CN102131787B - 制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法。进一步地，本发明涉及一种1，4-二硝基咪唑的制备方法，该方法包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤。此外，本发明还涉及一种4-硝基咪唑的制备方法，该方法包括使咪唑进行硝化反应的步骤。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法。进一步地，本发明涉及一种1，4-二硝基咪唑的制备方法，该方法包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤。此外，本发明还涉及一种4-硝基咪唑的制备方法，该方法包括使咪唑进行硝化反应的步骤。
背景技术
2-卤代-4-硝基咪唑是一种用作广泛用于合成多种药物或农药的中间体的化合物。具体而言，其用作制备抗结核药的中间体。
需要开发高效且经济的方法来制备这些化合物。
非专利文献1披露了一种通过使乙酸中的4-硝基咪唑与硝酸反应而制备1，4-二硝基咪唑的方法。然后，通过二氯甲烷萃取1，4-二硝基咪唑。在该文献中没有披露关于如何制备2-卤代-4-硝基咪唑的任何内容。
非专利文献2披露了一种通过使冰乙酸中的硝基咪唑与发烟硝酸反应接着加入乙酸酐而合成1，4-二硝基咪唑的方法。然后，通过氯乙烯从所述溶液中萃取所制得的化合物。非专利文献2还披露了在120℃下加热1，4-二硝基咪唑而获得2，4-二硝基咪唑的步骤。在该文献中没有披露关于如何制备2-卤代-4-硝基咪唑的任何内容。
专利文献1披露了一种制备2，4-二硝基咪唑的方法。在第一步中，在乙酸酐的存在下，通过使冰乙酸中的4-硝基咪唑与硝酸反应而制得1，4-二硝基咪唑。然后，使所述化合物沉淀并过滤。在第二步中，通过在氯苯中加热1，4-二硝基咪唑而制得2，4-二硝基咪唑。计算所得产率，其相当低(63％)。
非专利文献3披露了通过1，4-二硝基咪唑的热异构化而制得2，4-二硝基咪唑的方法。该文献还披露了在回流下通过使2，4-二硝基咪唑分别与浓盐酸和浓氢溴酸反应而制得2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑的方法(涉及 另一反应)。但是产率也相当低(2-氯代-4-硝基咪唑的产率为67％；2-溴代-4-硝基咪唑的产率为30％)。
专利文献2披露了一种制备2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的方法，该方法包括以下步骤：使4-硝基咪唑进行碘化反应，然后还原所制得的化合物。
专利文献3披露了一种制备2-氯代-4-硝基咪唑的方法，该方法包括使1-烷氧基烷基-2-溴代-4-硝基咪唑与氯化氢反应的步骤。
2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的常规制备方法通过使4-硝基咪唑(I)进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑(II)，然后进行分离并干燥。在已知的合成方法中，随后，通过1，4-二硝基咪唑(II)的热重整而获得2，4-二硝基咪唑(III)，再进行分离并干燥，最后用盐酸或氢溴酸处理2，4-二硝基咪唑(III)，从而获得2-氯代-4-硝基咪唑(IV)或2-溴代-4-硝基咪唑(V)。
关于由4-硝基咪唑制备1，4-二硝基咪唑的方法、由1，4-二硝基咪唑制备2，4-二硝基咪唑的方法、由2，4-二硝基咪唑制备2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的方法，在下述文献(专利文献1以及非专利文献3至5)中描述的制备方法都是已知的。
关于由4-硝基咪唑制备1，4-二硝基咪唑的方法，在非专利文献4中，将4-硝基咪唑加入乙酸中，并向其中逐滴加入比重为1.5的硝酸，然后加入乙酸酐而进行硝化反应。然后，使用二氯甲烷萃取所述反应溶液，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层，再在减压下蒸除二氯甲烷，从而以71.5％的产率制得1，4-二硝基咪唑。
在非专利文献5中，向冰乙酸中的4-硝基咪唑中逐滴加入100质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液 加到碎冰中，再通过进行过滤、洗涤和真空干燥而以52.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。
在专利文献4中，向溶于冰乙酸的4-硝基咪唑中逐滴加入98质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液加到碎冰中，再通过进行过滤和干燥而以69.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。
另外，作为由1，4-二硝基咪唑制备2，4-二硝基咪唑的方法，在非专利文献5中，在115℃下、在氯苯中，使经分离和干燥的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应，然后对所述溶液进行浓缩和结晶。随后，过滤出晶体并在60℃以下进行真空干燥，从而以87.5％的产率制得2，4-二硝基咪唑。
在非专利文献3中，用盐酸或氢溴酸使经分离和干燥的2，4-二硝基咪唑回流，以进行氯化反应或溴化反应，从而分别以67％和30％的产率制得2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑。
在专利文献4中，通过在95至98℃的范围内加热使经分离和干燥的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应而制得2，4-二硝基咪唑。
关于合成2-氯代-4-硝基咪唑的常规使用的一般方法，在下述非专利文献3中描述的方法是已知的。
在非专利文献3中，向2，4-二硝基咪唑中加入浓盐酸后，使所制得的溶液回流3小时而进行氯化反应，再通过进行冷却、过滤和洗涤而以67％的产率制得2-氯代-4-硝基咪唑。
1，4-二硝基咪唑被广泛用作多种药物、农药和炸药的中间体。关于合成1，4-二硝基咪唑的常规使用的一般方法，在下述文献(非专利文献4和5以及专利文献1)中描述的方法都是已知的。
在非专利文献4中，向乙酸中加入4-硝基咪唑，并向其中逐滴加入比重为1.5的硝酸，然后加入乙酸酐而进行硝化反应。然后，使用二氯甲烷萃取所述反应溶液，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层，再在减压下蒸除二氯甲烷，从而以71.5％的产率制得1，4-二硝基咪唑。在此，根据日本化学会发行的Kagaku Binran Kisohen II，当对比重的百分数(hundredth number)取整时，在25℃下比重为1.5的硝酸的质量百分比浓度在82至100质量％的范围内。据此可以看出，在非专利文献4中使用的硝酸的浓度在82至100质量％的范围内。
在非专利文献5中，向冰乙酸中的4-硝基咪唑中逐滴加入100质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液加到碎冰中，再通过进行过滤、洗涤和真空干燥而以52.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。
