KR20050046013A - 1-치환된 4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

1-치환된 4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 또는 이의 염
[식 중, R 은 수소원자, 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노-치환된 저급 알킬기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 식 -CH2RA 의 기이고; X 는 할로겐원자 또는 식 -S(O)n-R1 의 기이다] 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 일반식 (1) 의 화합물은, 각종 의약, 농약의 합성 중간체, 특히 항결핵약을 위한 중간체로서 유용하다.

Description

1-치환된 4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 제조 방법 {1-SUBSTITUTED 4-NITROIMIDAZOLE COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반식 (2) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물 및 이의 염
[식 중, X 는 할로겐원자 또는 식 -S(O)n-R1 의 기이고; n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다]
은, 각종 의약, 농약 등의 합성 중간체로서 특히 항결핵약을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물이다.
지금까지, 상기 일반식 (2) 의 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법으로는, 예를 들어, 하기 반응식-1 및 반응식-2 로 나타내는 방법이 공지되어 있다 [Jerzy SUWINSKI, Ewa SALWINSKA, Jan WATRAS 및 Maria WIDEL, Polish Journal of Chemistry, 56, 1261-1272 (1982) 참조].
[반응식-1]
[반응식-2]
상기 반응식-1 및 반응식-2 에서 XA 는 할로겐원자이다.
그러나, 이들 방법에는 여러 가지의 결점이 있어, 공업적으로 응용가능한 제조 방법으로서 적당하지 않다. 예를 들어, 반응식-1 로 나타내는 방법에서는, 반응 중간체인 화합물 (6) 및 화합물 (7) 이 화학적으로 불안정한 화합물이고, 낙하, 마찰 등의 충격에 의해 폭발할 위험이 있다. 또한, 이 방법에서는, 화합물 (6) 을 가열하여 화합물 (7) 을 유도하는 반응 (약 130℃ 에서) 에 있어서, 이 온도가 TNR 온도 (Temperature of No Return: 화합물 (6) 이 화학 프로세스 내의 장치에서 안전하게 취급할 수 있는 허용가능한 최대 온도 약 60 내지 70℃) 를 초과하며, 이러한 이유로, 이 방법은 이들 목적 화합물을 공업적으로 대량 생산하기 위해서는 대단한 위험을 동반하고 있다.
한편, 반응식-2 로 나타내는 방법에서, 상기 반응은 화합물 (8) 의 니트로화이다. 그러나, 이 니트로화로, 목적 화합물 (2a) 가 단지 저수율로 수득될 수 있으며, 따라서 이 방법은 공업적으로 불리하다.
본 발명은, 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 또는 이의 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 목적은, 폭발 등의 위험이 적은 보다 안전한 방법으로, 고수율, 고순도로 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 항결핵약을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 신규한 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 및 일반식 (2b) 또는 (2c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 언급한 목적을 달성하기 위해 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법 및 항결핵약을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 신규한 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 본 발명자들은 하기 일반식 (3) 으로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물, 하기 일반식 (4) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물, 하기 일반식 (25) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물, 하기 일반식 (26) 으로 나타내는 1-니트로이미다졸 화합물, 하기 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 또는 일반식 (2b) 또는 (2c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을 중간체로서 사용하는 것, 및 하기 일반식 (15) 로 나타내는 이미다졸 화합물을 신규한 방법으로 니트로화함으로써, 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명자들에 의한 상기 연구 작업에 따라, 본 발명자들은, 1) 하기 일반식 (3) 으로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을 환원하여 수득되는, 하기 일반식 (1a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물로부터 RA' 기를 제거함으로써, 2) 하기 일반식 (4) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을 환원함으로써, 3) 하기 일반식 (15) 로 나타내는 이미다졸 화합물을 신규한 방법으로 니트로화함으로써, 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물을, 폭발 등의 위험이 적은 보다 안전한 방법으로, 게다가 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명자들은, 또한, 이 방법의 도중에 생성되는 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물이, 이전에 어떤 문헌에도 공지되지 않은 신규한 화합물인 것도 발견하였다.
본 발명은, 상기 언급한 지견에 근거하여 성공적으로 완성되었다. 따라서, 본 발명은 하기로 설명된다:
1) 본 발명은, 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 또는 이의 염
[식 중, R 은 수소원자, 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 식 -CH2RA 기이고; RA 는 하기 식의 기
(식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X 는 할로겐원자 또는 식 -S(O)n-R1 의 기이고; n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; 단, X 가 할로겐원자일 경우, R 은 수소원자여서는 안된다)이다]에 관한 것이다.
2) 본 발명은, 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, XA 는 할로겐원자이다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (3) 으로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, RA' 는 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 또는 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이고; XA 및 X1 는 각각 할로겐원자이다]
을 환원하고, 수득되는 일반식 (1a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, RA' 및 XA 는 상기 정의된 바와 동일하다]
로부터 RA' 를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
3) 본 발명은, 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, XA 는 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (4) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, XA 및 X1 는 앞서 정의된 바와 같다]
을 환원하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
4) 본 발명은, 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, RA 및 X 는 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (2) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, X 는 앞서 정의된 바와 같다]
과 일반식 (11) 로 나타내는 글리시딜벤젠술포네이트 화합물
[식 중, RA 는 하기 식의 기
(식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)이고; RC 는 하기 식의 기
(식 중, RD 는 니트로기이고; RE 는 할로겐원자 또는 저급 알킬기이고; a 는 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; 단, a 가 2 인 경우, 2 개의 RE 는 동일 또는 상이할 수 있다)이다]
을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
5) 본 발명은, 일반식 (2b) 또는 (2c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중 R1 및 n 은 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (25) 또는 (25a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, RA', n 및 R1 은 앞서 정의된 바와 같다]
로부터 RA' 기를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
6) 본 발명은, 일반식 (2b) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, R1 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (26) 으로 나타내는 1-니트로이미다졸 화합물
[식 중 R1 은 앞서 정의된 바와 같다]
을 재배열하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
7) 본 발명은, 일반식 (25a), (2c) 또는 (10d) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중 R1 및 R 은 앞서 정의된 바와 같고; n1 은 1 또는 2 의 정수이다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (25), (2b) 또는 (10c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, R1 및 R 은 앞서 정의된 바와 같다]
을 산화시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
8) 본 발명은, 일반식 (15a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
[식 중 X1 은 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (15) 로 나타내는 이미다졸 화합물
[식 중 X1 은 앞서 정의된 바와 같다]
을 니트로늄 할로겐화 보레이트의 존재하에서 니트로화하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
9) 본 발명은, 상기 항목 8) 에 있어서, 상기 니트로늄 할로겐화 보레이트가 니트로늄 테트라플루오로보레이트인 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
10) 본 발명은, 상기 항목 9) 에 있어서, 상기 니트로화가 니트로메탄 중에서 수행되는, 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
11) 본 발명은, 일반식 (10c) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
[식 중, R1 및 RA 는 앞서 정의된 바와 같다]
의 제조 방법으로서, 일반식 (27) 로 나타내는 1-치환된 이미다졸 화합물
[식 중 R1 및 RA 는 앞서 정의된 바와 같다]
을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
12) 본 발명은, 일반식 (41) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 유도체 또는 이의 염
[식 중, XB 는 브롬원자, 또는 식 -S(O)nR1 의 기 (이때, R1 및 n 은 앞서 정의된 바와 같다)이고; RJ 는 하기 식의 기
(식 중, RK 및 RL 은 각각, 테트라히드로피라닐기, 트리(저급 알킬)실릴기, 저급 알카노일기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 수소원자이다)이다]에 관한 것이다.
13) 본 발명은, (S)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염을 제공한다.
14) 본 발명은, (R)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염을 제공한다.
15) 본 발명은, (S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염을 제공한다.
16) 본 발명은, (R)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 수행 양식
본 발명에서, 일반식 (1) 의 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 및 일반식 (10) 의 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은 문헌에 미기재된 신규 화합물이다.
본 발명의 일반식 (1) 의 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 의약, 농약의 합성 중간체로서, 특히 항결핵약을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 일반식 (2) 의 4-니트로이미다졸 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 또한, 본 발명의 일반식 (10) 의 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 항결핵약을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
상기 일반식 (1) 에 있어서 나타나는 각 기는, 구체적으로는 하기와 같이 설명된다.
할로겐원자에 대하여는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 예시할 수 있다.
저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기로는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기가 1 내지 2 개 치환된 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예를 들어, 메톡시메틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 디에톡시메틸, 디메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-이소프로폭시펜틸, 6-(n-프로폭시)헥실, 1,1-디메틸-2-부톡시에틸, 2-메틸-3-tert-부톡시프로필, 2-(n-펜틸옥시)에틸, n-헥실옥시메틸기 등을 예시할 수 있다.
페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기로는, 알콕시부분이 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기인 페닐알콕시기가 치환된 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예를 들어, 벤질옥시메틸, (2-페닐에톡시)메틸, (1-페닐에톡시)메틸, 3-(3-페닐프로폭시)프로필, 4-(4-페닐부톡시)부틸, 5-(5-페닐펜틸옥시)펜틸, 6-(6-페닐헥실옥시)헥실, 1,1-디메틸-(2-페닐에톡시)에틸, 2-메틸-3-(3-페닐프로폭시)프로필, 2-벤질옥시에틸, 1-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 4-벤질옥시부틸, 5-벤질옥시펜틸, 6-벤질옥시헥실기 등을 예시할 수 있다.
페닐환 상에 치환기로서 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기로는, 알킬부분이 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이고 페닐환이 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐알킬기, 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 2-메틸-3-페닐프로필, 4-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 2-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2-(4-에톡시페닐)에틸, 1-(3-프로폭시페닐)에틸, 3-(2-부톡시페닐)프로필, 4-(4-펜틸옥시페닐)부틸, 5-(4-헥실옥시페닐)펜틸, 6-(2,4-디에톡시페닐)헥실, 1,1-디메틸-2-(3-메톡시-4-에톡시페닐)에틸, 2-메틸-3-(2-메톡시-6-프로폭시페닐)프로필기 등을 예시할 수 있다.
시아노-치환된 저급 알킬기로는, 알킬부분이 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 시아노알킬기, 예를 들어 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 5-시아노펜틸, 6-시아노헥실, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 2-메틸-3-시아노프로필기 등을 예시할 수 있다.
페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐기로는, 페닐환 상에 니트로기, 할로겐원자 및 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 예를 들어 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3,4-디니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,5-디니트로페닐, 2,6-디니트로페닐, 3,4,5-트리니트로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-요오드페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-요오드페닐, 3-요오드페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디요오드페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2-클로로-4-니트로페닐, 3-니트로-4-메틸페닐, 3-에틸-2-니트로페닐, 2-플루오로-4-니트로-6-메틸페닐기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬기로는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물에는, 하기 일반식 (10a) 및 일반식 (10b) 로 나타내는 화합물이 포함된다.
본 발명의 일반식 (2) 의 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법은 하기와 같이 설명된다.
일반식 (2) 의 4-니트로이미다졸 화합물은, 하기 반응식-3 에 의해 제조된다.
[반응식-3]
[식 중, RA', XA 및 X1 은 상기 정의된 바와 동일하고; X2 는 할로겐원자 또는 저급 알콕시기이다]
저급 알콕시기로는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 예시할 수 있으며, 특히 메톡시기 및 에톡시기가 바람직하다.
상기 반응식-3 에 있어서, 화합물 (5) 로부터 화합물 (4) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중 및 할로겐화제의 존재하에 실시할 수 있다.
사용되는 할로겐화제로는, 예를 들어 브롬, 염소, 요오드 등의 할로겐분자, 염화요오드, 술푸릴클로라이드, 브롬화 제 2 구리 등의 구리 화합물, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등의 N-할로겐화 숙신이미드 등, 헥사클로로에탄 등의 할로겐화 알칸 등을 예시할 수 있다. 이러한 할로겐화제는, 화합물 (5) 에 대하여, 통상 등몰 내지 10배 몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰량을 사용할 수 있다.
용매로는, 예를 들어, 물; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 아세트산, 프로피온산 등의 지방산; 2황화탄소 등; 및 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
상기 반응을 수행함에 있어서, 반응계 내에 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 무기 염기; n-부틸리튬 등의 알킬리튬 등을 첨가할 수 있다.
상기 반응은, 통상 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -50 내지 100℃ 에서 5분 내지 10시간동안 실시한다.
화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서, X2 가 할로겐원자일 경우, 상기 반응은 일반적으로 적당한 용매 중, 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 아세트산; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴, 피리딘, 2,4,6-콜리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 헥사메틸포스포러스 트리아미드; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로는, 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물; 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨 아미드; 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등의 금속 알코올레이트류; 및 유기 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,4,6-콜리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있다.
염기성 화합물의 양은, 화합물 (4) 1 몰에 대하여, 통상 1 내지 5 몰일 수 있다.
화합물 (9) 의 양은, 화합물 (4) 1 몰에 대하여, 통상 등몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5 몰일 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 -50 내지 200℃ 정도, 바람직하게는 약 -50 내지 150℃ 정도에서 통상 약 1 내지 30시간동안 수행된다. 상기 반응계 내에, 요오드화 나트륨 등의 할로겐화 알칼리 금속을 첨가할 수 있다.
화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서, X2 가 저급 알콕시기일 경우, 상기 반응 조건에 있어서, 염기성 화합물을 대신하여 산, 예를 들어 캠포술폰산 (camphorsulfonic acid) 또는 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등의 산을 사용할 수 있다.
산의 양은, 화합물 (4) 1 몰에 대하여, 통상 촉매량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2몰일 수 있다.
화합물 (3) 으로부터 화합물 (1a) 을 수득하는 반응 및 화합물 (4) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응은 적당한 용매 중, 환원제의 존재하에 실시된다.
상기 반응에 사용되는 환원제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등의 금속 아황산물; 수소화붕소 테트라메틸암모늄, 수소화붕소 테트라에틸암모늄, 수소화붕소 테트라-n-부틸암모늄, 수소화시아노붕소 테트라-n-부틸암모늄 등의 수소화붕소 테트라-저급 알킬 암모늄류; 시아노수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨, 디보란 등의 수소화 환원제 등을 예시할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디그라임, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
환원제로서 디보란이 사용되는 경우에는, 무수(無水) 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
환원제의 양은, 화합물 (3) 또는 (4) 1 몰에 대하여, 통상 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 10몰일 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 120℃ 에서 실시되고, 약 1 내지 30시간 정도에서 종료한다.
화합물 (1a) 또는 (2a) 는 적당한 용매 중의 반응으로 수득할 수 있는데, 상기 반응은 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게는, 실온 내지 150℃ 의 반응 온도하에서 약 1 내지 30 시간동안, 환원제, 예를 들어, 팔라듐, 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 로듐-알루미나, 백금, 산화백금, 아크롬산강, 라니니켈, 아세트산팔라듐 등의 촉매적 수소 환원제 및 포름산, 포름산나트륨, 포름산암모늄, 아세트산나트륨 등의 지방산, 지방산 암모늄염 또는 지방산 알칼리 금속 염 등을 사용하여 수행된다.
