дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяли, после промывания 3 раза водой, органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали, полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 3/1). Перекристаллизовывали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир, получали (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (343 мг, выход: 33%) в виде бледно-желтого порошкообразного продукта.

Ссылочный пример 30

(1) Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-[3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-карбоксилата

Смесь (R)-2-бром-4-нитро-1-(2-метил-2-оксиранилметил)имидазола (2,04 г), приготовленного в примере 6, 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенилпиперазин-1-карбоксилата (2,69 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 20 часов. Дали реакционной смеси остыть до комнатной температуры, добавляли воду (45 мл), затем дважды экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органические слои объединяли, 3 раза промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования при пониженном давлении полученный таким образом осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/2), получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-[3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-карбоксилат (3,77 г, выход: 84%)

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ(м.д.): 1,16 (3H, с), 2,36 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,43-2,76 (5H, м), 3,21 (1H, с), 3,41-3,57 (4H, м), 4,01 (2H, с), 4,78 (2H, дд, J=1,0 Гц, 6,1 Гц), 6,29-6,43 (1H, м), 6,66 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,10 (1H, с).

(2) Получение 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата

3-(4-Трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-[3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропенил]пиперазин-1-карбоксилат (3,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10,5 мл), при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (316 мг), реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат (3,5 мл) и воду (24,5 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, затем промывали водой. Кристаллы очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат). Перекристаллизовывали из смеси 2-пропанол/вода, получали 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил(S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин (2,07 г, выход: 69%) в виде бледно-желтого порошкообразного продукта.

Ссылочный пример 31

Получение (R)-(-)-1-(трет-бутилметилсиланилокси)-3-хлорпропан-2-ол

К раствору (R)-(-)-3-хлор-1,2-пропандиола (7 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (10,6 г) и имидазол(5,2 г), затем всю ночь перемешивали при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ледяную воду (120 мл) и 3 раза экстрагировали этилацетатом (50 мл), экстракты объединяли и промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали, получали (R)-(-)-1-(трет-бутилдиметилсиланокси)-3-хлорпропан-2-ол (13,24 г, выход: 92,4%) в виде бесцветного жидкого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 0,09 (6H, с), 0,91 (9H, с), 3,75-3,62 (2H, м), 3,67-3,72 (2H, м), 3,81-3,89 (1H, м).

Ссылочный пример 32

Получение 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-хлор-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропан

(R)-(-)-1-(трет-бутилметилсиланилокси)-3-хлорпропан-2-ол (11,19 г), приготовленный в ссылочном примере 31, растворяли в дихлорметане (20 мл), затем добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (5,87 мл) и п-толуолсульфонат пиридиния (каталитическое количество), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 20/1), получали 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-хлор-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропан (14,14 г, выход: 92,0%) в виде бесцветного жидкого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 0,07 (6H, с), 0,89 (9H, с), 1,45-1,89 (6H, м), 3,43-4,03 (7H, м), 4,76 - 4,80 (1H, м).

Ссылочный пример 33

Получение (3R)-тетрагидропиранилокси-6-нитро-2H-3,4-дигидро[2,1-b]имидазопиран

К раствору 2-бром-1-[3-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитро-1H-имидазола (8,51 г), приготовленного в примере 29, в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли гидрид натрия (1,07 г) при охлаждении льдом и перемешивании, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли ледяную воду, затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл) и экстракт промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок, полученный таким образом, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 10/1), кристаллизовали из смеси дихлорметандиизопропилового эфира, получали (3R)-тетрагидропиранилокси-6-нитро-2H-3,4-дигидро[2,1-b]имидазопиран (3,3 г, выход: 50%) в виде белого порошкообразного продукта.