在专利文献1中，向溶于冰乙酸的4-硝基咪唑中逐滴加入98质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液加到碎冰中，再通过进行过滤和干燥而以69.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。
对于使咪唑(I)硝化而获得4-硝基咪唑(II)的常规方法，在下述文献(非专利文献4和5)中描述的方法都是已知的。
在非专利文献4中，在30至40℃下向咪唑中加入硝酸，然后在将该溶液用冰冷却的同时向该溶液中逐滴加入浓硫酸，将温度提高至75℃，再搅拌该溶液1小时。然后，冷却所述溶液，并向其中加入硝酸和浓硫酸的混合溶液。加热所述溶液，再搅拌1小时，并将该反应液体倒入冰中，再通过进行过滤、洗涤和干燥而以73％的产率制得4-硝基咪唑。
在非专利文献5中，将咪唑溶于硝酸后，将所制得的溶液冷却至0至5℃，并向其中逐滴加入浓硫酸。使该溶液回流2小时后，将该溶液冷却至室温，然后倒入冰中，再通过进行过滤、洗涤和干燥而以60％的产率制得4-硝基咪唑。
[引用文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]美国专利No.5,387,297
[专利文献2]欧洲专利No.1-720838
[专利文献3]WO 2006035960A
[非专利文献]
[非专利文献1]Grimmett et al.，Aust.J.Cherru，42，1281，1989
[非专利文献2]Suwinski et al.，Polish Journal of Chemistry，″Nitroimidazoles，Part IX″，XI，61，913，1987
[非专利文献3]Jerzy SUWINSKI，Ewa SALWINSKA，Jan WATRAS and Maria WIDEL，Polish Journal of Chemistry，56，1261-1272(1982)
[非专利文献4]Novikov S.S.，Khemel′nitskii L.I.，Lebedev O.V.，Sevast′yanova V.V.，Epishina L.V.，Khim.Geterotski.Soedin.，No.4，503-507(1970)
[非专利文献5]S.Bulusu,R.Damavarapu,J.R.Autera,R.Behrens,Jr.,L.M.Minier,J.Villanueva and Jayasuriya,T.Axenrod,J.Phys.Chem.99,5009-5015(1995)
发明内容
[技术问题]
第一，本发明的目的是提供一种比现有方法更高效的制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法。
第二，就1,4-二硝基咪唑和2,4-二硝基咪唑的安全性，由本发明人评估的结果示于表1中。本发明人通过DSC评估了1,4-二硝基咪唑的热稳定性，结果显示，1,4-二硝基咪唑的分解起始温度为156℃，这表明1,4-二硝基咪唑的分解温度相当低，并因此具有较差的热稳定性。另外，在根据JIS K4810的落锤敏感性测试中，1,4-二硝基咪唑被评价为二级，并被证实具有高敏感性。由此可见，在1,4-二硝基咪唑的干燥固体的处理过程中很难确保足够的安全性。
另外，2,4-二硝基咪唑的分解温度为272℃，这被看作是热稳定的，但是由于其分解热高达4076J/g，这是一个与炸药的热值相当的热值，所以如果由震动等引起分解和爆炸，则可能会造成严重的破坏。
[表1]
所有在非专利文献3-5以及专利文献1中描述的合成方法都要分离并干燥1，4-二硝基咪唑或2，4-二硝基咪唑，并分别使用所述化合物作为合成2，4-二硝基咪唑或2-氯代-4-硝基咪唑的材料。
在这些方法中，都要将1，4-二硝基咪唑和2，4-二硝基咪唑处理为干燥固体，并且当向所述干燥固体施加过多的摩擦或震动时，所述化合物可能会分解、着火或爆炸，因此，这些方法在制备过程中的安全性上是不优选的。
从上述安全性方面考虑，希望使1，4-二硝基咪唑或2，4-二硝基咪唑无需被分离和干燥而进行后续步骤的反应，但是在这种情况下，在制备各化合物时产生的杂质(如副产品)同样将分别存在于后续步骤中。这些可能污染最终化合物2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑的杂质主要包括4-硝基咪唑，其是在制备1，4-二硝基咪唑的过程中残留的未反应的原材料，或者其是由1，4-二硝基咪唑的水解产生的。由于2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑都用作药物中间体，所以应该避免所述杂质(如副产品)的污染。
在上述情况下，本发明的一个目的是提供一种在降低危险(如分解和/或爆炸)的同时由4-硝基咪唑安全地制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法。
此外，另一个目的是提供一种在降低危险(如分解和/或爆炸)的同时由4-硝基咪唑以高纯度安全地制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法。
第三，根据非专利文献3中描述的方法，2-氯代-4-硝基咪唑(目标化合物)的产率低至67％，这种低产率在工业规模的制造上是不利的，因此，需要进一步提高产率。
事实上，当本发明人根据非专利文献3中描述的方法使用浓盐酸进行2，4-二硝基咪唑的氯化反应，然后在0℃以下长时间冷却反应液体以提高产率时，观察到产率没有显著的提高，这证实了通过冷却来提高产率是相当有限的。
在这种情况下，本发明的一个目的是提供一种2-卤代-4-硝基咪唑的制备方法，该方法在通过使2，4-二硝基咪唑与卤化剂进行卤化反应而制备2-卤代-4-硝基咪唑的过程中工艺简单且产率高。
第四，在上述文献描述的任何方法中都是使4-硝基咪唑溶于乙酸，然后向其中加入高达80质量％以上的高浓度硝酸和乙酸酐而制得1，4-二硝基咪唑的。
事实上，当本发明人根据上述文献中描述的方法制备1，4-二硝基咪唑时，在向4-硝基咪唑的乙酸溶液中逐滴加入硝酸时析出固体，这产生了具有高粘 度的淤浆态，与此相关，过量的负荷施加在搅拌刀刃上，搅拌刀刃损坏和搅拌终止的情况就会出现。
此外，当向该淤浆态逐滴加入乙酸酐时，可以预料搅拌不能顺利进行，并且会发生局部硝化反应，这在局部会产生大量的反应热。本发明人通过差示扫描量热法DSC评估了1，4-二硝基咪唑的热稳定性，结果显示1，4-二硝基咪唑的分解起始温度为156℃，这表明，与一般的硝基化合物相比，1，4-二硝基咪唑具有相当低的分解温度，并因此具有较差的热稳定性。因此，当局部产生大量反应热时，热稳定性相当差的1，4-二硝基咪唑会自分解，这相应会导致着火和爆炸。
此外，由于当硝酸的浓度超过70质量％时，其氧化力非常强，从而会限制管道、泵和容器的材料，所以在工业上生产1，4-二硝基咪唑是比较困难的。另外，浓度大于70质量％的硝酸会产生对人体有害的气体，如一氧化氮气体和二氧化氮气体，这在操作处理方面是不优选的。
为了防止这些问题的出现，本发明人使用浓度为质量％以下的硝酸代替在上述文献描述的常规方法中的高达80质量％以上的高浓度硝酸来进行4-硝基咪唑的硝化反应，1，4-二硝基咪唑的产率显著降低了。