이 반응에서 사용되는 용매는, 전술한 촉매적 수소화 환원제를 사용하는 것을 이용한 환원에서 사용될 수 있는 임의의 용매이다. 상기 반응에는, 트리에틸아민 등의 아민류 및 트리-오르토-톨릴포스핀 등의 인 화합물을 첨가할 수 있다.
촉매적 수소 환원제의 양은, 화합물 (3) 또는 (4) 1 몰에 대하여, 통상 약 0.1 내지 40중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 20중량% 정도 사용할 수 있다. 지방산, 지방산 암모늄염 또는 지방산 금속염의 양은, 화합물 (3) 또는 (4) 1 몰에 대하여, 통상 등몰량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 20몰을 사용할 수 있다.
상기 반응은, 적당한 용매 중, 촉매적 수소 환원제의 존재하에서 화합물 (3) 또는 (4) 를 환원하는 것에 의하여 실시할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 물; 아세트산 등의 지방산; 메탄올, 에탄올이소프로판올 등의 알코올류; n-헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노그라임, 디그라임, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 상기 촉매적 수소 환원제로는, 예를 들어 팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 로듐-알루미나, 백금, 산화백금, 아크롬산구리, 라니니켈 등을 들 수 있다. 상기 촉매적 수소 환원제의 양은, 화합물 (3) 또는 (4) 1 몰에 대하여 일반적으로 약 0.02내지 1배 중량부일 수 있다. 반응 온도는, 통상 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0∼80 ℃이고, 수소압은 통상 약 1 내지 10 기압일 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 20시간 정도에서 종료한다. 상기 반응은 상기 반응계 내에는, 트리에틸아민 등의 아민류를 첨가함으로써 유리하게 진행된다.
화합물 (1a) 또는 (2a) 를, 적당한 용매 중, 촉매의 존재하에서, 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게는, 실온 내지 150℃에서, 약 1 내지 10시간 정도 반응시켜 를 수득할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 용매는, 전술한 수소화 환원제 등을 사용하는 환원에서 사용되는 임의의 용매를 또한 사용할 수 있다. 촉매로는, 팔라듐 아세테이트-트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 화합물을 예시할 수 있다. 촉매의 양은, 화합물 (3) 또는 (4) 1 몰에 대하여, 약 0.01 내지 5 몰, 바람직하게는, 약 0.01 내지 등몰을 사용할 수 있다. 상기 반응에는, 트리에틸실란 등의 알킬실란 화합물을 첨가하면 반응이 유리하게 진행된다.
이 환원 반응에 따르면, 이미다졸환의 5-위치가 선택적으로 탈할로겐화된 원하는 일반식 (1a) 또는 (2a) 의 화합물을 수득할 수 있는데, 이 사실은, 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이다.
화합물 (1a) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중 또는 용매 없이, 염기성 화합물 또는 산성 화합물의 존재하에 실시될 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 아세트산, 포름산 등의 지방산류; N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로는, 주지된 것을 널리 사용할 수 있다. 상기 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서, X2 가 할로겐원자일 경우 사용되는 임의의 염기성 화합물을 사용할 수 있다.
산으로는, 주지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 방향족 술폰산 등을 들 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 에서 수행되고, 일반적으로 약 5분 내지 30시간 정도에서 종료한다.
상기 반응에서 산을 사용하는 경우에는, 반응계 내에 아니솔 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 예를 들어 하기 반응식-4 로 나타내는 방법에 의해 제조된다.
[반응식-4]
[식 중, RA, RC 및 X 는 상기 정의된 바와 동일하다]
일반식 (2) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물과 화합물 (11) 과의 반응은, 적당한 용매 중, 염기성 화합물의 존재하에서 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-클로로벤젠, m-클로로벤젠, 2,3-디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 아세트산, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴, 피리딘, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2,4,6-콜리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포러스 트리아미드; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로는, 주지의 무기 염기 및 유기 염기를 널리 사용할 수 있다.
무기 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속 인산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속; 나트륨 아미드 등의 알칼리 금속 아미드화물; 나트륨 메틸레이트이나, 나트륨 에틸레이트 등의 알칼리 금속 알코올레이트 등을 들 수 있다.
유기 염기로는, 예를 들어, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 2,4,6-콜리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용된다.
화합물 (2) 의 양은, 화합물 (11) 1 몰에 대하여, 통상 약 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 3몰이다. 염기성 화합물의 양은, 화합물 (11) 1 몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
화합물 (2) 와 화합물 (11) 의 반응은, 통상 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃에서 실시되고, 일반적으로 약 1 내지 100 시간 정도에서 상기 반응은 종료한다.
상기 반응에 있어서는, 불화세슘 등의 할로겐화물을 반응계 내에 첨가할 수 있다.
보다 구체적으로는, 일반식 (10a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 하기 반응식에 나타내는 바와 같이 화합물 (2) 와 화합물 (11a) 의 반응에 의해 제조되고, 또한, 일반식 (10b) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 하기 반응식에 나타내는 바와 같이 화합물 (2) 와 화합물 (11b) 의 반응에 의해 제조된다.
상기 반응에 있어서, 사용되는 화합물 (2) 로는, 예를 들어, 상기 반응식-2, 반응식-3 또는 하기 언급되는 반응식-8 로 나타내는 방법으로 제조되는 화합물을 출발물질로서 사용한다.
한편, 다른 일방의 출발물질로서 사용되는 화합물 (11) [화합물 (11a) 및 화합물 (11b)] 은, 예를 들어, 하기 반응식-5 로 나타내는 방법에 의해 주지 화합물 (12) 로부터 제조된다.
[반응식-5]
[식 중, RB, RC 및 X1 은 앞서 정의된 바와 동일하다]
화합물 (11a) 는, 화합물 (12) 를 산화하고, 이어서, 수득된 산화된 화합물을 화합물 (13) 과 반응시킨다.
화합물 (12) 의 산화 반응은, 적당한 용매 중, 우선광성(dextrorotary) 광학 활성 화합물의 존재하에서, 산화제를 사용하여 실시된다.
이 반응에서 사용되는 산화제로는, 주지의 과산화물을 널리 사용할 수 있는데, 예를 들어, 쿠멘히드로퍼옥시드, tert-부틸퍼옥시드 등을 들 수 있다.
용매로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디그라임, 디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산, n-부탄, 시클로헥산 등의 포화 탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포러스 트리아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
우선광성 광학 활성 화합물로는, 예를 들어, (D)-(-)-타르타르산디이소프로필, (D)-(-)-타르타르산, (D)-(-)-디파라톨루오일타르타르산, (D)-(-)-말산, (D)-(-)-만델산, (D)-(-)-캠퍼-10-술폰산 등의 우선광의 광학 활성인 산 또는 그 알킬에스테르 등을 들 수 있다.
산화제의 양으로는, 화합물 (12) 1 몰에 대하여, 통상 1 몰이상, 바람직하게는 약 1 내지 3몰이다.
광학 활성 화합물의 양으로는, 화합물 (12) 1 몰에 대하여, 통상 약 0.01몰 내지 1몰 정도, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5몰이다.
화합물 (12) 의 산화 반응은, 통상 약 -50℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 실온에서 실시되고, 일반적으로 약 1 내지 30 시간에서 종료한다.
화합물 (12) 의 산화 반응시에, 반응계 내에 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응 촉진제로는, 예를 들어, 티탄테트라이소프로폭시드 등의 알콕시 티탄류; 몰레큘러시브 5A, 몰레큘러시브 4A, 몰레큘러시브 3A 등의 몰레큘러시브 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용된다. 알콕시 티탄류의 양은, 화합물 (12) 1 몰에 대하여, 통상 약 0.01몰 내지 1몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5몰이다. 몰레큘러시브의 양은, 화합물 (12) 에 대하여, 통상 약 0.1 내지 1배 중량부이다.
상기 산화 반응에 의해 수득된 화합물 [화합물 (14a)] 과 화합물 (13) 의 반응은, 적당한 용매 중, 염기성 화합물의 존재하에 실시된다.
이 산화 반응에 사용되는 용매로는, 상기 화합물 (12) 의 산화 반응에 사용되는 임의의 용매를 사용할 수 있다.
염기성 화합물로는, 주지의 무기 염기 및 유기 염기를 널리 사용할 수 있다.
무기 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속 인산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속; 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드화물; 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 알칼리 금속 알코올레이트 등을 들 수 있다.
유기 염기로는, 예를 들어, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 2,4,6-콜리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용된다.
화합물 (13) 의 양은, 화합물 (12) 1 몰에 대하여, 통상 약 1 몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 2몰이다.
염기성 화합물의 양은, 화합물 (12) 1 몰에 대하여, 통상 약 1 몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 2몰이다.
화합물 (14a) 와 화합물 (13) 의 반응은, 통상 -50℃ 내지 실온 부근, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온 부근에서 실시되고, 일반적으로 1 내지 20시간 정도에서 종료한다.
본 발명에 있어서는, 화합물 (12) 을 산화한 후, 생성되는 화합물 (14a) 를 단리시키지 않고, 반응 혼합물에 화합물 (13) 을 반응시켜, 목적하는 화합물 (11a) 를 제조할 수 있다. 이들 일련의 반응은, 반응에 사용되는 용매가 동일하기 때문에, 화합물 (12) 를 산화한 후, 반응 혼합물에 화합물 (13) 을 반응시키는 방법이 작업성, 효율성 등의 관점에서 바람직하다.
화합물 (11b) 는, 먼저 화합물 (12) 를 산화하고, 이어서, 수득된 산화된 화합물에 화합물 (13) 을 반응시켜 제조된다.
화합물 (12) 의 산화 반응은, 우선광성 광학 활성 화합물 대신에 좌선광성 광학 활성 화합물을 사용하는 것 외에는, 상기 화합물 (12) 의 산화 반응과 동일한 반응 조건하에 실시된다.
사용되는 좌선광성 (levorotatory) 광학 활성 화합물로는, 예를 들어, (L)-(+)-타르타르산디이소프로필, (L)-(+)-타르타르산, (L)-(+)-디파라톨루오일타르타르산, (L)-(+)-말산, (L)-(+)-만델산, (L)-(+)-캠퍼-10-술폰산 등의 좌선성의 광학 활성인 산 또는 그 알킬에스테르 등을 들 수 있다.
상기 산화 반응에 의해 수득된 화합물 (14b) 와 화합물 (13) 의 반응은, 적당한 용매 중, 염기성 화합물의 존재하에 실시된다.
화합물 (14b) 와 화합물 (13) 의 반응은, 상기 화합물 (14a) 와 화합물 (13) 의 반응과 동일한 반응 조건하에 실시된다.
본 발명에 있어서는, 화합물 (12) 을 산화한 후, 생성되는 화합물 (14b) 를 단리시키지 않고, 반응 혼합물에 화합물 (13) 을 반응시켜, 목적으로 하는 화합물 (11b) 를 제조할 수 있다. 이들 일련의 반응은, 반응에 사용되는 용매가 동일하기 때문에, 화합물 (12) 을 산화한 후, 반응 혼합물에 화합물 (13) 을 반응시키는 방법이 작업성, 효율성 등의 관점에서 바람직하다.
상기 언급된 반응식-3 의 화합물 (4) 는 이하의 반응식-6에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식-6]
[식 중, X1 은 상기 정의된 바와 동일하고; X3 및 X4 는 각각 할로겐원자를 나타낸다]
화합물 (15) 를 도입하여 화합물 (16) 을 수득하는 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (5) 로부터 화합물 (4) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (16) 으로부터 화합물 (17) 을 수득하는 반응은, 앞서 언급한, 상기 반응식-3 의 화합물 (3) 으로부터 화합물 (1a) 를 수득하는 반응 및 화합물 (4) 를 화합물 (2a) 로부터 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (16) 또는 화합물 (17) 로부터 화합물 (4a) 를 수득하는 반응은, 일반적으로 방향족 화합물의 니트로화 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응을, 용매 중 또는 용매 없이, 니트로화제의 존재하에 실시할 수 있다. 이 니트로화 반응에 사용되는 용매로는, 아세트산, 무수아세트산 등의 지방산 또는 그 무수물; 농황산 등의 무기산; 클로로포름, 디클로로메탄, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 니트로메탄 등을 예시할 수 있다. 니트로화제로는, 예를 들어, 발연질산, 농질산, 혼산 (황산, 발연황산, 인산 또는 무수아세트산과 질산); 질산칼륨, 질산나트륨 등의 질산 알칼리 금속 염과 황산의 혼합물; 질산테트라 n-부틸암모늄 등의 질산 알킬암모늄; 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등의 니트로늄할로겐화 보레이트류 등을 예시할 수 있다.
니트로화제의 양으로는, 화합물 (16) 또는 (17) 1 몰에 대하여 등몰 이상, 일반적으로 상기 작용제의 초과량을 사용할 수 있다. 질산 알킬암모늄류나 니트로늄 할로겐화 보레이트류를 사용하는 경우는, 화합물 (16) 또는 (17) 1 몰에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 등몰 내지 5몰 정도 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 -30℃ 내지 실온 부근에서 약 10분 내지 20시간에서 종료한다. 니트로화제로서 질산 알킬암모늄류를 사용하는 경우에는, 반응계 내에 무수트리플루오로아세트산 등의 무수지방산을 화합물 (16) 또는 (17) 1 몰에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는, 등몰 내지 3몰 정도 사용할 수 있다.
출발물질의 화합물 (15) 는 공지된 화합물이지만, 예를 들어 하기 반응식-7의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식-7]
[식 중, X1, X2 및 RA' 는 앞서 정의된 바와 동일하다]
화합물 (18) 과 화합물 (9) 의 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (4)과 화합물 (9) 의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (19) 로부터 화합물 (20) 을 수득하는 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (5) 로부터 화합물 (4) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (20) 으로부터 화합물 (15) 를 수득하는 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (1a) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
일반식 (2) 의 4-니트로이미다졸 화합물은, 하기 반응식-8 로 나타내는 방법에 의해서도 제조된다.
[반응식 -8]
[식 중, RA', R1 및 X2 는 상기 정의된 바와 동일하고; n1 은, 1 또는 2 를 나타내며; X5 는 할로겐원자를 나타낸다]
화합물 (21) 과 화합물 (22) 의 반응 및 화합물 (23) 과 화합물 (9) 의 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다. 또 화합물 (24) 는, 화합물 (23) 과 아크릴로니트릴의 반응에 의해서도 제조할 수 있다. 이 반응은, 적당한 용매 중 또는 용매 없이, 염기성 화합물의 존재하에 실시할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물은, 상기 반응식-3 의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에서 사용한 임의의 용매 및 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 아크릴로니트릴의 양은, 화합물 (23) 1 몰에 대하여, 등몰 이상, 바람직하게는, 등몰 내지 15몰 정도 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는, 약 0 내지 100℃ 에서 수행되고, 통상 약 10분 내지 5시간에서 종료한다.