Пример 8

Получение 2-хлор-4-нитроимидазола

Тетрафторборат нитрония (398 мг) растворяли в нитрометане (5 мл), затем добавляли 2-хлоримидазол (205 мг), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, затем опять подкисляли путем добавления соляной кислоты, выпавший 2-хлор-4-нитроимидазол (137 мг) собирали фильтрованием. Фильтрат экстрагировали смесью этилацетат-метанол, твердое вещество, полученное из органического слоя, растирали в порошок с диэтиловым эфиром, получали 2-хлор-4-нитроимидазол (103 мг). Общее количество 240 мг (выход: 81,3%) 2-хлор-4-нитроимидазола получали в виде бесцветного твердого продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,44 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).

Пример 9

Получение 2-хлор-4-нитроимидазола

2-Хлор-5-йод-4-нитроимидазол (273 мг) растворяли в этаноле (5 мл), затем добавляли триэтиламин (420 мкл) и 10% палладий-на уголе (27 мг), реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 3 часов, получали 2-хлор-4-нитроимидазол (124 мг, выход: 84,1%) в виде бесцветного твердого продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,44 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).

Пример 10

Получение 2-хлор-4-нитроимидазола

2-Хлор-5-йод-4-нитроимидазол (273 мг) растворяли в этаноле (5 мл), затем добавляли триэтиламин (420 мкл) и 20% гидроксид палладия-на уголе (27 мг), реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 5 часов, получали 2-хлор-4-нитроимидазол (123 мг, выход: 83,4%) в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,44 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).

Пример 11

Получение 2-хлор-4-нитроимидазола

2-хлор-5-йод-4-нитроимидазол (545 мг) растворяли в этаноле (10 мл) затем добавляли триэтиламин (840 мкл) и 10% палладий-на-уголе (54 мг), реакционную смесь гидрировали при давлении 4 кг/см² с помощью аппарата для восстановления Pearl, получали 2-хлор-4-нитроимидазол (246 мг, выход: 83,4%) в виде бесцветного твердого продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,44 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).

Пример 12

Получение 2-хлор-4-нитроимидазола

2-Хлор-5-йод-4-нитроимидазол (273 мг) суспендировали в 1,4-диоксане (5 мл), затем добавляли боргидрид тетра-н-бутил аммония (515 мг), реакционную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой обрабатывали концентрированной соляной кислотой, выпавший продукт собирали фильтрованием. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, продукт, полученный из органического слоя, объединяли с ранее полученным твердым продуктом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1 до 2/1), получая 2-хлор-4-нитроимидазол (107 мг, выход: 72,5%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,44 (1H, с), 14,19 (1H, ушир.с).

Пример 13

Получение 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

Раствор 1-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (250 мг) в хлорбензоле (5 мл) перемешивали при 85-95°C в течение 20 минут. Осадок, полученный при концентрировании реакционной смеси, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан-дихлорметан/метанол = 50/1) и тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1), получая 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (108 мг, выход: 44%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 7,44 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,63 (1H, с), 14,24 (1H, ушир.с).

Пример 14

Получение 4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазола

Суспензию 1-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол (464 мг) в хлорбензоле (10 мл) перемешивали при 70-80°C в течение 30 минут. Осадок, полученный при концентрировании реакционной смеси, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 19/1), получая 4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол (223 мг, выход: 49%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 6,94 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц), 7,51 (1H, дт, J=1,3, 8,0 Гц), 7,67 (1H, дт, J=1,3, 8,0 Гц), 8,31 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц) 8,66 (1H, с) 14,24 (1H, ушир.с).

Пример 15

Получение 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-4-нитроимидазола

Раствор 2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-нитроимидазола (300 мг) в хлорбензоле (6 мл) перемешивали при 70-80°C в течение 30 минут. Осадок, полученный при концентрировании реакционной смеси, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 19/1), получали 4-нитро-2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)имидазол (138 мг, выход: 46%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 7,75 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,97 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 8,07 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 8,44 (1H, с), 13,82 (1H, ушир.с).