在这种情况下，本发明的目的是提供了一种能够安全且以高产率制备1，4-二硝基咪唑的方法，该方法无需使用具有高氧化力和有害性质且不适用于工业生产的高浓度硝酸。
第五，在上述文献描述的制备4-硝基咪唑的方法中，将0℃至40℃下的咪唑、硝酸和浓硫酸的温度升高至75℃以上。在这些方法中，咪唑的硝化反应在所述温度升高至75℃以上的过程中会突然进行，其反应热也会进一步突然升高该温度，这会导致反应失控。
事实上，当本发明人根据上述文献的方法进行小规模生产时，在加入咪唑、硝酸和浓硫酸的过程中，当温度升高至75℃以上时，咪唑的硝化反应在步骤的中途就突然进行了，并且观察到了所述反应液体的温度不可控的失控现象。
在所述反应液体的温度变得如此不可控的情况下，该反应液体的温度会达到硝酸或浓硫酸的沸点，从而会导致突然产生大量的酸性气体，这会引起如爆炸的危险。
在这种情况下，本发明的目的是提供一种通过使咪唑进行硝化反应而制备4-硝基咪唑的方法，该方法安全且在4-硝基咪唑的制备过程中不会引起突然反应。
[技术方案]
本发明的目的通过一种制备式(I)表示的化合物的方法而实现，
其中，X为Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化式(II)表示的化合物而获得式(III)表示的化合物
(ii)使式(III)表示的化合物热重整为式(IV)表示的化合物
(iii)使式(IV)表示的化合物与氯化剂或溴化剂反应。
优选的实施方式包括下述特征中的一个或多个。
根据实施方式，所述方法是连续进行的。
根据实施方式，所述方法进一步包括在步骤(i)后对1，4-二硝基咪唑进行萃取处理的步骤，优选使用二氯甲烷对1，4-二硝基咪唑进行萃取处理。
根据实施方式，所述方法进一步包括在步骤(i)后进行淬灭处理的步骤，优选使用离子水溶液进行淬灭处理。
根据实施方式，所述淬灭处理和萃取处理是同时进行的。
根据实施方式，所述热重整的反应温度在100至150℃之间，优选在120至130℃之间，更优选为125℃。
根据实施方式，所述热重整在回流下在氯苯中进行。
根据实施方式，所述氯化剂为盐酸。
根据实施方式，所述溴化剂为氢溴酸。
根据实施方式，在步骤(i)之后，对所述反应混合物进行连续的洗涤处理。
根据实施方式，步骤(iii)在60至150℃之间、优选在100至110℃之间的温度下进行。
本发明的另一个目的是提供一种制备抗结核药的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化式(II)表示的化合物而获得式(III)表示的化合物；
(ii)使式(III)表示的化合物热重整为式(IV)表示的化合物；
(iii)使式(IV)表示的化合物与氯化剂或溴化剂反应而获得式(I)表示的化合物；
(iv)使式(I)表示的化合物与2-甲基环氧乙烷-2-基甲基-4-硝基苯甲酸酯反应；
(v)使步骤(iv)中获得的化合物与甲基磺酰氯反应；
(vi)使步骤(v)中获得的化合物闭环；
(vii)使步骤(vi)中获得的化合物与式RH表示的化合物反应而获得式(VII)表示的化合物，其中
(viii)使式(VII)表示的化合物闭环而获得式(VIII)表示的化合物
从本发明实施方式的下述描述(非限制性实施例)，本发明的进一步特征和优点将会显而易见。
进一步地，本发明人为了实现上述目的而进行了深入的研究，并因此发现了通过包括以下步骤的方法能够由4-硝基咪唑安全且同时降低危险(如爆炸)地制备2-卤代-4-硝基咪唑：
(i)使4-硝基咪唑进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑；
(ii)无需分离或干燥处理，使溶于溶剂或用溶剂润湿的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应而获得2，4-二硝基咪唑；和
(iii)用卤化剂卤化用热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑。
即，本发明如下。
[1]
一种2-卤代-4-硝基咪唑的制备方法，该方法包括以下步骤：
(i)使4-硝基咪唑进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑；
(ii)无需分离或干燥处理，使溶于溶剂或用溶剂润湿的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应而获得2，4-二硝基咪唑；和
(iii)用卤化剂卤化用热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑。
[2]
根据上述[1]所述的制备方法，其中，该方法进一步包括以下步骤：(iv)使用水和/或C3以下的低级醇作为溶剂重结晶由2，4-二硝基咪唑的卤化反应获得的2-卤代-4-硝基咪唑。
[3]
根据上述[2]所述的制备方法，其中，步骤(iv)为如下的步骤：基于100质量份的2-卤代-4-硝基咪唑，在加热下，使2-卤代-4-硝基咪唑溶于10至40质量份的水和/或C3以下的低级醇中，然后冷却所述溶液以进行重结晶。
[4]
根据上述[1]至[3]中任一项所述的制备方法，其中，在步骤(ii)中，溶解或润湿1，4-二硝基咪唑的溶剂与在所述热重整反应中的溶剂相同。
[5]
根据上述[1]至[4]中任一项所述的制备方法，其中，在步骤(ii)中，溶解或润湿1，4-二硝基咪唑的溶剂为与水分离且沸点为95℃以上的有机溶剂。
[6]
根据上述[1]至[5]中任一项所述的制备方法，其中，步骤(iii)为如下的步骤：基于100质量份的2，4-二硝基咪唑，使用卤化剂卤化用5质量份以上的用于热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑。
进一步地，本发明人为了实现上述目的而进行了深入的研究，并因此发现了，在2，4-二硝基咪唑的卤化反应后通过向所述反应液体中加入水而能够简单且以高产率令人惊奇地制得2-卤代-4-硝基咪唑，从而本发明人完成了本发明。
即，本发明如下。
[7]
一种2-卤代-4-硝基咪唑的制备方法，该方法使2，4-二硝基咪唑与卤化剂进行卤化反应，其中，该方法包括以下步骤：在所述卤化反应后向反应液体中加入水而析出2-卤代-4-硝基咪唑。
[8]
根据上述[7]所述的制备方法，其中，基于100质量份的所用卤化剂，在2，4-二硝基咪唑的卤化反应后向所述反应液体中加入水的量为25至200质量份。
[9]
根据上述[7]或[8]所述的制备方法，其中，对于1摩尔2，4-二硝基咪唑，2，4-二硝基咪唑的卤化反应中使用的卤化剂的量为5至20摩尔。
[10]
根据上述[7]至[9]中任一项所述的制备方法，其中，所述卤化剂为盐酸或氢溴酸。
[11]
根据上述[10]所述的制备方法，其中，所述盐酸的浓度为20至38质量％。
[12]
根据上述[10]所述的制备方法，其中，所述氢溴酸的浓度为20至49质量％。
此外，本发明人为了实现上述目的而进行了深入的研究，并发现了通过一种包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤的1，4-二硝基咪唑的制备方法(其中，使用乙酸酐和浓度为50至70质量％的硝酸使4-硝基咪唑进行硝化反应)，能够安全且以高产率制备1，4-二硝基咪唑，而无需使用高浓度硝酸，由此完成了本发明。
即，本发明如下。
[13]
一种1，4-二硝基咪唑的制备方法，该方法包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤，其中，使用乙酸酐和浓度为50至70质量％的硝酸硝化4-硝基咪唑。