화합물 (24) 로부터 화합물 (25) 를 수득하는 반응 및 화합물 (23) 으로부터 화합물 (26) 을 수득하는 반응은, 상기 반응식-6 의 화합물 (16) 또는 화합물 (17) 로부터 화합물 (4a) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다. 화합물 (24) 로부터 화합물 (25) 를 수득하는 반응에서, 니트로기가 이미다졸 골격의 5 위에 들어간 하기 화합물 (25aa) 도 동시에 얻어지지만, 이 화합물 (25aa) 도 화합물 (25) 로부터 화합물 (2b) 를 수득하는 반응 조건과 동일한 조건하에 반응시켜 화합물 (2b) 로 유도할 수 있다.
화합물 (25) 로부터 화합물 (2b) 를 수득하는 반응 및 화합물 (25aa) 로부터 화합물 (2c) 를 수득하는 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (1a) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (26) 으로부터 화합물 (2b) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중 가열함으로써 실시할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류 등을 예시할 수 있다. 상기 반응은, 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 정도에서 실시된다. 반응 시간은, 통상 약 10분 내지 5시간 정도이다.
화합물 (2b) 로부터 화합물 (2c) 를 수득하는 반응 및 화합물 (25) 로부터 화합물 (25a) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중 산화제의 존재하에 실시된다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 예를 들어 물; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 지방산; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 클로로포름, 디클로로메탄, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다. 사용되는 산화제로는, 예를 들어 과포름산, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산, o-카르복시과벤조산 등의 과산; 과산화수소; 메타과요오드산나트륨; 중크롬산, 중크롬산나트륨, 중크롬산칼륨 등의 중크롬산염; 과망간산; 과망간산칼륨, 과망간산나트륨 등의 과망간산염; 4 아세트산납 등의 납염 등을 들 수 있다. 산화제는, 통상, 화합물 (25) 또는 화합물 (2b) 에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 등몰 내지 2배 몰량 사용할 수 있다. 또한, (n 이 2 인) 술포닐기를 가진 화합물을 유도하는 경우에는, 산화제의 양을 화합물 (25) 또는 화합물 (2b) 에 대하여 2배 몰 이상, 바람직하게는 2배 몰∼4배 몰로 할 수 있다. 상기 반응은, 통상 약 -10 내지 40℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 실온 부근에서 실시되고, 1 내지 30시간 정도에서 종료한다.
본 발명의 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 유도체는, 하기 반응식-9 로 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식-9]
[식 중, R1, RA 및 RC 는 상기 정의된 바와 동일하다]
화합물 (23) 과 화합물 (11) 의 반응은, 상기 반응식-4 의 화합물 (2) 와 화합물 (11) 의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (27) 로부터 화합물 (10c) 를 수득하는 반응은, 상기 반응식-6 의 화합물 (16) 또는 화합물 (17) 로부터 화합물 (4a) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
[반응식-10]
[식 중, RA, R1 및 n1 은 상기 정의된 바와 동일하다]
화합물 (10c) 로부터 화합물 (10d) 를 수득하는 반응은, 상기 반응식-8 의 화합물 (2b) 로부터 화합물 (2c) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
[반응식-11]
[식 중, X1 는 상기 정의된 바와 동일하다]
화합물 (15) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중, 또는 용매 없이, 니트로화제로서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등의 니트로늄할로겐화 보레이트류의 존재하에 실시할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로는, 아세트산, 무수아세트산 등의 지방산 또는 그 무수물; 농질산 등의 무기산; 클로로포름, 디클로로메탄, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 니트로메탄 등을 예시할 수 있다. 이 중에서, 니트로메탄이 바람직하게 사용된다. 니트로화제의 양은, 화합물 (15) 1 몰에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는, 등몰∼5몰 정도 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 -30℃ 내지 실온 부근에서 약 10분 내지 20시간 정도에서 종료한다. 상기 반응은, 상기한 바와 같이 질산-황산 등으로 니트로화하는 방법이 공지되어 있다. 이 니트로화의 조건에서는, 화합물 (2a) 가 저수율로 수득되는 것에 지나가지 않고, 공업적으로 불리하였다. 본 발명에서는, 니트로화제로서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등의 니트로늄 할로겐화 보레이트를 사용함으로써 고수율, 고순도로 수득할 수 있다.
본 발명의 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 (화합물 (10a) 및 (10b)) 은, 예를 들어, 하기 반응식-12 로 나타내는 방법에 의해, 항결핵제로서 유용한 화합물 (30a) 및 화합물 (30b) 로 유도할 수 있다.
[반응식-12]
[식 중, RB 및 X 는 상기 정의된 바와 동일하고, R2 는 하기 일반식 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 또는 (G) 로 나타내는 기이고, 또한, RB 및 -(CH2)2R2 는, 인접하는 탄소원자와 함께 질소원자를 통하여 서로 결합하여 하기 일반식 (H) 로 나타내는 스피로환을 형성할 수 있다]
이하에, 일반식 (A) 내지 (H) 에 관해서 설명한다:
일반식 (A) 로 나타내는 기:
-OR3 (A)
(식 중, R3 은 하기를 나타낸다:
A1) 수소원자;
A2) C1-6 알킬기;
A3) C1-6 알콕시-C1-6알킬기;
A4) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는, 페닐 C1-6 알콕시기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및, 페닐환 상에 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기를 치환기로서 1 개 이상 가질 수 있는 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
A5) 비페닐릴 C1-6 알킬기;
A6) 페닐 C2-6 알케닐기;
A7) C1-6 알킬술포닐기;
A8) C1-6 알킬기가 치환되어 있을 수 있는 벤젠술포닐기;
A9) C1-6 알카노일기;
A10) 일반식 (Aa) 로 나타내는 기:
[여기서 R4 는, C1-6 알콕시카르보닐기; 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는, 페닐 C1-6 알콕시기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 이거나; 또는 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는, 페닐 C1-6 알콕시기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 이다);
A11) 비페닐릴 C1-6 알콕시카르보닐기;
A12) 벤조옥사졸릴 C1-6 알킬기 (벤조옥사졸환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
A13) 벤조옥사졸릴기; 또는
A14) 옥사졸릴 C1-6 알킬기 (옥사졸환 상에는, 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다),
일반식 (B) 로 나타내는 기:
-SR5 (B)
(식 중, R5 는, 테트라졸릴기 (상기 테트라졸환 상에는, C1-6 알킬기 또는 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기가 치환될 수 있다] 또는 벤조옥사졸릴기이다),
일반식 (C) 로 나타내는 기:
-COOR6 (C)
(식 중, R6 은 C1-6 알킬기이다.)
일반식 (D) 로 나타내는 카르바모일옥시기:
-OOCNR7R8 (D)
(식 중, R7 및 R8 은, 동일 또는 상이하고, 하기 중 임의의 하나를 나타낸다:
D1) 수소원자;
D2) C1-8 알킬기;
D3) 할로겐-치환된 C1-6 알킬기;
D4) C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬기;
D5) C3-8 시클로알킬기;
D6) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
D7) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, C1-6 알카노일기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6 알킬카르바모일기, 아미노술포닐기 및 모르폴리노기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환되어 있을 수 있다);
D8) 나프틸기;
D9) 피리딜기; 및
D10) R7 및 R8 은, 이들이 인접하는 질소원자와 함께, 다른 헤테로원자 또는 탄소원자를 통하거나 또는 통하지 않고 서로 결합하여 하기 (D10-1) 내지 (D10-3) 에 나타내는 포화 복소환기 또는 하기 (D10-4) 내지 (D10-7) 에 나타내는 벤젠 축합 복소환기를 형성하고 있어도 된다:
(D10-1) 일반식 (Da) 로 나타내는 피페라지닐기:
[여기서 R9 는 하기를 나타낸다:
(Da1) 수소원자;
(Da2) C1-6 알킬기;
(Da3) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Da4) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Da5) C1-6 알콕시카르보닐기;
(Da6) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Da7) 페닐 C3-6 알케닐옥시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다); 또는
(Da8) 페닐 C1-6 알킬리덴 치환 아미노기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다)];
(D10-2) 일반식 (Db) 로 나타내는 기:
[식 중, 점선은 2 중 결합일 수 있음을 나타내고, R10 은 하기를 나타낸다:
(Db1) 수소원자;
(Db2) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Db3) 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다); 또는
(Db4) 페닐아미노기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다)];
(D10-3) 모르폴리노기;
(D10-4) 인돌리닐기 (인돌린환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(D10-5) 이소인돌리닐기 (이소인돌린환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(D10-6) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다); 또는
(D10-7) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다)),
일반식 (E) 로 나타내는 페녹시기:
[식 중, X 는 할로겐원자 또는 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 치환 C1-6 알킬기이고, m 은 0 내지 3 의 정수이고, R11 은 하기를 나타낸다:
E1) 수소원자;
E2) 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기;
E3) 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기;
E4) 일반식 (Ea) 로 나타내는 기:
-(W)o-NR12R13 (Ea)
(식 중, W 는 식 -CO- 또는 C1-6 알킬렌기이고, o 은 0 또는 1 을 나타내고, R12 및 R13 은 동일하거나 또는 다르고, 하기 중 임의의 하나를 나타낸다:
(Ea1) 수소원자;
(Ea2) C1-6 알킬기;
(Ea3) C1-6 알카노일기;
(Ea4) C1-6 알콕시카르보닐기;
(Ea5) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 페녹시기 [페닐환 상에는, 치환기로서 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, C1-6 알킬부분에는, C1-6 알콕시이미노기가 치환될 수 있다);
(Ea6) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ea7) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ea8) 피리딜기 (피리딘환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(Ea9) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ea10) 페녹시 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 및,
(Ea11) 벤조일 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 를 나타낸다);
E5) 이미다졸릴기;
E6) 트리아졸릴기;
E7) 모르폴리노기;
E8) 티오모르폴리노기;
E9) s-옥시드티오모르폴리노기;
E10) 일반식 (Eaa) 로 나타내는 피페리딜기:
(식 중, W 및 o 는 상기 정의된 바와 동일하고, R14A 는 수소원자, 수산기, C1-6 알콕시기 또는 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자가 치환될 수 있다.] 를 나타내고; 점선은 2 중 결합일 수 있음을 나타내고, 점선이 2 중 결합을 나타낼 때는, R14 만이 치환되어 있는 것으로 하며; R14 및 R14A 는, 이들이 인접하는 탄소원자와 함께 서로 결합하여 C1 내지 4 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고, R14 는 하기를 나타낸다:
(Eaa1) 수소원자;
(Eaa2) C1-6 알콕시카르보닐기;
(Eaa3) 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기; C1 내지 4 알킬렌디옥시기; C1-6 알콕시카르보닐기; 시아노기; C2-6 알케닐기; 니트로기; 페닐기; 치환기로서 페닐기, C1-6 알킬기, 카르바모일기 및 C1-6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 가질 수 있는 아미노기; C1-6 알카노일 치환 C1-6 알킬기; 수산기; C1-6 알콕시카르보닐 치환 C1-6 알킬기; 페닐 C1-6 알킬기; C1-6 알카노일기; C1-6 알킬티오기;1,2,4-트리아졸릴기; 이속사졸릴기; 이미다졸릴기; 벤조티아졸릴기; 2H-벤조트리아졸릴기; 피롤릴기; 벤조옥사졸릴기; 피페라지닐기 [피페라진환 상에는, 치환기로서 C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 피페리딜기 [피페리딘환 상에는, 하나 이상의 아미노기가 치환될 수 있고, 그 아미노기 상에는 치환기로서 C1-6 알킬기 및 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eaa4) 수산기;
(Eaa5) 카르복시기;
(Eaa6) 페닐기 (페닐환 상에는, 치환기로서 페녹시기 [페닐환 상에는, 치환기로서 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다], 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eaa7) C1-6 알콕시기;
(Eaa8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알콕시기;
(Eaa9) 페닐카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eaa10) 테트라히드로피라닐옥시기;
(Eaa11) 1,3-디옥소라닐기;
(Eaa12) 옥소기;
(Eaa13) 나프틸옥시기 (나프탈렌환 상에는, 하나 이상의 C1-6 알킬기가 치환될 수 있다);
(Eaa14) 2,3-디히드로벤조푸릴옥시기 (2,3-디히드로벤조푸란환 상에는, C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eaa15) 벤조티아졸릴옥시기 (벤조티아졸환 상에는, 하나 이상의 C1-6 알킬기가 치환될 수 있다);
(Eaa16) 1,2,3,4-테트라히드로나프틸옥시기 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(Eaa17) 1,3-벤조옥사티오라닐옥시기 (1,3-벤조옥사티오란환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(Eaa18) 이소퀴놀릴옥시기;
(Eaa19) 피리딜옥시기;
(Eaa20) 퀴놀릴옥시기 (퀴놀린환 상에는, 하나 이상의 C1-6 알킬기가 치환될 수 있다);
(Eaa21) 디벤조푸릴옥시기;
(Eaa22) 2H-크로메닐옥시기 (2H-크로멘환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(Eaa23) 벤조이속사졸릴옥시기;
(Eaa24) 퀴녹살릴옥시기;
(Eaa25) 2,3-디히드로-1H-인데닐옥시기 (2,3-디히드로-1H-인덴환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(Eaa26) 벤조푸라자닐옥시기; 또는
(Eaa27)페닐 C2-6 알케닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다)];
E11) 일반식 (Eab) 로 나타내는 기:
[식 중, o 는 상기 정의된 바와 동일하고, W1 는, 저급 알킬렌기이다. R15 는 하기를 나타낸다:
(Eab1) 수소원자;
(Eab2) C1-6 알킬기 (알킬기 상에는, 모르폴리노기, 벤조일기, 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기 또는 시아노기가 치환될 수 있다);
(Eab3) C3-8 시클로알킬기;
(Eab4) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 니트로기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술포닐기, 페닐 C1-6 알콕시기, C2-6 알카노일옥시기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 1,2,3-티아디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab5) C2-6 알케닐기;
(Eab6) 페닐기 (페닐환 상에 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab7) C1-6 알카노일기;
(Eab8) 페닐 C2-6 알카노일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab9) 벤조일기 (벤젠환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab10) C1 내지 20 알콕시카르보닐기 (알콕시기 상에는 할로겐원자, 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기 및 C1-6 알콕시 치환 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab11) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, 니트로기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬티오기, C1-6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 페닐 C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 1,2,3-티아디아졸릴기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab12) 페닐 C3-6 알케닐옥시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab13) 페녹시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab14) 페닐 C1-6 알킬카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab15) 페닐카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab16) 벤조푸릴 치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (벤조푸란환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(Eab17) 벤조티에닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (벤조티오펜환 상에는 할로겐원자 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab18) 나프틸 치환 C1-6 알콕시카르보닐기;
(Eab19) 피리딜 치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (피리딘환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(Eab20) 푸릴치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (푸란환 상에는, 하나 이상의 니트로기가 치환될 수 있다);
(Eab21) 티에닐 치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (티오펜환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(Eab22) 티아졸릴 치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (티아졸환 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab23) 테트라졸릴 치환 C1-6 알콕시카르보닐기 (테트라졸환 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐기 [페닐환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Eab24) 2,3-디히드로-1H-인데닐옥시카르보닐기;
(Eab25) 아다만탄 치환 C1-6 알콕시카르보닐기;
(Eab26) 페닐 C3-6 알키닐옥시카르보닐기;
(Eab27) 페닐티오 C1-6 알콕시카르보닐기;
(Eab28) 페닐 C1-6 알콕시 치환 C1-6 알콕시카르보닐기;
(Eab29) C2-6 알케닐옥시카르보닐기;
(Eab30) C2-6 알키닐옥시카르보닐기;
(Eab31) C3-8 시클로알킬 치환 C1-6 알콕시카르보닐기;
또는
(Eab32) 벤조일 치환 C1-6 알콕시카르보닐기이다);
E12) 일반식 (Eb) 로 나타내는 기:
(식 중, 점선은 2 중 결합일 수 있음을 나타내고, R16 은, R15 와 동일한 기이다);
E13) 일반식 (Ec) 로 나타내는 기:
(식 중, R17 은 하기를 나타낸다:
(Ec1) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ec2) C1-6 알콕시카르보닐기; 또는
(Ec3) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다));
E14) 피리딜기;
E15) 일반식 (Ee) 로 나타내는 기:
(식 중, R46 은, 페닐기 [페닐환 상에는, 치환기로서 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1 종 이상이 치환되어 있을 수 있다]; 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 또는 C1-6 알콕시카르보닐기이다);
E16) 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
E17) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
E18) 8-아자비시클로[3,2,1]옥틸기 (8-아자비시클로[3,2,1]옥탄환 상에는, 하나 이상의 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 가 치환될 수 있다);
E19) 일반식 (Ef) 으로 나타내는 기:
-CH=N-NR47R48 (Ef)
(식 중, R47 및 R48 은, 동일하거나 또는 다르고, 수소원자, C1-6 알킬기, 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 또는 피리딜기 [피리딘환 상에는, 치환기로서 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기를 하나 이상이 치환될 수 있다] 중 임의의 것을 나타내고, 또한, 이 R47 및 R48 은, 이들이 인접하는 질소원자와 함께, 다른 헤테로원자를 통하거나 또는 통하지 않고 서로 결합하여 5∼7원환의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 그 복소환 상에는, 치환기로서 하나 이상의 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 가 치환될 수 있다);
E20) 페닐 C1-6 알콕시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
E21) 아미노 치환 C2-6 알케닐기 (그 아미노기 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 또는
E22) 옥사졸리디닐기 (옥사졸리딘환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다)],
일반식 (F) 로 나타내는 기:
-NR19R20 (F)
[식 중, R19 및 R20 은, 동일하거나 또는 다르고, 하기를 나타낸다:
F1) 수소원자;
F2) C1-6 알킬기;