Пример 16

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

4-Нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (500 мг) и суспензию 2-метил-2-оксиранилметила (S)-4-нитробензолсульфоната (513 мг), карбоната калия (337 мг) и фторида цезия (57 мг) в N,N-диметилформамиде (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = от 13/7 до 11/9), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (456 мг, выход: 74%) в виде светло-желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,28 (3H, с), 2,54 (1H, д, J=3,5 Гц), 2,72 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=14,5 Гц), 7,42 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,07 (1H, с), 8,17 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 17

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол

4-Нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол (100 мг) и суспензию 2-метил-2-оксиранилметил(S)-4-нитробензолсульфоната (119 мг), карбоната калия (71 мг) и фторида цезия (11 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 11/9 - 1/1), затем получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(2-нитрофенилтио)имидазол (102 мг, выход: 79%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(м.д.): 1,26 (3H, с), 2,54 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,72 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,98 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,40 (1H, дт, J=1,0, 8,0 Гц), 7,51 (1H, дт, J=1,0, 8,0 Гц), 8,14 (1H, с), 8,29 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц).

Пример 18

Получение (R)-2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

2-(2-Хлор-6-нитрофенилтио)-4-нитроимидазол (113 мг) и суспензию 2-метил-2-оксиранилметил(S)-4-нитробензолсульфоната (119 мг), карбоната калия (71 мг) и фторида цезия (11 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным хлоридом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 11/9 - 1/1), затем получали (R)-2-(2-хлор-6-нитрофенилтио)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол (85 мг, выход: 61%) в виде желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,43 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,76 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,20 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,53 (1H, д, J=15,0 Гц), 7,47 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,68 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 8,82 (1H, дд, J=1,0, 8,0 Гц), 7,87 (1H, с).

Пример 19

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазола

К раствору (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (100 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (160 мг) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан) для получения неочищенного продукта. К раствору дихлорметана (4 мл) этого неочищенного продукта добавляли м-хлорпербензойную кислоту (110 мг) при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь обрабатывали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=1/1), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол (85 мг, выход 77%) в виде белого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,46 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=3,9 Гц), 2,80 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,43 (1H, д, J=14,7 Гц), 5,03 (1H, д, J=14,7 Гц), 7,94 (1H, с), 8,32 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,46 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 20

Получение 4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазола

К суспензии 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (1,0 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (2,0 г) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор 5% гидросульфита натрия и перемешивали всю ночь. Добавляли воду, после тщательного перемешивания нерастворенное вещество собирали фильтрованием. Полученное таким образом твердое вещество промывали водой, затем твердое вещество диспергировали и промывали при кипячении с обратным холодильником в метаноле. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием, полученное таким образом твердое вещество диспергировали и промывали в условиях, подобных вышеуказанным условиям в смеси дихлорметан-метанол, затем сушили, получали 4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол (919 мг: выход 82%) в виде белого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 8,25 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,48 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,58 (1H, с).

Пример 21

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазола

4-Нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол (200 мг) и суспензию 2-метил-2-оксиранилметил(S)-4-нитробензолсульфоната (183 мг), карбоната калия (120 мг) и фторида цезия (20 мг) в N,N-диметилформамиде (0,57 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 11/9 - 1/1), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитробензолсульфонил)имидазол (76 мг, выход: 31%) в виде белого порошкообразного продукта.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(м.д.): 1,46 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=3,9 Гц), 2,80 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,43 (1H, д, J=14,7 Гц), 5,03 (1H, д, J=14,7 Гц), 7,94 (1H, с), 8,32 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,46 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 22

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

К раствору (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (200 мг) и нитрата тетра-н-бутиламмония (230 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли безводную трифторуксусную кислоту (0,11 мл) при -20°C и реакционную смесь перемешивали при -20°C - 0°C в течение 7,5 часов. После добавления 1н. гидроксида натрия (2 мл) к реакционной смеси и перемешивания в течение 30 минут добавляли воду и этилацетат, затем органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% гидросульфата натрия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/этилацетат = 9/1), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (15 мг, выход: 6,7%) в виде желтого аморфного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,28 (3H, с), 2,54 (1H, д, J=3,5 Гц), 2,72 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=14,5 Гц), 7,42 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,07 (1H, с), 8,17 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 23