[14]
根据上述[13]所述的1，4-二硝基咪唑的制备方法，其中，对于1摩尔硝酸，所述乙酸酐的用量为2.5至22.5摩尔。
[15]
根据上述[13]或[14]所述的1，4-二硝基咪唑的制备方法，其中，对于1摩尔4-硝基咪唑，所述硝酸的用量为1至5摩尔。
[16]
根据上述[13]至[15]中任一项所述的1，4-二硝基咪唑的制备方法，其中，所述硝化反应在15至30℃的反应温度下进行。
此外，本发明人为了实现上述目的而进行了深入的研究，并因此发现了通过一种包括使咪唑进行硝化反应的步骤的制备4-硝基咪唑的方法(其中，通过将咪唑的硫酸溶液加热到65至110℃然后向其中加入硝酸来进行所述硝化反应，或者通过将咪唑的硝酸溶液加热到65至110℃然后向其中加入硫酸来进行所述硝化反应)，能够安全且不引起突然反应地制备4-硝基咪唑，由此完成了本发明。
即，本发明如下。
[17]
一种4-硝基咪唑的制备方法，该方法包括使咪唑进行硝化反应的步骤，其中，其中，通过将咪唑的硫酸溶液加热到65至110℃然后向其中加入硝 酸来进行所述硝化反应，或者通过将咪唑的硝酸溶液加热到65至110℃然后向其中加入硫酸来进行所述硝化反应。
[18]
根据上述[17]所述的4-硝基咪唑的制备方法，其中，对于1摩尔咪唑，在加热前溶解咪唑的硫酸或硝酸的量为2.5至5摩尔。
[19]
根据上述[17]或[18]所述的4-硝基咪唑的制备方法，其中，所述硫酸的浓度为95至100质量％。
[20]
根据上述[17]至[19]中任一项所述的4-硝基咪唑的制备方法，其中，所述硝酸的浓度为50至70质量％。
[21]
根据上述[17]至[20]中任一项所述的4-硝基咪唑的制备方法，其中，对于1摩尔在加热前溶解咪唑的硫酸或硝酸，在加热后向所述咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液中加入的硫酸或硝酸的量为0.5至1.0摩尔。
[有益效果]
与常规方法相比，根据本发明，能够由4-硝基咪唑更高效地制得2-卤代-4-硝基咪唑。
根据本发明，能够由4-硝基咪唑安全且同时降低危险(如分解和/或爆炸)地制得2-卤代-4-硝基咪唑。
此外，能够由4-硝基咪唑安全、高纯度且同时降低危险(如分解和/或爆炸)地制得2-卤代-4-硝基咪唑。
进一步地，根据本发明，提供了一种2-卤代-4-硝基咪唑的制备方法，该方法通过使2，4-二硝基咪唑与卤化剂进行卤化反应而能够简单且以高产率地制备2-卤代-4-硝基咪唑。
此外，根据本发明，提供了一种能够安全且以高产率制备1，4-二硝基咪唑的方法，该方法无需使用具有高氧化力和有害性质且不适用于工业生产的高浓度硝酸，所述1，4-二硝基咪唑的制备方法包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤。
此外，根据本发明，提供了一种能够安全且不会引起突然反应地制备4-硝基咪唑的方法，所述4-硝基咪唑的制备方法包括使咪唑进行硝化反应的步骤。
具体实施方式
在下文中，详细描述了实施本发明的最好方式(下文，称其为本实施方式)。应该注意，本发明不限于下述实施方式，但是，在本发明的实质范围内可以对本发明进行多种改进和实施。
制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法1
本发明涉及一种制备式(I)表示的化合物的方法，
其中，X为Cl或Br。
该方法包括步骤(i)：使式(II)表示的化合物进行硝化反应而获得式(III)表示的化合物
所述硝化反应用硝酸而进行。以1∶1至1∶4、优选以1∶1至1∶2、更优选以大约1∶1.5的4-硝基咪唑与硝酸的摩尔比加入硝酸。
所述硝化反应在适当的溶剂(乙酸和乙酸酐)的混合物中进行。乙酸酐与乙酸的摩尔比在3∶1至1∶10之间，优选在1∶1至1∶5之间，更优选在1∶2至1∶3之间。
所述反应进行的压力在0.01bar至20bar之间，优选在0.1至5bar之间，更优选在0.5至2bar之间，甚至更优选在大气压下。所述反应的温度在5至30℃之间，优选在20至25℃之间。
为了使所述反应停止，可以对所述反应混合物进行淬灭处理，例如加入水或NaCl水溶液。
优选地，使用离子水溶液作为淬灭溶液对所述混合物进行淬灭处理。更优选地，使用在水中具有高溶解度的盐的水溶液。可以使用的盐，例如KCl、CaCl2或NaBr。
可以从所述反应混合物中萃取或沉淀出所制得的式(III)表示的化合物。
优选地，萃取所制得的化合物。所述萃取通过任何适当的溶剂或溶剂的混合物而进行。优选地，所述溶剂与水不混溶。例如，所述溶剂为氯苯。优选地，所述萃取溶剂为二甲苯和乙酸丁酯的组合。更优选地，所述溶剂为二甲苯与10％(％体积)的乙酸丁酯的组合。作为一种选择，所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，对所述反应混合物先进行淬灭处理然后再进行萃取处理，或者同时对该反应混合物进行淬灭处理和萃取处理，即在所述方法中的一个相同步骤中进行淬灭处理和萃取处理。
淬灭溶液的盐促使式(III)表示的化合物进入所述萃取溶剂中。
可以通过一种或多种适当的溶液对经萃取的混合物进行洗涤处理。
可以使用水溶液，例如氯化钠水溶液，对经萃取的混合物溶液进行洗涤处理。作为一种选择，使用碳酸氢钠水溶液对经萃取的混合物进行洗涤处理。作为另一种选择，使用水对经萃取的混合物进行洗涤处理。
优选地，对经萃取的混合物进行中和处理。具体而言，通过加入适当的碱对所述混合物进行中和处理。所述碱可以为有机碱或无机碱。例如，可以使用氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，在中和处理结束时的pH值在6至9之间，更优选在7至8之间。
优选地，中和反应的温度不超过大约30℃，以避免所述产物的自降解。中和反应是放热的，因此优选控制并调节所述混合物的温度。可以使用任何适当的调节装置。例如，可以使用冷却器。中和处理后，分离有机相和水相。
优选地，使用相同或不同的溶液对经萃取的混合物进行一次洗涤处理或连续的洗涤处理。
例如，使用一种水溶液对所述混合物进行洗涤处理，然后中和，最后再使用另一种水溶液洗涤。
对经萃取的混合物可以先进行中和处理，然后用水溶液洗涤，再用水洗涤。
优选地，用NaOH溶液对经萃取的溶液进行中和处理，再用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤。
在马上要进行的下述步骤前，可以除去所述萃取溶剂。在另一个实施方式中，可以仅部分地除去所述萃取溶剂，例如除去20至90体积％、优选30至70体积％的萃取溶剂，然后加入下一步骤的溶剂，再蒸馏两种溶剂的混合物而除去所述萃取溶剂。
所述方法还包括使式(III)表示的化合物热重整为式(IV)表示的化合物的步骤。
优选地，部分地除去所述萃取过程中的溶剂。可以通过任何适当的分离方法部分地除去所述溶剂。优选地，蒸除所述溶剂。例如，如果萃取溶剂是二氯甲烷，则可以在40℃、大气压下蒸除该溶剂。
优选地，控制所述溶液的含水率。优选地，其不超过500ppm，以避免产生任何不需要的副产品。具体而言，由于4-硝基咪唑与水的逆反应，可以产生副产品。如果需要，可以通过任何适当的方法除去水，优选地，在萃取溶剂的蒸馏过程中除去水(如果存在)。
如果需要，需要在所述重整反应开始前除去水。