F3) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는, 페녹시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] ; 할로겐원자; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기; 아미노기 (아미노기 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 피페라지닐기 [피페라진환 상에는, 하나 이상의 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 가 치환될 수 있다] 및 피페리딜기 [피페리딘환 상에는, 하나 이상의 아미노기가 치환될 수 있고, 그 아미노기 상에는, 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F4) 페녹시 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F5) 아미노 C1-6 알킬기 (아미노기 상에는, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자 또는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F6) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 페녹시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 및 C1-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F7) C1-6 알콕시카르보닐기;
F8) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F9) 일반식 (Fa) 로 나타내는 기:
(여기서, R21 은, C1-6 알콕시카르보닐기; 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 또는 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 를 나타낸다);
F10) 일반식 (Fb) 로 나타내는 1-치환-4-피페리딜기:
(여기서, R22 는, C1-6 알콕시카르보닐기; 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 또는 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 또는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 를 나타낸다);
F11) 피페리딜 C1-6 알킬기 (피페리딘환 상에는, 하나 이상의 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다) 가 치환될 수 있다) 를 나타낸다);
F12) 또, R19 및 R20 은, 이들이 인접하는 질소원자와 함께, 다른 헤테로원자 또는 탄소원자를 통하거나 또는 통하지 않고 서로 결합하여 하기 (F12-1) 내지 (F12-10) 에 나타내는 복소환을 형성할 수 있다:
(F12-1) 일반식 (Fc) 로 나타내는 기:
[여기서, 점선은 2 중 결합일 수 있음을 나타내고, R23 은 하기를 나타낸다:
(Fc1) C1-6 알킬기;
(Fc2) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc3) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기; 치환기로서 C1-6 알킬기 및 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 기를 가질 수 있는 아미노기; 페녹시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다], 페닐 C1-6 알콕시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 및 피페리딜기 [피페리딘환 상에는, 하나 이상의 아미노기가 치환될 수 있고, 그 아미노기 상에는, 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc4) 페닐 C1-6 알콕시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc5) 비페닐릴 C1-6 알콕시기;
(Fc6) 페닐환 상에 하나 이상의 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐 C3-6 알케닐옥시기;
(Fc7) 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc8) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc9) C1-6 알콕시카르보닐기;
(Fc10) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fc11) 페닐환 상에 하나 이상의 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐 C1-6 알킬카르바모일기;
(Fc12) 페닐카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fc13) 페닐티오기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fc14) 페닐술폭시드 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fc15) 피리딜 C1-6 알콕시기; 또는
(Fc16) 일반식 (Fca) 로 나타내는 기:
-(C=O)o-NR24R25 (Fca)
(식 중, o 는 상기 정의된 바와 동일하고, R24 및 R25 는 각각 하기를 나타낸다:
(Fca1) 수소원자;
(Fca2) C1-6 알킬기;
(Fca3) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fca4) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fca5) C1-6 알카노일기;
(Fca6) 페닐환 상에 하나 이상의 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐 C2-6 알카노일기;
(Fca7) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fca8) C1-6 알콕시카르보닐기;
(Fca9) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fca10) 페닐카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다); 또는
(Fca11) 피페리딜옥시카르보닐기 (피페리딘환 상에는, 치환기로서 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다] 가 하나 이상 치환될 수 있다); 또는
(Fca12) R24 및 R25 는, 이들이 인접하는 질소원자를 통하여 5∼6원환의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 그 복소환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기; 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 페닐 C2-6 알케닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 및 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다)];
F12-2) 일반식 (Fd) 으로 나타내는 4-치환-1-피페라지닐기:
(식 중, R26 은 하기를 나타낸다:
(Fd1) 수소원자;
(Fd2) C1-6 알킬기;
(Fd3) C3-8 시클로알킬기;
(Fd4) C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기;
(Fd5) C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기;
(Fd6) 페닐 C2-6 알케닐기;
(Fd7) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 시아노기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; C3-8 시클로알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기; 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기; C1-6 알콕시카르보닐기; 페녹시기; 페닐 C1-6 알킬기; 페닐 C2-6 알케닐기; 피리딜기; 이미다졸릴기 및 피페리딜기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3 개 치환될 수 있다);
(Fd8) 비페닐릴 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd9) 나프틸 C1-6 알킬기;
(Fd10) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 시아노기; 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시카르보닐기; 카르복실기; 페녹시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 아미노 C1-6 알킬기 [아미노기 상에는 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 1 종 이상이 치환될 수 있다] 및 페닐 C1-6 알콕시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd11) 비페닐릴기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fd12) 아미노기, C1-6 알콕시카르보닐기가 치환된 아미노기, 페닐 C1-6 알킬아미노기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다) 또는 페닐아미노기 (페닐환 상에는 할로겐원자 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd13) 벤조일 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
(Fd14) 페닐카르바모일 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fd15) 티아졸릴 C1-6 알킬기 (티아졸환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd16) 옥사졸릴 C1-6 알킬기 (옥사졸환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd17) 인돌릴 C1-6 알킬기;
(Fd18) 푸릴 C1-6 알킬기 (푸란환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fd19) 이미다졸릴 C1-6 알킬기 (이미다졸환 상에는, 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fd20) 퀴놀릴 C1-6 알킬기;
(Fd21) 테트라졸릴기 (테트라졸환 상에는, 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fd22) 페닐기가 치환되어 있을 수 있는 피리미딜기;
(Fd23) 피리딜기;
(Fd24) 벤조옥사졸릴기;
(Fd25) 벤조티아졸릴기;
(Fd26) 벤조옥사졸릴 C1-6 알킬기 (벤조옥사졸환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(FD27) 페닐환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페녹시 C2-6 알카노일기;
(Fd28) 페닐환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐티오 C2-6 알카노일기;
(Fd29) 페닐 C2-6 알카노일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd30) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd31) 비페닐릴카르보닐기;
(Fd32) 피리딜카르보닐기;
(Fd33) 페닐환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐 C2-6 알케닐카르보닐기;
(Fd34) 페닐환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 페닐 C1-6 알킬술포닐기;
(Fd35) 벤젠술포닐기 (벤젠환 상에는 할로겐원자 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd36) 일반식 (Fda) 로 나타내는 기:
-COOR27 (Fda)
(식 중, R27 은 하기를 나타낸다:
(Fda1) 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-8알킬기;
(Fda2) C3-C8 시클로알킬기;
(Fda3) C3-C8 시클로알킬-C1-6 알킬기;
(Fda4) C1-6 알콕시-C1-6 알킬기;
(Fda5) C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노-C1-6 알킬기;
(Fda6) 일반식 (Fdb) 로 나타내는 기
(여기서 R28, R29 및 R30 은 각각 수소원자; C1-6 알킬기; 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 를 나타낸다);
(Fda7) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬티오기, 페닐 C1-6 알콕시기, 히드록시기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐옥시기, 시아노기, C1-6 알카노일기, 벤조일기, 알킬부분에 C1-6 알콕시기를 가질 수 있는 페닐 C1-6 알킬기, 아미노기, 니트로기, 카르바모일기, C1-6 알카노일아미노기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 트리 C1-6 알킬실록시기, 피롤릴기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 이미다졸릴기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 5개 치환될 수 있다);
(Fda8) 비페닐릴 C1-6 알킬기;
(Fda9) 벤즈히드릴기 (벤젠환 상에는 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda10) 페녹시 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda11) 페닐 C2-6 알키닐기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Fda12) 피리딜 C1-6 알킬기;
(Fda13) 일반식 (Fdc) 로 나타내는 기
(여기서, R31 은, 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 시아노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 또는 벤조일기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 를 나타낸다);
(Fda14) 피페리디노 C1-6 알킬기 (피페리딘환 상에는, 페닐환 상에 치환기로서 할로겐-치환 또는 미치환의 알킬기를 하나 이상 가질 수 있는 페녹시기가 치환될 수 있다);
(Fda15) 아미노 C1-6 알킬기 (아미노기 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐환 상에 치환기로서 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda16) 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 C1-6 알킬기 (1,2,3,6-테트라히드로피리딘환 상에는, 하나 이상의 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기가 하나 이상 치환될 수 있다] 가 치환될 수 있다);
(Fda17) 나프틸 C1-6 알킬기;
(Fda18) 플루오레닐 C1-6 알킬기;
(Fda19) 피리딜 C1-6 알킬기;
(Fda20) 푸릴 C1-6 알킬기 (푸란환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fda21) 티에닐 C1-6 알킬기;
(Fda22) 옥사졸릴 C1-6 알킬기 (옥사졸환 상에는 할로겐원자 또는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fda23) 옥사디아졸릴 C1-6 알킬기 (옥사디아졸환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fda24) 피라졸릴 C1-6 알킬기 (피라졸환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기가 치환될 수 있다);
(Fda25) 벤조티에닐 C1-6 알킬기 (벤조티오펜환 상에는 할로겐원자 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda26) 티오펜환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 티에닐 C1-6 알킬기;
(Fda27) 벤조티아졸릴 C1-6 알킬기;
(Fda28) 벤조푸란환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 벤조푸릴 C1-6 알킬기;
(Fda29) 인돌리닐 C1-6 알킬기 (인돌린환 상에는, C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda30) 벤조옥사졸릴 C1-6 알킬기 (벤조옥사졸환 상에는 할로겐원자, C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda31) 크로메닐 C1-6 알킬기;
(Fda32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴 C1-6 알킬기 (퀴놀린환 상에는, C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fda33) 티아졸릴 C1-6 알킬기 (티아졸환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 또는
(Fda34) 테트라졸릴 C1-6 알킬기 (테트라졸환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) .);
(Fd37) 일반식 (Fe) 로 나타내는 기:
-Z-NR32R33 (Fe)
(식 중, Z 는 -C=O 또는 -C=S 를 나타내고, R32 및 R33 은, 동일하거나 또는 다르고,
(Fe1) 수소원자;
(Fe2) C1-6 알킬기;
(Fe3) C3-8 시클로알킬기;
(Fe4) 페닐 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fe5) 페닐 C2-6 알케닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 또는
(Fe6) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 를 나타낸다.;
(Fe7) 또는, R32 및 R33 은, 이들이 인접하는 질소원자와 함게 다른 탄소원자를 통하여 서로 결합하여 피페리딘환 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환을 형성할 수 있고, 그 피페리딘환 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환 상에는, 페닐기가 치환되어도 되고, 그 페닐기로는 할로겐원자 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Fd38) 일반식 (Ff) 로 나타내는 기:
(식 중, R34 는 수소원자 또는 C1-6 저급 알킬기이고, R35 는,
(Ff1) C3-8 시클로알킬기;
(Ff2) C3-8 시클로알케닐기;
(Ff3) 일반식 (Ffa) 로 나타내는 기:
(여기서, R36, R37 및 R38 은 각각 수소원자; C1-6 알킬기; 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, C1 내지 4 알킬렌디옥시기, C1-6 알킬술포닐기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬티오기, 니트로기 및 치환기로서 C1-6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1 종 이상이 1 내지 5개 치환될 수 있다]; 벤조푸릴기 [벤조푸란환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 비페닐릴기, 푸릴기 [푸란환 상에는, 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기가 치환될 수 있다] 또는 티아졸릴기 [티아졸환 상에는 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기가 하나 이상 치환될 수 있다] 를 나타낸다);
(Ff4) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 의 알킬기; C3-8 시클로알킬기; 히드록실기; 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-8의 알콕시기; C3-8 시클로알콕시기; C1 내지 4 알킬렌디옥시기; 시아노기; 니트로기; 페닐 C2-6 알케닐기; C2-6 알카노일옥시기; 치환기로서 C1-6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; 페닐 C1-6 알콕시기; 페녹시기; C1-6 알킬기가 하나 이상 치환한 아미노기; 페닐기가 하나 이상 치환된 아미노기; 아미노 C1-6 알콕시기 [아미노기 상에는, C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다]; C1-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; 피롤릴기; 이미다졸릴기; 피페리딜기; 모르폴리노기; 피롤리디닐기; 티에닐기; 벤조푸릴기; 피페라지닐기 [피페라진환 상에는, 치환기로서 C1-6 알킬기, 페닐 C1-6 알킬기 및 C1-6 알킬기를 1 종 이상 가질 수 있는 벤조일기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 종 이상 치환될 수 있다]; 퀴놀릴기 [퀴놀린환 상에 C1-6 알콕시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 피페리딘환 상에 카르보스티릴기가 치환되어 있을 수 있는 피페리딜카르보닐기 및 트리아졸릴기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff5) 나프틸기 (나프탈렌환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff6) 비페닐릴기 (비페닐릴환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1∼9 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff7) 플루오레닐기; 피레닐기;
(Ff8) 벤조푸릴기 (벤조푸란환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff9) 벤조티에닐기 (벤조티오펜환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff10) 피리딜기 (피리딘환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 종 이상이 치환될 수 있다], 푸릴기 및 티에닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff11) 푸릴기 (푸란환 상에는, C1-6 의 알킬기, 니트로기 및 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 의 알콕시기 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 종 이상이 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3 개 치환될 수 있다);
(Ff12) 벤조티아졸기 (벤조티아졸환 상에는, 치환기로서 페닐환 상에 C1-6 의 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Ff13) 티에닐기 (티오펜환 상에는 할로겐원자, 니트로기, C1-6 알킬기, 피라졸환 상에 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환되어 있을 수 있는 피라졸릴기 및 티오펜환 상에 할로겐원자가 치환되어 있을 수 있는 티에닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff14) 인돌릴기 (인돌환 상에는, 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 페닐술포닐기, 페닐 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff15) 피롤릴기 (피롤환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환되어 있을 수 있는 페닐기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff16) 쿠마릴기;
(Ff17) 벤조이미다졸릴기 (벤조이미다졸환 상에는, 하나 이상의 티에닐기가 치환될 수 있다);
(Ff18) 옥사졸릴기 (옥사졸환 상에는 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기가 하나 이상 치환될 수 있다);
(Ff19) 티아졸릴기 (티아졸환 상에는, 하나 이상의 페닐기가 치환될 수 있다. 그 페닐환 상에는 할로겐원자, 니트로기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.);
(Ff20) 퀴놀릴기;
(Ff21) 3,4-디히드로카르보스티릴기 (3,4-디히드로카르보스티릴환 상에는, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 및 페닐 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다), 카르보스티릴기 (카르보스티릴환 상에는, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 및 페닐 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(Ff22) 이미다조[2,1-b]티아졸릴기;
(Ff23) 이미다조[2,1-a]피리딜기;
(Ff24) 크로마닐기 (크로만환 상에는, 하나 이상의 C1-6 알킬기가 치환될 수 있다); 또는
(Ff25) 2,3-디히드로벤조푸릴기
를 나타낸다.); 또는
(Fd39) 일반식 (Ffb) 로 나타내는 기:
(식 중, R45 는, C1-6 알콕시카르보닐기; 페닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 아미노 치환 C1-6 알킬기 [아미노기 상에는, 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 벤조일기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다]; 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 또는 페닐 C2-6 알케닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 를 나타낸다) 를 나타낸다.)