Получение (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-метилтио-4-нитроимидазола

К раствору (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-метилтиоимидазола (128 мг) и нитрата тетра-н-бутиламмония (230 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли безводную трифторуксусную кислоту (0,11 мл) при -20°C и реакционную смесь перемешивали при -20°C - 0°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор 1н. гидроксида натрия (2 мл), после перемешивания в течение 30 минут добавляли воду и этилацетат, затем органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водным раствором 5% гидросульфата натрия, водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографией (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получали (R)-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-2-метилтио-4-нитроимидазол (13 мг, выход: 8,3%) в виде светло-желтого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,36 (3H, с), 2,59 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,73 (3H, с), 2,74 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,92 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,23 (1H, д, J=15,0 Гц), 7,85 (1H, с).

Пример 24

Получение 1-(2-цианоэтил)-5-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола и 1-(2-цианоэтил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола

К раствору 1-(2-цианоэтил)-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (250 мг) и нитрата тетра-н-бутиламмония (333 мг) в хлороформе добавляли безводную трифторуксусную кислоту (0,16 мл) при -10°C, затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 6,5 часов. К реакционной смеси добавляли 1н. гидроксид натрия (2,4 мл), после перемешивания в течение 30 минут добавляли воду и этилацетат, затем органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/2-11/9 до 2/3), получали 1-(2-цианоэтил)-5-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (36 мг, выход: 12%) в виде желтого маслянистого продукта и 1-(2-цианоэтил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (29 мг, выход: 10%) в виде фиолетового маслянистого продукта.

(1) 5-нитро соединение: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 2,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,82 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,64 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,13 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=9,0 Гц).

(2) 4-нитро соединение: ¹Н-NMR (CDCl₃) δ(м.д.): 2,84 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,43 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,43 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,09 (1H, с), 8,21 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 25

Получение 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)-имидазола

К раствору 1-(2-цианоэтила)-5-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (36 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (0,02 мл) при комнатной температуре и перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту (0,2 мл), воду и этилацетат, затем органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 4/1), получали 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (27 мг, выход 91%) в виде светло-желтого порошкообразного продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 7,44 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,63 (1H, с), 14,24 (1H, ушир.с).

Пример 26

Получение 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)-имидазола

К раствору 1-(2-цианоэтил)-4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазола (27 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (0,02 мл) при комнатной температуре и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту (0,7 мл), добавляли воду и этилацетат, затем органический слой отделяли. Слой этилацетата промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный удалением растворителя отгонкой, очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/этилацетат = 9/1), получали 4-нитро-2-(4-нитрофенилтио)имидазол (13 мг, выход 58%) в виде красновато-коричневого порошкообразного продукта.

¹Н-NMR (ДМСО-d₆) δ(м.д.): 7,44 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,63 (1H, с), 14,24 (1H, ушир.с).

Пример 27

Получение (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазола

Суспензию 2-бром-4-нитроимидазола (100 г), 2-метил-2-оксиранилметил(R)-4-нитробензолсульфоната (142,4 г), карбоната калия (93,6 г) и фторида цезия (15,8 г) в N,N-диметилформамиде (420 мл) перемешивали при 35-40°C в течение 26 часов. Реакционную смесь выливали в воду (1,2 литра) и дважды экстрагировали этилацетатом (1 литр). Слои этилацетата дважды промывали водой (1,2 литра), дополнительно промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия (800 мл), объединяли, затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этиацетат = 1/1), получали (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол (112,3 г, выход: 82%) в виде желтого порошкообразного продукта.

Точка плавления: 93,0 - 94,0°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,38 (3H, с), 2,61 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,78 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,00 (1H, д, J=14,9 Гц), 4,38 (1H, д, J=14,9 Гц), 7,92 (1H, с).

Оптическая чистота: 96,4% э.и.