所述热重整反应可以在任何适当的溶剂或溶剂的混合物中进行。例如，所述溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯。优选地，所述溶剂为氯苯。
所述反应的温度在45至130℃之间。优选地，该温度在100至130℃之间，更优选地，该温度为大约125℃。
所述反应进行的压力在0.01bar至20bar之间，优选在0.1至5bar之间，更优选在0.5至2bar之间，甚至更优选在大气压下。
优选地，所述热重整反应在在回流下进行。
然后，可以从所述反应混合物中分离出所制得的化合物。可以使用任何适当的分离所述化合物的方法。例如，可以沉淀析出或通过任何适当的溶剂萃取该化合物。
优选地，通过冷却所述溶液至式(IV)表示的化合物沉淀的温度，优选冷却到0至5℃之间的温度使所述化合物沉淀析出。然后，过滤该溶液。
所述方法还包括使式(IV)表示的化合物与氯化剂或溴化剂反应的步骤。
所述氯化剂可以为任何适当的氯化剂。例如，可以使用盐酸或磷酰氯。优选地，使用盐酸。
所述溴化剂可以为任何适当的溴化剂。例如，可以使用氢溴酸、溴或N-溴代琥珀酰亚胺。优选地，使用氢溴酸。
所述反应温度在40至160℃之间。优选地，该温度在80至120℃之间。更优选地，该温度在100至110℃之间。
所述反应进行的压力在0.01bar至20bar之间，优选在0.1至5bar之间，更优选在0.5至2bar之间，甚至更优选在大气压下。
可以从所述反应混合物中分离出所制得的式(I)表示的化合物。可以对该化合物进行萃取或过滤。
所述方法可以为连续法或或间歇法。优选地，所述方法是连续法。
优选地，通过连续气流供给所述反应物。通过连续的方式取出所制得的产物。或者，可以以间歇或脉冲气流供给所述反应物，和/或可以以间歇或脉冲气流取出所述产物。
相对于间歇方法，连续的方法可以更简单地实施，并且是更高效的。
然后，可以使用式(I)表示的化合物制成抗菌药。
在欧洲专利申请EP-A-1555267中描述了从式(I)表示的化合物开始制备抗菌药的方法。该抗菌药可以为任何EP-A-1555267中描述的化合物，特别是权利要求1至43中任一项主题所述的化合物。
优选地，所述抗菌药为式(VIII)表示的化合物。
R为(CH2)nR2，n为1，且R2具有权利要求1至43中给出的定义。
可以根据任何现有技术中已知的方法，特别是根据EP-A-1555267中限定的方法(特别是权利要求46和47所述的方法)用式I表示的化合物制备所述抗菌药。
为了从2-溴代-4-硝基咪唑开始制备(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑，还可以特别参考欧洲专利申请EP-A-1555267的实施例3、4、6和129。
制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法2
本实施方式的制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法为包括以下步骤的制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法：(i)使4-硝基咪唑进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑；(ii)无需分离或干燥处理，使溶于溶剂或用溶剂润湿的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应而获得2，4-二硝基咪唑；和(iii)用卤化剂卤化用热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑。
本实施方式的制备方法为根据由下述式(2)表示的反应路线的方法。
(其中，X表示卤素原子。)
本文，由X表示的卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一种原子。
在下文中将分别描述各步骤。
[步骤(i)]
步骤(i)为使4-硝基咪唑进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑的步骤。在该步骤中的具体过程无具体限制地包括下述四个方法：
(1)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于乙酸酐中，然后向其中逐滴加入硝酸而进行硝化反应的方法；
(2)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于硝酸中，然后向其中逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应的方法；
(3)通过向乙酸酐和硝酸的混合溶液中加入4-硝基咪唑而进行硝化反应的方法；和
(4)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于乙酸中，然后向其中逐滴加入乙酸酐和硝酸的混合溶液而进行硝化反应的方法。
对于1摩尔4-硝基咪唑，硝酸的用量为至少等分子的量，优选为1至5摩尔。硝酸的浓度优选为50至100质量％，更优选为50至70质量％，还优选为65至70质量％。
对于1摩尔硝酸，乙酸酐的用量为至少等分子的量，且优选为2.5至22.5摩尔，更优选为4至10摩尔。
对于1摩尔4-硝基咪唑，用于溶解4-硝基咪唑的乙酸的用量通常在0至10摩尔左右。
进行硝化反应的反应温度通常在0至30℃左右，且优选为15至30℃。硝化反应的反应时间通常在1至10小时左右。
在硝化反应后，将所述反应液体加入冰水中，并用有机溶剂进行萃取处理。随后，使用碱性水溶液中和有机层，然后分离有机层，并使用脱水剂进行脱水处理。
对用于萃取的有机溶剂(下文，称其为萃取溶剂)没有特殊的限制，只要其能够溶解1，4-二硝基咪唑而不与水混溶又能从水中分离即可，由于二氯甲烷、氯仿、二乙醚等易于萃取1，4-二硝基咪唑并能够很好地从水中分离，所以可以适当地使用它们。
所述萃取溶剂优选为沸点为95℃以上的有机溶剂。当萃取溶剂的沸点为95℃以上时，可以加热至95℃，该温度为使1，4-二硝基咪唑热重整为2，4-二硝基咪唑所必需的温度。因此，可以使用的萃取溶剂与下述步骤(ii)热重整反应中所用的溶剂一样。沸点在95℃以上的有机溶剂的实例包括：氯苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲苯、乙苯、二丁醚、辛醇。
对于用于中和有机层的碱性水溶液，从抑制1，4-二硝基咪唑的分解的角度考虑，优选使用弱碱性水溶液，如饱和碳酸氢钠水溶液。
对脱水剂没有特殊的限制，只要其不影响1，4-二硝基咪唑、能够吸收有机溶剂中的水分并且可以通过过滤除去即可，因此可以使用通常使用的脱水剂，如硫酸镁和分子筛。
[步骤(ii)]
步骤(ii)为无需分离或干燥处理，使溶于溶剂或用溶剂润湿的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应而获得2，4-二硝基咪唑的步骤。
如上所述，当萃取溶剂的沸点为95℃以上时，可以加热至95℃，该温度为使1，4-二硝基咪唑热重整为2，4-二硝基咪唑所必需的温度。因此，可以使用的萃取溶剂与下述步骤(ii)热重整反应中所用的溶剂一样，而无需使用另一种溶剂。
当萃取溶剂的沸点为95℃以下时，蒸发萃取溶剂至1，4-二硝基咪唑没有被干燥为固体的程度，并且加入沸点为95℃以上的溶剂使1，4-二硝基咪唑溶解和/或悬浮于其中，然后进行热重整反应。