F12-3) 모르폴리노기;
F12-4) 이미다졸릴기;
F12-5) 1,4-디옥사아자스피로[4,5]데실기 (1,4-디옥사아자스피로[4,5]데칸환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
F12-6) 호모 피페라지닐기 (호모 피페라진환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기, 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 치환 또는 미치환의 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F12-7) 피페라지닐기 (피페라진환 상에는, 옥소기, C1-6 알킬기, 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기의 하나 이상이 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
F12-8) 피페리딜기 (피페리딘환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
F12-9) 피롤리디닐기 (피롤리딘환 상에는, 치환기로서 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다); 및
F12-10) 이소인돌리닐기를 나타낸다.;
F13) 또, R19 및 R20 은, 이들이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로원자를 통하거나 또는 통하지 않고 서로 결합하여, 하기 (F13-1) 내지 (F13-11) 에 나타내는 환형 이미드 또는 아미드를 형성할 수 있다.
(F13-1) 숙신이미드기;
(F13-2) 옥사졸리디닐기 (옥사졸리딘환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(F13-3) 벤조-1,3-옥사졸리디닐기 (벤조-1,3-옥사졸리딘환 상에는, 옥소기, 할로겐원자 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(F13-4) 이미다졸리디닐기 (이미다졸리딘환 상에는, 옥소기, 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3 개 치환될 수 있다] 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(F13-5) 벤조이미다졸리디닐기 (벤조이미다졸리딘환 상에는, 옥소기, 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 피페리딜기 [피페리딘환 상에는, C1-6 알킬기, 페닐환 상에 할로겐원자가 1 내지 3 개 치환되어 있을 수 있는 페닐기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1 종 이상이 치환되어 있을 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(F13-6) 프탈이미드기;
(F13-7) 인돌리닐기 (인돌린환 상에는, C1-6 알킬기, 할로겐원자 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
(F13-8) 2,3-디히드로벤조티아졸릴기 (2,3-디히드로벤조티아졸환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(F13-9) 1H-2,4-벤조옥사지닐기 (1H-2,4-벤조옥사진환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
(F13-10) 일반식 (Fga) 로 나타내는 기:
(식 중, R39 는 수소원자; 페닐환 상에 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐 C1-6 알킬기; 페닐환 상에 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페녹시 C1-6 알킬기; 페닐환 상에 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐 C2-6 알케닐기; 페닐환 상에 치환기로서 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1 종 이상이 치환되어 있을 수 있는 페닐기; 피리딜기 또는 피라지닐기이다.)
(F13-11) 1,3-티라졸리디닐기 (1,3-티아졸리딘환 상에는, 치환기로서 옥소기 및 페닐환 상에 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 페닐 C1-6 알킬리덴기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.)
일반식 (G) 로 나타내는 기:
(식 중, R40 은, C1-6 알킬기 또는 할로겐-치환 또는 미치환의 페닐기이고;)
일반식 (H) 로 나타내는 스피로환기:
(식 중, R41 은,
H1) 수소원자;
H2) C1-6 알킬기;
H3) 페닐환 상에 치환기로서 페닐기를 가질 수 있는 페닐 C1-6 알킬기;
H4) 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, 아미노기 [아미노기 상에는, C1-6 알킬기 및 페닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다], 페녹시기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 및 피페리딜기 [피페리딘환 상에는, 하나 이상의 페녹시기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 가 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H5) 피페라지닐 C1-6 알킬기 (피페라진환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3 개 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H6) 피페라지닐카르보닐 C1-6 알킬기 (피페라진환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기, 페닐환 상에 치환기로서 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H7) 페닐카르바모일 C1-6 알킬기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
H8) 벤조옥사졸릴 C1-6 알킬기 (벤조옥사졸환 상에는, 하나 이상의 옥소기가 치환될 수 있다);
H9) 벤조티아졸릴기;
H10) 테트라졸릴기 (테트라졸환 상에는, 하나 이상의 페닐기가 치환될 수 있다);
H11) C1-6 알킬술포닐기;
H12) 페닐술포닐기 (페닐환 상에는, 하나 이상의 C1-6 알킬기가 치환될 수 있다);
H13) 페닐티오카르바모일기 (페닐환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
H14) C1-8알콕시카르보닐기;
H15) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (페닐환 상에는 할로겐원자, C1-6 알콕시카르보닐기, 치환기로서 C1-6 알콕시카르보닐기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, 니트로기 및 C1-6 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H16) 벤즈히드릴옥시카르보닐 (페닐환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다);
H17) 페닐 치환 또는 비치환의 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기;
H18) 나프틸 C1-6 알콕시카르보닐기;
H19) 피리딜 C1-6 알콕시카르보닐기;
H20) C1-6 알콕시 치환 C1-6 알콕시카르보닐기;
H21) 피페라지닐 C1-6 알콕시카르보닐기 (피페라진환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기 및 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는, 하나 이상의 할로겐원자가 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H22) 페녹시카르보닐기 (페닐환 상에는, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H23) C1-6 알카노일기;
H24) 벤조일기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
H25) 페닐 C1-6 알카노일기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다);
H26) 페녹시 C1-6 알카노일기 (페닐환 상에는 할로겐원자가 1 내지 3 개 치환될 수 있다);
H27) 피페라지닐 C2-6 알카노일기 (피페라진환 상에는, C1-6 알카노일기, 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는, 페닐기, 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다], 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 1 종 이상이 치환될 수 있다], 페닐카르바모일 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다], 페닐카르바모일기 [페닐환 상에는 할로겐원자, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다] 및 벤조옥사졸릴기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
H28) 페닐카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐원자, 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 아미노기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기, 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기, 피페라진환 상에 치환기로서 C1-6 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3 개 치환될 수 있다);
H29) 페닐 C1-6 알킬카르바모일기 (페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기 및 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다); 또는
H30) 피페라지닐카르보닐기 (피페라진환 상에는, C1-6 알콕시카르보닐기, 페닐 C1-6 알콕시카르보닐기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다] 및 페닐 C1-6 알킬기 [페닐환 상에는 할로겐-치환 또는 미치환의 C1-6 알킬기가 하나 이상 치환될 수 있다] 로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다) 를 나타내고,
단, R1 이 수소원자를 나타내고, R2 가 일반식 (A) 로 나타내는 기를 나타내는 경우, R3 은 이소프로필기여서는 안되고; 또한, R1 이 수소원자를 나타내고, R2 가 일반식 (E) 로 나타내는 기를 나타내고, m 이 0 을 나타내는 경우, R11 은 수소원자여서는 안되고; 그리고, R1 이 수소원자를 나타내고, R2 가 일반식 (F) 로 나타내는 기를 나타내는 경우, R19 는 수소원자를 나타내고 또 R20 이 tert-부톡시카르보닐기를 나타내서는 안된다].
화합물 (10a) 또는 화합물 (10b) 와 화합물 (28) 의 반응은, 적당한 용매 중 또는 용매 없이, 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하에 실시된다.
이 반응에서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린, o-클로로벤젠, m-클로로벤젠, 2,3-디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4 염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디그라임, 디프로필에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산, n-부탄, 시클로헥산, 유동 파라핀 등의 포화 탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포러스 트리아미드, 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 등의 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로는, 공지의 무기 염기 및 유기 염기를 널리 사용할 수 있다.
무기 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속 인산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드화물; 나트륨메틸레이트이나, 나트륨에틸레이트, 나트륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알코올레이트 등을 들 수 있다.
유기 염기로는, 예를 들어, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산염, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있다.
화합물 (28) 의 양은, 화합물 (10a) 또는 화합물 (10b) 1 몰에 대하여, 통상 1 몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5 몰 정도이다.
염기성 화합물의 양은, 화합물 (10a) 또는 화합물 (10b) 1 몰에 대하여, 통상 0.1 내지 1몰 정도, 바람직하게는 0.1 내지 0.5몰 정도이다.
화합물 (10a) 또는 화합물 (10b) 와 화합물 (28) 의 반응은, 통상 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 부근에서 실시되고, 일반적으로 약 10분 내지 24시간 정도에서 종료한다.
화합물 (29a) 로부터 화합물 (30a) 를 수득하는 반응 및 화합물 (29b) 로부터 화합물 (30b) 를 수득하는 반응은, 적당한 용매 중 또는 용매 없이, 염기성 화합물의 존재하에서 실시된다.
이 반응에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물은, 상기 화합물 (10a) 또는 화합물 (10b) 와 화합물 (28) 의 반응에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물을 모두 사용할 수 있다.
염기성 화합물의 양은, 화합물 (29a) 또는 (29b) 1 몰에 대하여, 통상 적어도 1 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 2몰 정도이다.
상기 반응은, 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 120℃ 부근에서 실시되고, 일반적으로 10분 내지 48시간 정도에서 종료한다.
본 발명의 일반식 (2) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물은, 또, WO97/01562 (일본 특허공표공보 평11-508270) 에 기재된 항결핵약으로서 유용한 화합물 (38) 로 유도할 수도 있다.
(식 중, X 는, 산소, 황 또는 NR2 이고, 여기서, R2 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로환 알킬, COR3, SO2R4 또는 CONR4R5 이고; 여기서, R3, R4 및 R5 는, 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시아릴, 알킬헤테로환, 및 알콕시헤테로환으로부터 선택되고; n 은, 1, 2 또는 3 이고; Y 및 Z 는, 독립적으로, 산소 CH2, CO, CR4R5, 또는 NR4 로부터 선택되고, 여기서, R4 및 R5 는 위에서 정의한 것과 동일하고;
단, n 이 2 또는 3 일 때, 화합물 (38) 은, 또, 각각, 이하의 식 (Ⅱa) 및 (Ⅱb) 로 나타내는 바와 같이, 추가로 치환할 수 있다:
[여기서, R6, R7, R8 및 R9 는, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 알콕시알킬아릴, 알콕시알킬헤테로환, 알킬아릴알킬아릴, 알킬아릴, 아릴, 알킬시클로알킬, 알콕시아릴, 알킬헤테로환 및 알콕시헤테로환으로부터 선택된다].
화합물 (38) 은, 예를 들어, 이하의 반응식-13 의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식-13]
[식 중, X 및 X1 는 상기 정의된 바와 동일하고; RD' 및 RE' 는 각각, 테트라히드로피라닐기, 트리(저급 알킬)실릴기, 저급 알카노일기 또는 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이고; RF' 는, 치환 또는 미치환의 아릴알킬기, 알킬기, 치환 또는 미치환의 아릴알콕시알킬기, 또는 치환 또는 미치환의 헤테로환알킬기이고; RG' 는, 3,4-디히드로-2H-피란 또는 RIX1 을 나타내고; X1 은 상기 정의된 바와 동일하고; RI 는, 트리(저급 알킬)실릴기, 저급 알카노일기 또는 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이다]
여기서 트리(저급 알킬)실릴기로는, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, n-부틸에틸메틸실릴, tert-부틸디프로필실릴, n-펜틸디에틸실릴, n-헥실프로필메틸실릴기 등의 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기가 3 개 치환된 실릴기를 예시할 수 있다.
저급 알카노일기로는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등의 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상 알카노일기를 들 수 있다.
화합물 (2) 와 화합물 (31a) 의 반응 및 화합물 (2) 와 화합물 (31d) 의 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서 X2 가 할로겐원자를 나타내는 경우의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (33b) 로부터 화합물 (34) 를 수득하는 반응 및 화합물 (33d) 로부터 화합물 (34a) 를 수득하는 반응에서, RD 가 트리(저급 알킬)실릴기일 경우, 적당한 용매 중, 탈실릴화제의 존재하에 실시된다. 사용되는 용매로는, 상기 반응식-3 의 화합물 (1a) 를 도입하여 화합물 (2a) 를 수득하는 반응에서 사용한 용매를 모두 사용할 수 있다. 탈실릴화제로는, 테트라부틸암모늄플로오라이드 등의 알킬암모늄할라이드류를 예시할 수 있다. 탈실릴화제의 양은, 화합물 (33b) 또는 (33d) 1 몰에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 70℃ 부근에서 1 내지 30시간 정도에서 종료한다. RD 가 테트라히드로피라닐기, 저급 알카노일기 또는 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기를 나타내는 경우에는, 상기 반응식-3 의 화합물 (1a) 로부터 화합물 (2a) 를 수득하는 반응과 동일한 조건하에 사용할 수 있다.