Оптическую чистоту определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях.

Колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм Ш X 250 мм)

[производство Daicel Chemical Industries, Inc.]

Подвижная фаза: н-гексан/этанол = 4/1

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Длина волны регистрации: 254 нм.

Пример 28

Получение 2-бром-1-[3-(t-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазол

2-Бром-4-нитроимидазол (7,63 г) и 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-хлор-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропан (12 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл), затем добавляли туда карбонат калия (6,6 г) и йодид натрия (6,3 г), реакционную смесь нагревали и перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Добавляли ледяную воду (240 мл), дважды экстрагировали этилацетатом (150 мл), экстракты объединяли и промывали водным раствором насыщенного хлорида натрия (100 мл), затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования при пониженном давлении фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 100/1), получали 2-бром-1-[3-(t-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазол (12,69 г, выход: 68,7%)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 0,08 (3H, с), 0,01 (3H, с), 0,91 (4,5H, с), 0,93 (4,5H, с), 1,39-1,80 (6H, м), 3,35-4,45 (8,5H, м), 4,65-4,68 (0,5H, м), 7,90 (0,5H, с), 8,01 (0,5H, с).

EI(m/z) M⁺ = 464.

Пример 29

Получение 2-бром-1-[3-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазола

К раствору 2-бром-1-[3-(t-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил)-4-нитроимидазола (12,7 г), приготовленного в примере 28, в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли 1M раствор фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок растворяли в этилацетате, промывали водой и водным раствором насыщенного хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния осадок концентрировали при пониженном давлении, таким образом полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат = 10/1), получали 2-бром-1-[3-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазол (8,51 г, выход: 89%) в виде бесцветного жидкого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,50-1,94 (6H, м), 3,38-4,31 (8,5H, м), 4,67-4,71 (0,5H, м), 7,87 (0,5H, с), 8,01 (0,5H, с).

EI(m/z) M⁺ = 350.

Пример 30

Получение 1-[3-(t-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-2-хлор-4-нитро-имидазола

Подобно примеру 28 целевое соединение синтезировали из 2-хлор-4-нитроимидазола (2,15 г) и 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-хлор-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропана (12 г), получали 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-2-хлор-4-нитроимидазол (3,03 г, выход: 74,3%) в виде бесцветного жидкого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 0,08 (3H, с), 0,01 (3H, с), 0,91 (4,5H, с), 0,92 (4,5H, с), 1,46-1,80 (6H, м), 3,40-4,45 (8,5H, м), 4,65-4,68 (0,5H, м), 7,84 (0,5H, с), 7,96 (0,5H, с).

Пример 31

Получение 2-хлор-1-[3-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазола

Подобно примеру 29 целевое соединение синтезировали из 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-2-хлор-4-нитроимидазола (3,03 г) получали 2-хлор-1-[3-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-4-нитроимидазол (1,96 г, выход: 89%) в виде бесцветного жидкого продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,44-1,90 (6H, м), 3,37-4,25 (8,5H, м), 4,65-4,70 (0,5H, м), 7,84 (0,5H, с), 7,97 (0,5H, с).

Claims (25)

1. Производное 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленное общей формулой (1)

где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -CH₂R^A;

R^A представляет собой группу следующей формулы:

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой атом хлора и брома или группу формулы -S(O)_n-R¹; n равно 0 или целому числу 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда X представляет собой атом хлора и брома, тогда R не должен быть атомом водорода, или его соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

3. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

4. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

6. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а)

где Х^А представляет собой атом галогена, который заключается в восстановлении производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3)

где R^A' представляет собой низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой или фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителя фенильного кольца; Х^А и X¹, каждый, являются атомом галогена, и удалении группы R^A' из полученного производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1а)

где R^A' и Х^А являются такими, как описано выше.

7. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а)

где X^A представляет собой атом галогена, который заключается в восстановлении производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4)

где Х^А и X¹, каждый, представляют собой атом галогена.