热重整中的反应温度通常为95至130℃，优选为100至125℃。优选的是，热重整反应中的溶剂的量大于使1，4-二硝基咪唑完全溶解的溶剂的量。
可以通过浓缩所述反应液体并过滤固体而获得如此制得的2，4-二硝基咪唑，并且进行下述步骤(iii)时，无需干燥2，4-二硝基咪唑，而是保持2，4-二硝基咪唑用热重整反应的溶剂润湿的状态。
[步骤(iii)]
步骤(iii)为使用卤化剂卤化用热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑的步骤。
使用卤化剂处理用热重整反应的有机溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑，因此能够比常规方法更安全地获得2-卤代-4-硝基咪唑。
“用热重整反应的溶剂润湿的2，4-二硝基咪唑的状态”优选是指这样的状态，每100质量份的2，4-二硝基咪唑中含有5质量份以上的溶剂。当每100质量份的2，4-二硝基咪唑中含有5质量份以上的溶剂时，根据JIS K 4810，2，4-二硝基咪唑的摩擦敏感性和落锤敏感性都为8级，该敏感性小于干燥状态的2，4-二硝基咪唑分别为6级和7级的摩擦敏感性和落锤敏感性，因此，可以更安全地制得2-卤代-4-硝基咪唑。
当使1，4-二硝基咪唑和2，4-二硝基咪唑进行下述步骤而不进行分离或干燥处理时，与1，4-二硝基咪唑和2，4-二硝基咪唑进行分离和干燥处理的情况相比，如表2所示，在本实施方式中污染2-卤代-4-硝基咪唑的杂质含量将会较高。然而，通过使用盐酸和氢溴酸作为2，4-二硝基咪唑卤化反应的卤化剂，并进一步在加热下使所制得的2-卤代-4-硝基咪唑溶解于水或C3以下的低级醇的溶剂中，然后冷却所述化合物以进行重结晶，可以抑制4-硝基咪唑的污染，并可以以高纯度获得2-卤代-4-硝基咪唑。
[表2]
目标化合物2-卤代-4-硝基咪唑的具体实例包括：2-氟代-4-硝基咪唑、2-氯代-4-硝基咪唑、2-溴代-4-硝基咪唑和2-碘代-4-硝基咪唑。
对卤化剂没有特殊的限制，在制备作为目标化合物的2-氟代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢氟酸等；在制备作为目标化合物的2-氯代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用盐酸、磷酰氯、亚硫酰二氯、氯、2-氯乙醇等；在制备作为目标化合物的2-溴代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢溴酸、溴等；以及在制备作为目标化合物的2-碘代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢碘酸、碘等。
当用于卤化反应的卤化剂为盐酸时，盐酸的浓度优选为20至38质量％，更优选为30至36质量％。对于1摩尔2，4-二硝基咪唑，盐酸的用量优选为5至50摩尔，更优选为10至30摩尔。氯化反应的反应温度通常为80至120℃，更优选为90至110℃。反应时间通常为0.5至10小时。
当用于卤化反应的卤化剂为氢溴酸时，氢溴酸的浓度优选为20至49质量％，更优选为45至49质量％。对于1摩尔2，4-二硝基咪唑，氢溴酸的用量 优选为10至30摩尔。从反应性、选择性的角度考虑，溴化反应的反应温度通常为80至140℃，更优选为100至120℃。从反应性、选择性的角度考虑，反应时间通常为0.5至5小时，更优选为1至3小时。
对于通过本实施方式的制备方法制得的2-卤代-4-硝基咪唑的分离方法，可以使用下述方法：冷却卤化反应液体后接着进行过滤、洗涤和干燥处理的方法，冷却卤化反应液体后接着进行中和、过滤、洗涤和干燥处理的方法，和向卤化反应液体中加入水后接着进行过滤、洗涤和干燥处理的方法。
[步骤(iv)]
另外，在本实施方式的制备方法中，可以进一步包括下述步骤(iv)：使用水和/或C3以下的低级醇作为溶剂重结晶2，4-二硝基咪唑的卤化反应后获得的2-卤代-4-硝基咪唑。
通过使2-卤代-4-硝基咪唑重结晶可以制得更高纯度的2-卤代-4-硝基咪唑，如下实施所述重结晶过程：加热并使2-卤代-4-硝基咪唑溶解于作为溶剂的水和/或C3以下的低级醇中，然后冷却，再进一步进行必要的过滤、洗涤和干燥处理。
对于100质量份的2-卤代-4-硝基咪唑，用于重结晶的水和/或C3以下的低级醇的量优选为10至40质量份。当水和/或C3以下的低级醇的用量在上述范围内时，可以将与重结晶相关的产率下降控制到最小程度。
用于在加热下溶解的温度优选为60至100℃，且冷却温度优选为0至20℃。过滤后的滤出液可以代替用于其它批次中制得的2-卤代-4-硝基咪唑的重结晶的溶剂。
由于所述滤出液为2-卤代-4-硝基咪唑的饱和水溶液，所以通过使用该滤出液作为用于其它批次中制得的2-卤代-4-硝基咪唑的重结晶的溶剂，可以抑制产率上的下降。
制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法3
本实施方式的制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法为通过使2，4-二硝基咪唑与卤化剂进行卤化反应而制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法，其中，该方法包括以下步骤：在卤化反应后向反应液体中加入水而使2-卤代-4-硝基咪唑析出。
本实施方式的制备方法为根据由下述式(3)表示的反应路线的方法。
其中，X表示卤素原子。
本文，由X表示的卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一种原子。
2-卤代-4-硝基咪唑的具体实例(作为目标化合物)包括：2-氟代-4-硝基咪唑、2-氯代-4-硝基咪唑、2-溴代-4-硝基咪唑和2-碘代-4-硝基咪唑。
对本实施方式中的卤化剂没有特殊的限制，在制备作为目标化合物的2-氟代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢氟酸等；在制备作为目标化合物的2-氯代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用盐酸、磷酰氯、亚硫酰二氯、氯，2-氯乙醇等；在制备作为目标化合物的2-溴代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢溴酸、溴等；以及在制备作为目标化合物的2-碘代-4-硝基咪唑的情况下，可以使用氢碘酸、碘等。
当用于卤化反应的卤化剂为盐酸时，盐酸的浓度优选为20至38质量％，更优选为30至36质量％。当盐酸的浓度小于20质量％时，卤化反应只能缓慢地进行，并且产率也会下降；而当盐酸的浓度超过38质量％时，盐酸的沸点会下降，因此卤化反应变得较难进行，并且产率也会下降。当卤化剂为氢溴酸时，氢溴酸的浓度优选为20至49质量％，更优选为45至49质量％。当氢溴酸的浓度小于20质量％时，卤化反应只能缓慢地进行，并且产率也会下降；而当氢溴酸的浓度超过49质量％时，氢溴酸的沸点会下降，因此卤化反应变得较难进行，并且产率也会下降。
对于1摩尔2，4-二硝基咪唑，用于卤化反应的卤化剂的量优选为5至20摩尔，更优选为12至20摩尔。当卤化剂的用量小于5摩尔时，卤化反应只能缓慢地进行，并且产率也会下降。当卤化剂的用量大于20摩尔时，由于溶于卤化剂中的2-卤代-4-硝基咪唑的量的增加，而使产率会下降。