화합물 (2) 와 화합물 (31b) 의 반응 및 화합물 (2) 와 화합물 (31c) 의 반응은, 상기 반응식-3 의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서 X2 가 할로겐원자를 나타내는 경우의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (33a) 와 화합물 (32) 의 반응 및 화합물 (33c) 와 화합물 (32) 의 반응은, 후기 반응식-14 의 화합물 (40a) 와 화합물 (32) 의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (34) 로부터 화합물 (35) 를 수득하는 반응, 화합물 (34a) 로부터 화합물 (35a) 를 수득하는 반응, 화합물 (35) 로부터 화합물 (36) 을 수득하는 반응, 화합물 (35a) 로부터 화합물 (36a) 를 수득하는 반응, 화합물 (36) 과 화합물 (37) 의 반응 및 화합물 (36a) 와 화합물 (37) 의 반응은, WO97/01562 (일본 특허공표공보 평11-508270) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (33a), (33b) (33c), (33d), (34) 및 (34a) 중 X 가 브롬원자, 또는 식 -S(O)nR1 (R1 및 n 은 상기 정의된 바와 동일.) 를 나타내는 4-니트로이미다졸 유도체는 신규 화합물이고, 상기한 바와 같이, 항결핵약의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
출발물질의 화합물 (31a) 또는 (31d) 는, 예를 들어 하기 반응식-14의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식-14]
[식 중, X1, RD', RG' 및 RE' 는 앞서 정의된 바와 동일하다]
화합물 (39a) 또는 화합물 (39b) 와 화합물 (32) 의 반응 및 화합물 (40a) 또는 화합물 (40b) 와 화합물 (32) 의 반응은, RG' 가 3,4-디히드로-2H-피란의 경우, 적당한 용매 중 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 사용되는 용매로는, 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서 X2 가 할로겐원자를 나타내는 경우의 반응에서 사용한 용매를 모두 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 70℃ 부근에서 1 내지 30시간 정도에서 종료한다. 상기 반응은, 촉매로서 염산, 황산 등의 광산, 피리디늄 p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 첨가함으로써 유리하게 진행된다.
RG' 가 기 RIX1 의 경우, 상기 반응식-3 의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서, X2 가 할로겐원자를 나타내는 경우의 반응과 동일한 조건하에 실시할 수 있다.
화합물 (39a) 또는 화합물 (39b) 와 화합물 (32) 및 화합물 (40a) 또는 화합물 (40b) 와 화합물 (32) 의 반응에 있어서, RG 가 기 RIX1 이고 R1 이 트리(저급 알킬)실릴기인 경우, 적당한 용매 중, 이미다졸의 존재하에 반응시킴으로써도 화합물 (40a) 및 (40b) 를 제조할 수 있다.
여기서 용매로는, 상기 반응식-3 에 있어서의 화합물 (4) 와 화합물 (9) 의 반응에 있어서 X2 가 할로겐원자를 나타내는 경우의 반응에서 사용되는 용매를 모두 사용할 수 있다.
화합물 (32) 는, 화합물 (39a) 또는 화합물 (39b) 또는 화합물 (40a) 또는 화합물 (40b) 1 몰에 대하여, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2몰 정도 사용할 수 있다. 이미다졸은, 화합물 (39a) 또는 화합물 (39b) 또는 화합물 (40a) 또는 화합물 (40b) 1 몰에 대하여, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2몰 정도 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 70℃ 부근에서 바람직하게 진행되고, 일반적으로 1 내지 30시간 정도에서 종료한다.
상기 각각의 반응에서 수득되는 목적 화합물은, 통상적인 분리수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리되어, 또 정제할 수 있다. 이러한 분리 및 정제수단으로는, 예를 들어, 증류법, 재결정법, 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 프리 파라티브 박층 크로마토그래피, 용매 추출법 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 중 염기성 기를 갖는 화합물은, 통상의 약리적으로 허용되는 산과 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들어, 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 마론산, 락트산, 벤조산 등의 유기산을 예시할 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물에는, 입체 이성체, 광학 이성체가 포함된다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 상기 반응식-12 및 반응식-13 에 나타내는 바와 같이 항결핵약을 합성하기 위한 중간체로서 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물은, 화합물 (11) 을 출발물질로서 사용함으로써 제조된다. 화합물 (11) (즉, 화합물 (11a) 또는 화합물 (11b)) 을 출발물질로 사용함으로써, 4-니트로이미다졸 화합물 (2) 와의 반응이 하기에 나타내는 특정 위치 (b) 에서 선택적으로 일어나, 그 결과 광학 순도가 높은 본 발명 화합물 (10) (화합물 (10a) 또는 화합물 (10b)) 을 1 공정에서 고수율로 제조할 수 있다.
[식 중, RB 및 RC 는 상기 정의된 바와 동일하다].
본 발명에 의하면, 폭발의 위험성이 있는 중간체를 거치지 않고, 목적으로 하는 일반식 (2a) 의 4-니트로이미다졸 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 조작이 간편하고, 번잡한 정제공정을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 저렴하게, 고수율 및 고순도로, 목적으로 하는 일반식 (2a) 의 4-니트로이미다졸 화합물을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은, 공업적으로 매우 유리하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 보다 명확하게 한다.
참고예 1
2,5-디브로모-4-니트로이미다졸의 제조
4-니트로이미다졸 25g, 탄산수소나트륨 40.87g 및 물 100㎖ 의 현탁액 중에 10℃ 이하에서 브롬 26.5㎖ 를 적하하고, 25 내지 30℃ 에서 1시간, 50∼60℃ 에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응액에 10℃ 이하에서 농(濃)염산을 첨가하여 pH 1 로 하여 석출결정을 여과채취하고, 충분히 물로 세정하였다. 결정을 50℃ 에서 하룻밤낮 감압건조시켜, 담황색 분말상의 2,5-디브로모-4-니트로이미다졸 51.01g (85.2%) 을 얻었다.
참고예 2
2,5-디브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸의 제조
2,5-디브로모-4-니트로이미다졸 20.08g 의 N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 용액 중에 빙랭하, 수소화나트륨 3.56g 을 소량씩 첨가하였다. 10분 후, 여기에 10 내지 15℃ 에서 클로로메틸메틸에테르 6.75㎖ 를 적하하고, 실온으로 하였다. 이 혼합물을 5시간 교반 후, 빙랭하, 수소화나트륨 0.30g 및 클로로메틸메틸에테르 0.56㎖ 를 추가하여, 실온에서 다시 1시간 교반하였다. 그 후 빙랭하여 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 수득된 조(粗)결정을 디이소프로필에테르로 세정하고, 50℃ 에서 하룻밤낮 감압건조시켜, 황색 분말상의 2,5-디브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸 19.68g (84.3%) 을 얻었다.
참고예 3
(S)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤젠술포네이트의 제조
-10℃ 로 냉각한 β-메타릴알코올 (83.0g), D-(-)-타르타르산디이소프로필 (16.19g) 및 몰레큘러시브 4A (41.5g) 의 톨루엔 (830㎖) 용액에, 티탄테트라이소프로폭시드 (17.0㎖) 를 적하하고, -10℃ 에서 30분간 교반한 후, 80% 쿠멘히드로퍼옥시드 (415㎖) 를 -10℃∼-2℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 22시간 교반한 후, 트리메틸포스파이트 (141.1㎖) 를 -20℃∼-5℃ 에서 적하하고, 과잉의 쿠멘히드로퍼옥시드를 환원하였다. 이 환원 반응은, 요오드화아연 전분지에 의해 그 종점(終點)을 확인하였다.
반응 혼합물에 트리에틸아민 (219㎖) 을 첨가하여, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 (332g) 의 톨루엔 (830㎖) 용액을 -30℃∼-16℃ 에서 적하하고, -10℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 15% 타르타르산 수용액, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하여 갈색 오일 (695g) 을 얻었다.
얻어진 갈색 오일에 디이소프로필에테르 (3320㎖) 를 첨가하여 결정화하고, 여과채취한 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 에 의해 정제한 후, 디이소프로필에테르/아세트산에틸 (5/1) 로부터 재결정하여, 담황색 결정의 표기 화합물 119.1g (수율37.9%) 을 얻었다. 융점: 71-72℃
광학 순도: 96.6% e.e.
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/이소프로판올=800/200
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
참고예 4
(R)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤젠술포네이트의 제조
-15℃ 로 냉각한 β-메타릴알콜 (10.0g), L-(+)-타르타르산디이소프로필 (1.95g), 몰레큘러시브 3A (5.13g) 의 톨루엔 (100㎖) 용액에, 티탄테트라이소프로폭시드 (2.0㎖) 를 적하하고, -10℃ 에서 30분간 교반한 후, 80% 쿠멘히드로퍼옥시드 (49.6㎖) 를 -10℃∼-2℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 에서 18시간 교반한 후, 트리페닐포스파이트 (18.1㎖) 를 -10℃∼-2℃ 에서 적하하고, 과잉의 쿠멘히드로퍼옥시드를 환원하였다. 이 환원 반응은, 요오드화아연 전분지에 의해 그 종점을 확인하였다.
반응 혼합물에 트리에틸아민 (23.2㎖) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (1.02g) 의 톨루엔 (20㎖) 용액을 첨가하고, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 (35.15g) 의 톨루엔 (80㎖) 용액을 -10℃∼-2℃ 에서 적하하여, -5℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 15% 타르타르산 수용액, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하여 갈색 오일 (101.0g) 을 얻었다.
얻어진 갈색 오일에 n-헥산 (100㎖) 을 첨가하여 결정화하고, 여과채취한 결정을 디이소프로필에테르/아세트산에틸 (5/1) 로부터 재결정하여, 담황색 결정의 표기 화합물 18.6g 을 얻었다 (수율 48.9%). 융점: 71-72℃
광학 순도: 97.0% e.e.
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/이소프로판올=800/200
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
참고예 5
(R)-2-메틸글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트의 제조
15℃ 로 냉각한 β-메타릴알코올 (10.0g), L-(+)-타르타르산디이소프로필 (3.89g) 및 몰레큘러시브 4A (10.0g) 의 톨루엔 (200㎖) 용액에, 티탄테트라이소프로폭시드 (4.07㎖) 를 적하하고, -5℃ 에서 30분간 교반한 후, 80% 쿠멘히드로퍼옥시드 (49.6㎖) 를 -13℃∼-10℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 에서 3.5시간 교반한 후, 트리페닐포스파이트 (18.1㎖) 를 -15℃∼-5℃ 에서 적하하여, 과잉의 쿠멘히드로퍼옥시드를 환원하였다. 이 환원 반응은, 요오드화아연 전분지에 의해 그 종점을 확인하였다.
반응 혼합물에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (2.0g) 의 염화메틸렌 (10㎖) 용액 및 트리에틸아민 (23.2㎖) 을 첨가하여, 3-니트로벤젠술포닐클로라이드 (33.9g) 의 염화메틸렌 (50㎖) 용액을 -15℃∼-5℃ 에서 적하하고, -10℃ 에서 17시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 15% 타르타르산 수용액, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하여 갈색 오일 (129.2g) 을 얻었다.
얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/아세트산에틸= 3/1) 에 의해 정제하여, (R)-2-메틸글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트를 담황색 오일로서 24.14g 얻었다 (수율 63.5%).
광학 순도: 92.6% e.e.
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=850/150
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
실시예 1
2-브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸의 합성
2,5-디브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸 17.15g, 아황산나트륨 13.73g, 디메틸포름아미드 100㎖ 및 물 50㎖ 의 현탁액을 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하여, 백색 분말상의 2-브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸 11.17g (86.8%) 을 얻었다.
EI (m/z) M+: 235, 237
실시예 2
2-브로모-4-니트로이미다졸의 합성
2-브로모-1-메톡시메틸-4-니트로이미다졸 11.17g, 메탄올 10㎖ 및 5N-염산 60㎖ 의 용액을 환류하 2.5시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤낮 방치 후, 빙랭하 1시간 교반하고, 석출결정을 여과하하고, 50℃ 에서 하룻밤낮 감압건조시켜, 백색 분말상의 2-브로모-4-니트로이미다졸 6.0g (66.0%) 을 얻었다.
실시예 3
2-브로모-4-니트로이미다졸의 합성
수소화붕소테트라-n-부틸암모늄 638㎎ 의 1,4-디옥산 1㎖ 용액 중에 2,5-디브로모-4-니트로이미다졸 89.5㎎ 의 1,4-디옥산 1㎖ 용액을 실온에서 적하하고, 그 후 23시간 환류교반하였다. 농염산으로 과잉의 시약을 퀀칭하고, 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 박층 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 백색 분말상의 2-브로모-4-니트로이미다졸 44.9㎎ (71%) 을 얻었다.
실시예 4
(S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
(R)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤젠술포네이트 (0.5g, 96.5% e.e.) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5㎖) 용액에, 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸 (0.324g) 및 탄산칼륨 (0.330g) 을 실온에서 첨가하였다. 50℃ 에서 4시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물에 부어 반응을 정지하였다. 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압농축하여 황색 고체를 얻었다.
얻어진 황색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/아세트산에틸=7/3) 에 의해 정제하여, (S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸을 담황색 결정으로서 0.341g 얻었다 (수율 85.6%).
융점: 65.5-67.0℃
광학 순도: 95.4% e.e
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=850/150
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
실시예 5
(S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
(R)-2-메틸글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (0.5g, 92.6% e.e.) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5㎖) 용액에, 2-클로로-4-니트로이미다졸 (0.270g) 및 탄산칼륨 (0.330g) 을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃ 에서 3시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물에 부어 반응을 정지하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하여 황색 고체를 얻었다.
얻어진 황색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/아세트산에틸=7/3) 에 의해 정제하여, (S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸을 담황색 결정으로서 얻었다 (0.307g, 77.0% 수율).
융점: 65.5-67.0℃
광학 순도: 91.9% e.e.
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=850/150
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
실시예 6
(R)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
2-브로모-4-니트로이미다졸 100g, (S)-4-니트로벤젠술폰산2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 142.4g, 탄산칼륨 93.6g, 불화세슘 15.8g 및 디메틸포름아미드 420㎖ 의 현탁액을 35∼40℃ 에서 26시간 교반하였다. 반응액을 물 1.2리터 중에 붓고, 아세트산에틸 1리터에 의해 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 합하고, 물 1.2리터에 의해 2회 세정 후, 포화 식염수 800㎖ 에 의해 세정하고, 황산마그네슘에 의해 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/아세트산에틸= 1/1) 에 의해 정제함으로써, 황색 분말의 (R)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 (110.9g, 수율81%) 을 얻었다.