8. Способ получения производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10)

где R^A представляет собой группу формулы

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и X представляет собой атом хлора и брома или группу формулы -S(O)_n-R¹; n равно 0, или целому числу 1, или 2; R¹ представляет собой фенильную группу, может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и группу низшего алкила, в фенильном кольце, который заключается во взаимодействии производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2)

где X является таким, как описано выше, с глицидилбензолсульфонатом, представленным общей формулой (11)

где R^A является таким, как определено выше; и R^c представляет собой группу формулы

где R^D представляет собой нитрогруппу; R^E представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и а равно 0 или целому числу 1 или 2; при условии, что, когда а равно 2, тогда два R^E могут быть одинаковыми или различными.

9. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b) или (2c)

где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; и n равно 0, или целому числу, или 2, который заключается в удалении R^A' группы из производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25) или (25а)

где n и R¹ являются такими, как определено выше; и R^A' представляет собой низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителя фенильного кольца.

10. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b)

где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце, который заключается в перегруппировке производного 1-нитроимидазола, представленного общей формулой (26)

где R¹ является таким, как определено выше.

11. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25а), (2с) или (10d)

где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -CH₂R^A; R^A представляет собой группу следующей формулы:

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и n₁ равно 1 или 2, который заключается в окислении производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25), (2b) или (10с)

где R¹ и R являются такими, как определено выше.

12. Способ получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (15а)

где X¹ представляет собой атом галогена, который заключается в нитровании производного имидазола, представленного общей формулой (15)

где X¹ является таким, как определено выше, в присутствии галогенированного бората нитрония.

13. Способ получения производного 4-нитроимидазола по п.12, где галогенированный борат нитрония представляет собой тетрафторборат нитрония.

14. Способ получения производного 4-нитроимидазола по п.13, где нитрование проводят в нитрометане.

15. Способ получения производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10с)

где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; и R^A представляет собой группу формулы

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, который заключается в нитровании производного 1-замещенного имидазола, представленного общей формулой (27)

где R¹ и R^A являются такими, как определено выше.

16. Производное 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (41)

где X^B представляет собой атом брома или группу формулы -S(O)_nR¹; R¹ представляет собой фенильную группу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; n равно 0, или целому числу 1, или 2; и R^J представляет собой группу формулы

где R^K и R^L, каждый, представляет собой тетрагидропиранильную группу, три(низший алкил) силильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу, которая может содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителя фенильного кольца, или атом водорода, или его соль.

Приоритет по пунктам и признакам:

15.10.2002 по п.1 по следующим признакам:

в случае, когда R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца,

X представляет собой атом хлора и брома;

17.02.2003 по п.1 по следующим признакам:

в случае, когда R представляет собой группу формулы -CH₂R^A; R^A представляет собой группу следующей формулы

где R^B представляет собой низшую алкильную группу;

14.10.2003 по п.1 - по всем остальным признакам;

17.02.2003 по пп.2-5;

15.10.2002 по пп.6, 7;

15.10.2002 по п.8 по следующим признакам:

в случае, когда R^A представляет собой группу формулы

где R^B представляет собой атом водорода; и X представляет собой атом галогена или группу формулы -S(O)_n-R¹; n равно 0 или целому числу 1 или 2; R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и группу низшего алкила, в фенильном кольце, который заключается во взаимодействии производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2)

где X является таким, как описано выше, с глицидилбензолсульфонатом, представленным общей формулой (11)

где R^A является таким, как определено выше; и R^c представляет собой группу формулы

где R^D представляет собой нитрогруппу; R^E представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и а равно 0 или целому числу 1 или 2; при условии, что, когда а равно 2, тогда два R^E могут быть одинаковыми или различными;

17.02.2003 по п.8 по следующим признакам:

в случае, когда R^A представляет собой группу формулы

где R^B представляет собой низшую алкильную группу;

14.10.2003 по п.8 - по всем остальным признакам.

14.10.2003 по пп.9-16.