进行卤化反应的反应温度通常为80至120℃，优选为90至110℃。反应时间通常为0.5至10小时。
基于100质量份的所用卤化剂，卤化反应后加入所述反应液体中的水的量优选为25至200质量份，更优选为65至125质量份，且仍更优选为75至115质量份。当加入的水量小于25质量份时，在反应液体中的卤化剂的浓度会变得较高，因此2-卤代-4-硝基咪唑溶于反应液体中，产率会下降。另一方面，当加入的水量大于200质量份时，由于所述液体体积的增加导致2-卤代-4-硝基咪唑溶于反应液体中，产率也会下降。
向所述反应液体中加入水后，可以冷却该反应液体。用于冷却的冷却温度通常为0至25℃，且优选为0至10℃。
对于通过本实施方式的制备方法制得的2-卤代-4-硝基咪唑的分离方法，可以使用下述方法：冷却卤化反应液体后接着进行过滤、洗涤和干燥处理的方法，冷却卤化反应液体后接着进行中和、过滤、洗涤和干燥处理的方法。
制备1，4-二硝基咪唑的方法
本实施方式的制备1，4-二硝基咪唑的方法为包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤的制备1，4-二硝基咪唑的方法，其中，使用乙酸酐和浓度为50至70质量％的硝酸硝化4-硝基咪唑。
在本实施方式的制备方法中，由乙酸酐和硝酸生成硝酸乙酰酯(为硝化剂)，然后硝酸乙酰酯与4-硝基咪唑进行硝化反应而制得1，4-二硝基咪唑。
由于乙酸酐与包含在硝酸中的水反应，并相应能够有效地抑制由水引起的硝酸乙酰酯(为硝化剂)和1，4-二硝基咪唑(为目标化合物)的分解，因此能够有效地提高1，4-二硝基咪唑的产率。
在本实施方式的制备方法中的具体过程无具体限制地包括下述四个方法：
(1)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于乙酸酐中，然后向其中逐滴加入浓度为50至70质量％的硝酸而进行硝化反应的方法；(2)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于浓度为50至70质量％的硝酸中，然后向其中逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应的方法；(3)通过向乙酸酐和浓度为50至70质量％的硝酸的混合溶液中加入4-硝基咪唑而进行硝化反应的方法；和(4)通过使4-硝基咪唑溶于和/或悬浮于乙酸中，然后向其中逐滴加入乙酸酐和浓度为50至70质量％的硝酸的混合溶液而进行硝化反应的方法。
用于本实施方式的制备方法中的硝酸的浓度为50至70质量％，优选为65至70质量％。当硝酸的浓度小于50质量％时，硝化反应只能缓慢地进行，并且产率也会下降；而当硝酸的浓度超过70质量％时，在所述反应的过程中会形成淤浆态，因此会局部地产生大量的反应热。
优选地，对于1摩尔硝酸，乙酸酐的用量为2.5至22.5摩尔，更优选为4至10摩尔。当乙酸酐的用量小于2.5摩尔时，硝酸乙酰酯(为硝化剂)会因硝酸中的水分而分解，产率会下降。而当乙酸酐的用量大于22.5摩尔时，由于反应溶液的量的增加，产率会下降。
对于1摩尔4-硝基咪唑，硝酸的用量为至少等分子的量，且优选为1至5摩尔。当硝酸的用量小于1倍摩尔时，产率会下降；而当硝酸的用量超过5摩尔时，由于反应溶液的量的增加，产率也会下降。
进行硝化反应的反应温度优选为15℃至30℃。当反应温度低于15℃时，反应速率慢的爆炸性的硝酸乙酰酯会在所述体系中保持为未反应的状态，这是不利的。同时，当反应温度超过30℃时，会促进硝酸乙酰酯的分解，并且产率也会下降。硝化反应的反应时间通常为1至10小时左右。
可以对如此制得的1，4-二硝基咪唑进行分离，例如，通过向所述反应中加入有机溶剂和碱性水溶液而分离反应液体，并在获得有机层后，接着对所获得的有机层进行浓缩并干燥为固体。
制备4-硝基咪唑的方法
本实施方式的制备4-硝基咪唑的方法为包括使咪唑进行硝化反应的步骤的制备4-硝基咪唑的方法，其中，通过加热咪唑的硫酸溶液到65至110℃然后向其中加入硝酸来进行所述硝化反应，或者通过加热咪唑的硝酸溶液到65至110℃然后向其中加入硫酸来进行所述硝化反应。
由咪唑制备4-硝基咪唑的硝化反应为放热反应。在上述非专利文献4和非专利文献5所述的方法中，将所有的原材料加入到一种溶液中，并将其温度升高而用于制备4-硝基咪唑，因此，所有的咪唑会在同一时间发生硝化反应并产生热，从而产生大量的热，使得反应温度不可控，这导致反应失控。
相反，在本实施方式的制备方法中，通过加热咪唑的硫酸溶液到65至110℃然后向其中加入硝酸来进行所述硝化反应，或者通过加热咪唑的硝酸溶液到65至110℃然后向其中加入硫酸来进行所述硝化反应，因此加热后，咪唑的硝化反应仅随着硝酸或硫酸的加入量缓慢地进行，从而可以适当地控制所述反应。因此，可以安全地且无突然反应地制得4-硝基咪唑。
在本实施方式的制备方法中，通过加热其中溶有咪唑的硫酸或硝酸溶液至65至110℃、优选至70至90℃，然后向其中加入硝酸或硫酸而进行所述硝化反应。当咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液的温度低于65℃时，硝化反应的反应速率会变得较慢，这表示硝酸没有被立即消耗，并且大量的咪唑和硝酸将会保持为未反应的状态。因此，当加热所述混合物时，与在常规方法中一样，对反应温度的控制是不可能的。另一方面，当咪唑的硫酸溶液或硝酸溶 液的温度超过110℃时，会发生硝酸的热分解，并且4-硝基咪唑的产率也会下降。
对于1摩尔咪唑，在加热前溶解咪唑的硫酸或硝酸的量优选为2.5至5摩尔，更优选为3至4摩尔。当硫酸或硝酸的用量小于2.5摩尔时，硝化反应会缓慢地进行。而当硫酸或硝酸的用量大于5摩尔时，由于向其中溶有4-硝基咪唑的溶液中加入的用于中和反应的氨水的量的增加，产率会会下降。
对向咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液中加入硝酸或硫酸的方法没有特殊的限制，只要能够适当地控制所述反应即可，但优选向所述反应体系中顺序加入硝酸或硫酸，且更优选向该反应体系中逐滴加入硝酸或硫酸。如本文所用的“顺序加入”是指连续的或不连续的加入部分量的硝酸或硫酸，该部分量为所述反应必要的且使该反应可控的量。
用于本实施方式的制备方法中的硫酸的浓度优选为95至100质量％，更优选为97至100质量％。当硫酸的浓度小于95质量％时，硝化反应会缓慢地进行。
用于本实施方式的制备方法中的硝酸的浓度优选为50至70质量％，更优选为65至70质量％。当硝酸的浓度小于50质量％时，硝化反应会缓慢地进行，并且4-硝基咪唑的产率也会下降。而当硝酸的浓度超过70质量％时，其氧化力非常强，会限制用于溶液传输或储存的管道、泵和容器的材料。另外，可能会产生对人体有害的气体，如一氧化氮气体和二氧化氮气体，这在处理操作上是不可取的。
对于1摩尔在加热前溶解咪唑的硫酸或硝酸，在加热后向咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液的硫酸或硝酸的量优选为0.5至2.0摩尔，更优选为0.8至1.2摩尔。当硫酸或硝酸的用量小于0.5摩尔或大于2.0摩尔时，产率会会下降。
向咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液中加入硝酸或硫酸后，保持通常为80℃至100℃左右、优选为90℃至100℃的反应温度以使硝化反应继续1至10小时左右。
可以对如此制得的4-硝基咪唑进行分离，例如，通过向所述反应液体中加入冰水、碱性水溶液后，接着进行过滤、洗涤和干燥处理而进行分离。