융점: 93.0-94.0℃
광학 순도: 96.6% e.e
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=4/1
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
실시예 7
(R)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
(S)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤젠술포네이트 (50.0g, 97.8% e.e.) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100㎖) 용액에, 2-클로로-4-니트로이미다졸 (26.99g) 및 탄산칼륨 (27.82g) 을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃ 에서 9 시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 (150㎖) 을 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 아세트산에틸층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하여 담갈색 고체 (38.2g) 를 얻었다.
얻어진 담갈색 고체를 톨루엔 (380㎖) 에 용해하고, 실리카 겔 (7.6g) 을 첨가하여, 실온에서 교반한 후 실리카 겔을 여과하였다. 이 처리를 2회 되풀이한 후 모액을 농축하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하여, (R)-2-클로로-1-(2-메틸옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸을 담황색 결정으로서 25.54g 얻었다 (64.1% 수율).
융점: 65.5-67.0℃
광학 순도: 95.9% e.e.
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=850/150
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
참고예 6
(S)-1-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-메틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올의 제조
실시예 7 에서 제조한 (R)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 (2.50g, 11.5밀리몰) 및 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진 (3.11g, 12.6밀리몰) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25㎖) 중의 혼합물을 70℃ 에서 7시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸에 의해 2회 추출하였다. 유기상을 합하여, 3회 물로 세척하고, 황산마그네슘에 의해 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 미황색 유상물(油狀物)의 (S)-1-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-메틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올 (5.55g, 수율100%) 을 얻었다.
참고예 7
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조
참고예 6 에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-메틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올 (5.85g, 12.61밀리몰) 의 THF (150㎖) 용액에 빙랭하, 수소화나트륨 (0.76g, 18.92밀리몰) 을 첨가하고, 6시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 빙랭하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과채취한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=1/1) 에 의해 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정하여, 미황색 고체의 (S)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸(2.58g, 수율48%) 을 얻었다. 광학 순도 99.8% ee
[α] D 26= 8.80° (농도: 1.000, CHCl3)
융점 129-130℃.
시험예 1 (한천평판 희석법에 의한 항균 시험)
참고예 7 에서 수득된 (S)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸에 관해서, 결핵균속 (M.tuberculosis H37Rv) 에 대한 최소 발육 저지 농도를 7H11 배지 (BBL 사 제조) 를 사용하여 구하였다. 상기 균주는, 미리 7H9 배지 (BBL 사 제조) 에서 배양하여, 생균수를 산출하고, -80℃ 에서 동결저장한 균액을 사용하여, 최종 생균수를 약 106CFU/㎖ 로 조정해 놓았다. 이와 같이 조제한 균액을, 시험 화합물이 함유된 7H11 한천 배지에 5㎕ 접종하고, 37℃ 에서 14일간 배양한 후, 최소 발육 저지 농도를 측정하기 위한 시험에 제공하였다.
M.tuberculosis H37Rv 에 대한 최소 발육 저지 농도는, 0.024㎍/㎖ 이었다.
참고예 8
N-(디에톡시메틸)이미다졸의 제조
이미다졸 13.6g, 오르토포름산트리에틸 133㎖, p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 1.00g 의 혼합물을 140℃ 에서 2시간 가열교반하였다. 그 후, 반응액을 감압증류하여 무색 유상(油狀)의 N-(디에톡시메틸)이미다졸 22.8g (수율67.0%) 을 얻었다. bp 106-108℃ (1torr)
참고예 9
2-클로로이미다졸의 제조
N-(디에톡시메틸)이미다졸 50.0g 을 테트라히드로푸란 200㎖ 에 용해하여, -35℃ 이하에서 2.6M n-부틸리튬 n-헥산 용액 120㎖ 를 적하하고, 계속해서 헥사클로로에탄 (73.9g) 의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액을 적하하였다. 5분 동일 온도에서 방치 후, 승온하고, -20℃ 에서 6N 염산 100㎖ 를 첨가한 후, 실온으로 되돌려, 5분 방치하였다. 수층을 분취하고, 유기층을 1N 염산으로 추출하고, 앞의 수층과 합하여 디에틸에테르로 세정 후, 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거하여 조생성물을 얻었다. 이것을 염화메틸렌으로 트리튤레이트하여, 담갈색 고체로서 2-클로로이미다졸 26.0g (수율85.0%) 을 얻었다.
참고예 10
2-클로로-4,5-디요오드이미다졸의 제조
2-클로로이미다졸 5.13g 을 물 150㎖ 에 현탁시키고, 6N 수산화나트륨 수용액 17㎖ 를 첨가하였다. 다음으로 요오드 25.9g 을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 아황산나트륨 수용액으로 처리하고, 석출물을 여과채취, 건조시켜, 황색 고체로서 2-클로로-4,5-디요오드이미다졸 16.4g (수율 92.5%) 을 얻었다.
참고예 11
2-클로로-4-요오드이미다졸의 제조
2-클로로-4,5-디요오드이미다졸 7.09g, 아황산나트륨 20.2g 을 30% 에탄올 50㎖ 에 용해시켜 5시간 가열환류시켰다. 그 후 농축하여, 잔류물에 물을 첨가하고 석출물을 여과채취하였다. 이것을 희염산으로 트리튤레이트하여, 담갈색 고체로서 2-클로로-4-요오드이미다졸 885㎎ (수율19.5%) 을 얻었다.
참고예 12
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-4,5-디요오드이미다졸 354㎎ 을 농질산 (d.l. 42) 5㎖ 에 현탁시키고, 빙랭하면서 농황산 1㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 그 후 반응액을 얼음물에 붓고, 암모니아수로 pH=3 으로 하여, 석출물을 여과채취하고 건조시켜, 황색 고체로서 2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 222㎎ (수율 81.2%) 을 얻었다.
EI (m/z) M+273.
참고예 13
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-4-요오드이미다졸 431㎎ 을 농질산 (d.l. 38) 2.5㎖ 에 현탁시키고, 빙랭하면서 농황산 2.5㎖ 를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 그 후 석출물을 여과채취, 건조시켜, 황색 고체로서 2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 348㎎ (수율 67.0%) 을 얻었다.
참고예 14
2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-메르캅토이미다졸 5.0g 과 4-클로로니트로벤젠 8.7g, 탄산칼륨 8.3g 의 아세토니트릴 100㎖ 현탁액을 환류하에 1일 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 부었다. 석출한 고체를 여과채취하고, 물과 디에틸에테르로 세정하였다. 수득된 고체를 건조시켜 황색 분말상의 2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 9.5g (수율 86%) 을 얻었다.
참고예 15
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-메르캅토이미다졸 1.0g 과 2,3-디클로로니트로벤젠 2.1g, 탄산칼륨 1.7g 의 아세토니트릴 20㎖ 현탁액을 환류하에 6.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 부었다. 석출한 고체를 여과채취하고, n-헥산으로 세정하였다. 수득된 고체를 건조시켜 황색 분말상의 2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)이미다졸 2.4g (수율 94%) 을 얻었다.
참고예 16
1-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 1.0g 과 질산테트라 n-부틸암모늄 2.1g 의 클로로포름 15㎖ 현탁액에 -10℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 1.3㎖ 의 클로로포름 5㎖ 용액을 첨가하여, 동온에서 25분 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 잠시 교반한 후 디클로로메탄을 첨가하여, 분액하였다. 디클로로메탄층을 물과 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 1-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 1.0g (수율 84%) 을 얻었다.
참고예 17
1-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 500㎎ 과 질산테트라 n-부틸암모늄 1.0g 의 클로로포름 10㎖ 현탁액에 -20℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 0.64㎖ 를 첨가하고, 그 후 110℃ 에서 30분 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 잠시 교반한 후 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=13:7) 로 정제하여, 황색 분말상의 1-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 510㎎ (수율87%) 을 얻었다.
참고예 18
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-니트로이미다졸의 제조
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)이미다졸 500㎎ 과 질산테트라 n-부틸암모늄 893㎎ 의 클로로포름 10㎖ 현탁액에 -20℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 0.55㎖ 를 첨가하고, 그 후 -10℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 잠시 교반한 후 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=13:7) 로 정제하여, 황색 분말상의 2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-니트로이미다졸 506㎎ (수율 85%) 을 얻었다.
참고예 19
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 500㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 0℃ 에서 수소화나트륨 90㎎ 을 첨가하고, 그 후 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 다시 0℃ 까지 냉각한 후 (S)-4-니트로벤젠술폰산2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 618㎎ 을 첨가하고, 그 후 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:아세트산에틸=17:3) 로 정제하여, 황색 유상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 604㎎ (수율 91%) 을 얻었다.
참고예 20
1-(2-시아노에틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 500㎎ 의 아크릴로니트릴 10㎖ 현탁액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 0.04㎖ 를 첨가하여, 환류하에 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 수득된 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 로 정제하여 수득된 고체를 디클로로메탄-tert-부틸메틸에테르로부터 재결정하여 무색 입자상의 1-(2-시아노에틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 454㎎ (수율 74%) 을 얻었다.
참고예 21
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 100㎎ 과 피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 103㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5㎖) 용액을 60℃ 에서 1일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:메탄올=50:1-30:1) 와 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 로 정제하여 담황색 아몰퍼스상의 (S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 173㎎ (수율 90%) 을 얻었다.
참고예 22
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 50㎎ 과 피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 51㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.25㎖) 용액을 60℃ 에서 1일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:메탄올=30:1) 로 정제하여 황색 아몰퍼스상의 (S)-4-{3-[4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로페닐)-2-프로페닐에스테르 86㎎ (수율 87%) 을 얻었다.
참고예 23
(S)-4-{3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-4-니트로이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(R)-2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 55㎎ 과 피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 51㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.25㎖) 용액을 60℃ 에서 1일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:메탄올=30:1) 로 정제하여 황색 아몰퍼스상의 (S)-4-{3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-4-니트로이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 91㎎ (수율 87%) 을 얻었다.
참고예 24
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸 36㎎ 과 피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 34㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.18㎖) 용액을 60℃ 에서 1일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄/메탄올=30/1) 로 정제하여 담황색 아몰퍼스상의 (S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 45㎎ (수율 67%) 을 얻었다.
상기 반응에서는, 추가로 고리화한 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 7㎎ (수율 14%) 도 얻어졌다.
참고예 25
(S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제법
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 100㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 용액에 0℃ 에서 나트륨 tert-부톡시드 19㎎ 을 첨가하고, 동온에서 20분 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄: 아세트산에틸=9:1) 와 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:아세트산에틸:메탄올=20:20:1) 로 정제하여 황색 아몰퍼스상의 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 40㎎ (수율 54%) 을 얻었다.
참고예 26
(S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 83㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.9㎖) 용액에 0℃ 에서 나트륨 tert-부톡시드 16㎎ 을 첨가하고, 동온에서 30분 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:아세트산에틸:메탄올=15:15:1) 로 정제하여 담황색 아몰퍼스상의 (S)-4-[(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일)메틸]피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 38㎎ (수율 59%) 을 얻었다.
참고예 27
(S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(S)-4-{3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-4-니트로이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 89㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 0.9㎖ 용액에 0℃ 에서 나트륨 tert-부톡시드 16㎎ 을 첨가하여, 동온에서 30분 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:아세트산에틸:메탄올=15:15:1) 로 정제하여 담황색 아몰퍼스상의 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 32㎎ (수율 51%) 을 얻었다.
참고예 28
(S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(S)-4-{3-[4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 45㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5㎖) 용액에 0℃ 에서 나트륨 tert-부톡시드 8㎎ 을 첨가하고, 동온에서 30분 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:아세트산에틸:메탄올=15:15:1) 로 정제하여 담황색 아몰퍼스상의 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 13㎎ (수율 39%) 을 얻었다.
참고예 29
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀 (693㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서 수소화나트륨 (86㎎) 을 첨가하여, 70-75℃ 에서 20분 교반하였다. 이 혼합물을 빙랭하고, 실시예 6 에서 제조한 (R)-2-브로모-4-니트로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)이미다졸 (720㎎) 을 N,N'-디메틸포름아미드 (3㎖) 에 용해한 용액을 첨가하고, 70-75℃ 에서 20분 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 얼음물 (25㎖) 을 첨가하고, 염화메틸렌 (50㎖) 에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하여, 3회 물로 세척 후, 황산마그네슘에 의해 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/아세트산에틸=3/1) 에 의해 정제하였다. 아세트산에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 미황색 분말의 (R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (343㎎, 33%) 을 얻었다.
참고예 30
(1) (S)-4-[3-(2-브로모-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
실시예 6 에서 제조한 (R)-2-브로모-4-니트로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)이미다졸(2.04g), 피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 (2.69g), N,N'-디메틸포름아미드 (10㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 물 (45㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (15㎖) 에 의해 2회 추출하였다. 유기상을 합하여, 3회 물로 세척하고, 황산나트륨에 의해 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=1/2) 에 의해 정제함으로써, 황색 유상물질의 (S)-4-[3-(2-브로모-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 (3.77g, 84%) 를 얻었다.
(2) (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르의 제조
(S)-4-[3-(2-브로모-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 (3.5g) 를 N,N'-디메틸포름아미드 (10.5㎖) 에 용해하여, 빙랭하에 수소화나트륨 (316㎎) 을 첨가하고, 동 온도하에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (3.5㎖), 물 (24.5㎖) 을 첨가하고, 30분 교반하였다. 석출결정을 여과채취하고, 물로 세척하였다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하였다. 2-프로판올/물로부터 재결정함으로써 미황색 분말의 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복시산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 (2.07g, 69%) 를 얻었다.
참고예 31
(R)-(-)-1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로프로판-2-올의 제조
(R)-(-)-3-클로로-1,2-프로판디올 (7g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40㎖) 용액에 빙랭 교반하, tert-부틸디메틸클로로실란 (10.6g), 이미다졸 (5.2g) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 얼음물 (120㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (50㎖) 로 3회 추출하고, 추출액을 포화 식염수 (50㎖) 로 세정하고, 황산마그네슘로 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 무색 액체의 (R)-(-)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로프로판-2-올 (13.24g, 수율 92.4%) 을 얻었다.
참고예 32
1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로판의 제조
참고예 31 에서 제조한 (R)-(-)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로프로판-2-올 (11.19g) 을 염화메틸렌 (20㎖) 에 용해하고, 3,4-디히드로-2H-피란 (5.87㎖), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (촉매량) 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=20/1) 로 정제하여, 무색 액체의 1-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로판 (14.14g, 수율 92.0%) 을 얻었다.
참고예 33
(3R)테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로[2,1-b]이미다조피란의 제조
실시예 29 에서 제조한 2-브로모-1-[3-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로-1H-이미다졸 (8.51g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60㎖) 용액에 빙랭 교반하, 수소화나트륨 (1.07g) 을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여, 아세트산에틸 (200㎖) 로 2회 추출하고, 추출액을 포화 식염수 (200㎖) 로 세정하여, 황산마그네슘로 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/아세트산에틸=10/1) 에 의해 정제하고, 염화메틸렌-이소프로필에테르로 결정화함으로써 백색 분말의 (3R)테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로[2,1-b]이미다조피란 (3.3g, 수율 50%) 을 얻었다.
실시예 8
2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
니트로메탄 5㎖ 에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 398㎎ 을 용해하고, 이어서 2-클로로이미다졸 205㎎ 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 중조수로 중화하고, 염산에 의해 산성으로 되돌려, 석출된 2-클로로-4-니트로이미다졸 137㎎ 을 여과채취하였다. 여과액을 아세트산에틸-메탄올로 추출하고, 유기층으로부터 수득된 고체를 디에틸에테르로 트리튤레이트하여 2-클로로-4-니트로이미다졸 103㎎ 을 얻었다. 합계 240㎎ (수율 81.3%) 의 2-클로로-4-니트로이미다졸을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 9
2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 273㎎ 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 420㎕, 10% 팔라듐-탄소 27㎎ 을 첨가하여, 상온 상압으로 3시간 수소를 첨가하여, 무색 고체로서 2-클로로-4-니트로이미다졸 124㎎ (수율 84.1%) 을 얻었다.
실시예 10
2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 273㎎ 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 420㎕, 20% 수산화팔라듐-탄소 (27㎎) 를 첨가하고, 상온 상압으로 5시간 수소를 첨가하여, 무색 고체로서 2-클로로-4-니트로이미다졸 123㎎ (수율 83.4%) 을 얻었다.
실시예 11
2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 545㎎ 을 에탄올 10㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 840㎕, 10% 팔라듐-탄소 54㎎ 을 첨가하고, 펄 환원 장치를 사용하여 4㎏/㎠ 의 수소압으로 수소를 첨가하여, 무색 고체로서 2-클로로-4-니트로이미다졸 246㎎ (수율 83.4%) 을 얻었다.
실시예 12
2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
2-클로로-5-요오드-4-니트로이미다졸 273㎎ 을 1,4-디옥산 5㎖ 에 현탁시키고, 테트라-n-부틸암모늄보로히드리드 515㎎ 을 첨가하여 10 시간 가열환류하였다. 그 후, 반응액에 희염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 수득된 것을 농염산으로 처리하여, 석출물을 여과채취하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층으로부터 수득된 것과 앞에서 수득된 고체를 합하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 2:1) 로 정제하여, 무색 고체로서 2-클로로-4-니트로이미다졸 107㎎ (수율 72.5%) 을 얻었다.
실시예 13
4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
1-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 250㎎ 의 클로로벤젠 5㎖ 용액을 85-95℃ 에서 20분 교반하였다. 반응액을 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄-디클로로메탄:메탄올=50:1) 및 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:메탄올=10:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 108㎎ (수율 44%) 을 얻었다.
실시예 14
4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
1-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 464㎎ 의 클로로벤젠 10㎖ 현탁액을 70-80℃ 에서 30분 교반하였다. 반응액을 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:아세트산에틸=19:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 223㎎ (수율 49%) 을 얻었다.
실시예 15
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-4-니트로이미다졸의 제조
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-니트로이미다졸 300㎎ 의 클로로벤젠 6㎖ 용액을 70-80℃ 에서 30분 교반하였다. 반응액을 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄아세트산에틸=19:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 4-니트로-2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)이미다졸 138㎎ (수율 46%) 을 얻었다.
실시예 16
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 500㎎ 과 (S)-4-니트로벤젠술폰산2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 513㎎, 탄산칼륨 337㎎, 불화세슘 57㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 1.6㎖ 현탁액을 실온에서 1.5일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸= 13:7-11:9) 로 정제하여, 담황색 분말상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 456㎎ (수율 74%) 을 얻었다.
실시예 17
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 100㎎ 과 (S)-4-니트로벤젠술폰산2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 119㎎, 탄산칼륨 71㎎, 불화세슘 11㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 현탁액을 실온에서 3.5일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=11:9-1:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(2-니트로페닐티오)이미다졸 102㎎ (수율 79%) 을 얻었다.
실시예 18
(R)-2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-4-니트로이미다졸 113㎎ 과 (S)-4-니트로벤젠술폰산 2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 119㎎, 탄산칼륨 71㎎, 불화세슘 11㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5㎖) 현탁액을 실온에서 3.5일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=11:9-1:1) 로 정제하여, 황색 분말상의 (R)-2-(2-클로로-6-니트로페닐티오)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 85㎎ (수율 61%) 을 얻었다.
실시예 19
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 100㎎ 의 디클로로메탄 4㎖ 용액에 0℃ 에서 m-클로로과벤조산 160㎎ 을 첨가하고, 동온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 로 처리하여 조제물을 얻었다. 앞에서 얻은 조제물(粗製物)의 디클로로메탄 (4㎖) 용액에 0℃ 에서 m-클로로과벤조산 110㎎ 을 첨가하고, 그 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 로 처리하여 수득된 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/아세트산에틸=1/1) 로 정제하여, 백색 분말상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸 85㎎ (수율 77%) 을 얻었다.
실시예 20
4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸의 제조
4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 1.0g 의 디클로로메탄 (20㎖)-에탄올 20㎖ 현탁액에 실온에서 m-클로로과벤조산 2.0g 을 첨가하고, 동온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 5% 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 철야 교반하였다. 추가로 물을 첨가하여, 세게 교반한 후, 불용물을 여과채취하였다. 수득된 고체를 물로 세척한 후, 메탄올 중, 환류하에 분산세정하였다. 불용물을 여과채취한 후에, 수득된 고체를 다시 디클로로메탄-메탄올 중에서 동일하게 분산세정 후, 건조시켜 백색 분말상의 4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸 919㎎ (수율 82%) 을 얻었다.
실시예 21
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸의 제조
4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸 200㎎ 과 (S)-4-니트로벤젠술폰산 2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 183㎎, 탄산칼륨 120㎎, 불화세슘 20㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.57㎖) 현탁액을 실온에서 1.5일 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=11:9-1:1) 로 정제하여 백색 분말상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로벤젠술포닐)이미다졸 76㎎ (수율 31%) 을 얻었다.
실시예 22
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 200㎎ 과 질산테트라 n-부틸암모늄 230㎎ 의 클로로포름 5㎖ 용액에 -20℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 0.11㎖ 를 첨가하고, -20℃∼0℃ 에서 7.5시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 2㎖ 를 첨가하여 30분 교반 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 아황산수소나트륨 수용액과 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 황색 아몰퍼스상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 15㎎ (수율 6.7%) 을 얻었다.
실시예 23
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-메틸티오-4-니트로이미다졸의 제조
(R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-메틸티오이미다졸 128㎎ 과 질산테트라-n-부틸암모늄 230㎎ 의 클로로포름 5㎖ 용액에 -20℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 0.11㎖ 를 첨가하고, -20℃∼0℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 2㎖ 를 첨가하여 30분 교반 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 5% 아황산수소나트륨 수용액과 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 담황색 유상의 (R)-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-2-메틸티오-4-니트로이미다졸 13㎎ (수율 8.3%) 을 얻었다.
실시예 24
1-(2-시아노에틸)-5-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸과 1-(2-시아노에틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
1-(2-시아노에틸)-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 250㎎ 과 질산테트라-n-부틸암모늄 333㎎ 의 클로로포름 5㎖ 용액에 -10℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 0.16㎖ 를 첨가하고, 그 후 0℃ 에서 6.5시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 2.4㎖ 를 첨가하여 30분 교반 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=3:2-11:9-2:3) 로 정제하여, 황색 유상의 1-(2-시아노에틸)-5-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 36㎎ (수율 12%) 과 보라색 유상의 1-(2-시아노에틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 29㎎ (수율 10%) 을 얻었다.
실시예 25
4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
1-(2-시아노에틸)-5-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 36㎎ 의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 0.02㎖ 를 첨가하고, 동온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 0.2㎖ 와 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여, 담황색 분말상의 4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 27㎎ (수율 91%) 을 얻었다.
실시예 26
4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸의 제조
1-(2-시아노에틸)-4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 27㎎ 의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 0.02㎖ 를 첨가하고, 동온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 0.7㎖ 와 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액: 디클로로메탄:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 적갈색 분말상의 4-니트로-2-(4-니트로페닐티오)이미다졸 13㎎ (수율 58%) 을 얻었다.
실시예 27
(S)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸의 제조
2-브로모-4-니트로이미다졸 100g, (R)-4-니트로벤젠술폰산2-메틸-2-옥시라닐메틸에스테르 142.4g, 탄산칼륨 93.6g, 불화세슘 15.8g 및 N,N-디메틸포름아미드 420㎖ 의 현탁액을 35∼40℃ 에서 26시간 교반하였다. 반응액을 물 1.2리터 중에 붓고, 아세트산에틸 1리터에 의해 2회 추출하였다. 아세트산에틸상을 합하여, 물 1.2리터에 의해 2회 세정 후, 포화 식염수 800㎖ 에 의해 세정하고, 황산마그네슘에 의해 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 황색 분말의 (S)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 (112.3g, 수율 82%) 을 얻었다.
융점: 93.0-94.0℃
광학 순도: 96.4% ee
광학 순도는, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정하였다.
칼럼: CHIRALPAK AD (4.6㎜Φ×250㎜) (다이셀화학공업 제조)
이동층: n-헥산/에탄올=4/1
유속: 1.0㎖/분
검출 파장: 254㎚.
실시예 28
2-브로모-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸의 제조
2-브로모-4-니트로이미다졸 (7.63g) 및 1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로판 (12g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (80㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (6.6g), 요오드화나트륨 (6.3g) 을 첨가하여 110℃ 에서 12시간 가열교반하였다. 얼음물 (240㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (150㎖) 로 2회 추출하고, 추출액을 포화 식염수 (100㎖) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌: 아세트산에틸=100:1) 로 정제하여, 무색 액체의 2-브로모-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸 (12.69g, 수율68.7%) 을 얻었다.
EI(m/z) M+ = 464
실시예 29
2-브로모-1-[3-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸의 제조
실시예 28 에서 제조한 2-브로모-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸 (12.7g) 의 테트라히드로푸란 (120㎖) 용액에 빙랭 교반하, 테트라-n-부틸암모늄플루오리드 1M-테트라히드로푸란 용액 (30㎖) 을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/아세트산에틸=10/1) 로 정제하여, 무색 액체의 2-브로모-1-[3-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸 (8.51g, 89%) 을 얻었다.
EI(m/z) M+ = 350
실시예 30
1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
실시예 28 과 동일하게 2-클로로-4-니트로이미다졸 (2.15g) 및 1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-클로로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로판 (12g) 으로부터 합성하여, 무색 액체의 1-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-2-클로로-4-니트로이미다졸 (3.03g, 수율74.3%) 을 얻었다.
실시예 31
2-클로로-1-[3-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸의 제조
실시예 29 와 동일하게 1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-2-클로로-4-니트로이미다졸 (3.03g) 로부터 합성하여, 무색 액체의 2-클로로-1-[3-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-4-니트로이미다졸 (1.96g, 수율 89%) 을 얻었다.

Claims (16)

  1. 일반식 (1) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, R 은 수소원자, 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 식 -CH2RA 의 기이고; RA 는 하기 식의 기
    (식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X 는 할로겐원자 또는 식 S(O)n-R1 의 기이고; n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; 단, X 가 할로겐원자일 경우, R 은 수소원자여서는 안된다)이다].
  2. 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, XA 는 할로겐원자이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (3) 으로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, RA' 는 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 또는 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이고; XA 및 X1 는 각각 할로겐원자이다]
    을 환원하고, 수득되는 일반식 (1a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, RA' 및 XA 는 상기 정의된 바와 동일하다]
    로부터 RA' 를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 일반식 (2a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, XA 는 할로겐원자이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (4) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, XA 및 X1 는 각각 할로겐원자이다]
    을 환원하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 일반식 (10) 으로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, RA 는 하기 식의 기
    (식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)이고; X 는 할로겐원자 또는 식 S(O)n-R1 의 기이고; n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다)이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (2) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, X 는 상기 정의된 바와 같다]
    과 일반식 (11) 로 나타내는 글리시딜벤젠술포네이트 화합물
    [식 중, RA 는 상기 정의된 바와 같고; RC 는, 하기 식의 기
    (식 중, RD 는 니트로기이고; RE 는 할로겐원자 또는 저급 알킬기이고; a 는 0 또는 1 또는 2 의 정수이고; 단, a 가 2 인 경우, 2 개의 RE 는 동일 또는 상이할 수 있다)이다]
    을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 일반식 (2b) 또는 (2c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중 R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (25) 또는 (25a) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, n 및 R1 은 상기 정의된 바와 같고; RA' 은 저급 알콕시-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이다]
    로부터 RA' 기를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 일반식 (2b) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (26) 으로 나타내는 1-니트로이미다졸 화합물
    [식 중 R1 은 상기 정의된 바와 같다]
    을 재배열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 일반식 (25a), (2c) 또는 (10d) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중 R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; R 은 수소원자, 저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기-치환된 저급 알킬기, 시아노기-치환된 저급 알킬기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 식 -CH2RA 의 기이고; RA 는 하기 식의 기
    (식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)이고; n1 은 1 또는 2 이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (25), (2b) 또는 (10c) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, R1 및 R 은 상기 정의된 바와 같다]
    을 산화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 일반식 (15a) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중 X1 은 할로겐원자이다]
    의 제조 방법으로서, 일반식 (15) 로 나타내는 이미다졸 화합물
    [식 중 X1 은 상기 정의된 바와 동일하다]
    을 니트로늄 할로겐화 보레이트의 존재하에서 니트로화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 니트로늄 할로겐화 보레이트가 니트로늄 테트라플루오로보레이트인 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 니트로화가 니트로메탄 중에서 수행되는 4-니트로이미다졸 화합물의 제조 방법.
  11. 일반식 (10c) 로 나타내는 1-치환된-4-니트로이미다졸 화합물
    [식 중, R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; RA 는 하기 식의 기
    (식 중, RB 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)이다] 의 제조 방법으로서, 일반식 (27) 로 나타내는 1-치환된 이미다졸 화합물
    [식 중 R1 및 RA 는 상기 정의된 바와 동일하다]
    을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 일반식 (41) 로 나타내는 4-니트로이미다졸 유도체 또는 이의 염
    [식 중, XB 는 브롬원자, 또는 식 -S(O)nR1 의 기이고; R1 은 페닐환 상에, 니트로기, 할로겐원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; n 은 0 또는 1 또는 2의 정수이고; RJ 는 하기 식의 기
    (RK 및 RL 은 각각, 테트라히드로피라닐기, 트리(저급 알킬)실릴기, 저급 알카노일기, 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 또는 수소원자이다)이다].
  13. (S)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염.
  14. (R)-2-브로모-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염.
  15. (S)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염.
  16. (R)-2-클로로-1-(2-메틸-2-옥시라닐메틸)-4-니트로이미다졸 또는 이의 염.
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