[实施例]
在下文中例示了具体描述本实施方式的实施例，但本实施方式并不受限于下述实施例，除非其背离了其实质。
所有的当量(eq.)都是摩尔当量，并且都是相对于起始原料4-硝基咪唑而计算的。
实施例1
步骤1
在第一容器内，将1.00当量的4-硝基咪唑(固体)与2.01当量的乙酸酐和5.83当量的乙酸混合。将该混合物冷却至15℃。向该悬浮液中加入1.5当量的硝酸。所述反应是弱放热的，并且必须确保反应混合物的温度不超过15℃。加入硝酸后，将反应混合物加热到23至25℃，并搅拌3小时。搅拌大约2小时之后，出现了黄橙色溶液。
在第二容器内，将69.72当量的水和7.35当量的氯化钠混合，并在环境温度下搅拌至所有的氯化钠被溶解。加入19.17当量的二氯甲烷。然后，将两相混合物冷却至15℃。
将第一容器中的反应混合物加入搅拌的容器(第二容器)中。淬灭处理是弱放热的，并且必须确保温度不超过20℃。在定量给料后，将第二容器内的内容物搅拌30分钟，然后分离所述两相。上层水相是无用的，而下层有机相含有产物1，4-二硝基咪唑，并留在第二容器内。
有时会在两相之间出现中间的第三相，该第三相将会与下层有机相一起留在第二容器内。
将18.51当量的35％(w/w，重量/重量)的氢氧化钠加入第二容器内用于中和反应。中和反应是放热的，并且必须确保温度不超过30℃。由于超过30℃的温度会引起1，4-二硝基咪唑的自加速降解，所以该后处理步骤很关键。在中和反应结束时的pH值在7至8之间。
在定量给料后，将第二容器内的内容物搅拌30分钟，然后分离所述两相。上层水相是无用的，而下层有机相含有1，4-二硝基咪唑，并留在第二容器内。相分离是良好的。上层水相为暗红色至黄褐色之间的颜色。没有出现中间相。
将3.25当量的5％(w/w)的碳酸氢钠水溶液水加入第二容器内。观察到较少的气体放出。搅拌第二容器内的内容物30分钟。然后两相分离。上层水相是无用的，而下层有机相含有1，4-二硝基咪唑，并留在第二容器内。相分离是良好的。上层水相为黄色。
将14.60当量的水加入第二容器内。搅拌第二容器内的内容物30分钟。然后两相分离。上层水相是无用的，而下层有机相含有1，4-二硝基咪唑，并留在第二容器内。相分离是良好的。上层水相为浅黄色。
步骤2
在第二容器内，在环境温度下，蒸馏溶于二氯甲烷的1，4-二硝基咪唑。该容器的内部温度为40℃，而排出的蒸汽的温度为38-41℃。
将残留物中的含水率限制至500ppm。如果需要，必须除去水/二氯甲烷非均相共沸混合物，直至残留物中的含水率低于500ppm。通过卡尔·费休法(Karl Fisher method)控制含水率。
通过蒸馏除去一半的二氯甲烷，直至开始析出固体。可以循环使用二氯甲烷蒸馏物。可以由折射率(nD20＜＝1.426，对应于二氯甲烷的含量＞＝95％(w/w))来控制二氯甲烷的质量。
将11.12当量的氯苯加入第二容器内，并在环境温度下连续进行蒸馏。第二容器内的温度为45-126℃，而排出的蒸汽的温度为32-120℃。顶温(head temperature)高至50℃的蒸馏物可以循环使用。超过50℃的蒸馏物就是无用的。由衍射率控制二氯甲烷的含量。蒸馏物为浅褐色，并且形成了亚硝气。
在所述溶剂交换后，在125℃、回流下搅拌第二容器内的混合物7小时以进行重整反应。6小时后，可以采取第一中间控制，转化为2，4-二硝基咪唑的转化率应达到＞99.0％。
将反应混合物冷却至0-2℃，并在该温度下搅拌1小时。过滤出沉淀的2，4-二硝基咪唑。母液的颜色为橙色。
使用1.29当量的氯苯洗涤滤饼。需要注意的是，由于固体2，4-二硝基咪唑具有震动敏感性和摩擦敏感性，所以在该步骤中不干燥滤饼。残留氯苯的量为10-15％(w/w)，这对于减少爆炸敏感度(phlegmatizing)是足够的。
步骤2的产物为96％(w/w)含量的湿2，4-二硝基咪唑(产率：67％)。
步骤3
制备2-氯代-4-硝基咪唑
在第三容器内，将3当量的用氯苯润湿的2，4-二硝基咪唑与11.0当量的37％(w/w)的盐酸和水混合。将所述悬浮液加热至105℃。
在70-80℃的温度下开始蒸馏。在加热反应混合物至105℃的过程中，蒸馏出水、氯苯和盐酸。
当达到105℃的温度时，在105℃下搅拌混合物7小时。转化率应＞98％。由于该混合物会起泡沫，所以必须小心地加热至105℃。
在所述反应后，将混合物冷却至10℃，并且过滤出沉淀物。
将2.09当量的水分为三部分洗涤滤饼，并在真空、45℃下干燥直至干燥失重＜＝0.5％(w/w)。
所述产物为2-氯代-4-硝基咪唑(产率65-80％，纯度＞98％)。
制备2-溴代-4-硝基咪唑
在第三容器内，将1当量的用氯苯润湿的2，4-二硝基咪唑与15.96当量的47％(w/w)的氢溴酸和1.5当量的尿素混合。将所述悬浮液加热至105℃。
在70-80℃的温度下开始蒸馏。在加热反应混合物至105℃的过程中，蒸除水、氯苯和氢溴酸。
当达到105℃的温度时，在105℃下搅拌混合物14小时。转化率应＞98％。
在所述反应后，将混合物冷却至0℃，并且过滤出沉淀物。
将77.22当量的水分为三个部分洗涤滤饼，并在真空、40-50℃下干燥直至干燥失重＜＝0.5％(w/w)。
实施例2-1
1，4-二硝基咪唑和2，4-二硝基咪唑的制备
将20g 4-硝基咪唑放入烧瓶中后，向其中加入36.4mL乙酸，并同时将反应溶液的温度保持在20℃以下，向其中逐滴加入14.6mL的97质量％的硝酸。在完成硝酸的逐滴加入后，向其中逐滴加入36.4mL乙酸酐，并在将反应溶液的温度升高至25℃后，使所制得的混合物反应3小时。所述反应结束后，将反应溶液加入100g冰水中。使用100mL二氯甲烷进行萃取三次，并使用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层两次。分离出有机层，并向其中加入30g硫酸镁用于脱水，从而制得1，4-二硝基咪唑的二氯甲烷溶液。随后，用蒸发器蒸发溶剂至该溶液没有被干燥为固体的程度，然后向其中加入300mL氯苯，再将所述溶液加热至125℃并使其反应24小时，从而进行2，4-二硝基咪唑的转化。所述反应结束后，过滤出析出的固体，从而获得25.3g用氯苯润湿的固体2，4-二硝基咪唑(用10质量％的氯苯润湿，产率82.3％)。这通过下述IR吸收光谱(KBr)和1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为2，4-二硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3147，1550，1509，1340，1107cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.53(s，IH)，9.98(br，s，1H)。
实施例2-2，替代方法
1，4-二硝基咪唑和2，4-二硝基咪唑的制备
将20g 4-硝基咪唑放入烧瓶中后，向其中加入36.4mL乙酸，并同时将反应溶液的温度保持在20℃以下，向其中逐滴加入14.6mL的97质量％的硝酸。在完成硝酸的逐滴加入后，向其中逐滴加入36.4mL乙酸酐，并在将反应溶液的温度升高至25℃后，使所制得的混合物反应3小时。所述反应结束后，将反应溶液加入100g冰水中。使用100mL对二甲苯进行萃取四次，并使用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层两次。分离出有机层，并向其中加入30g硫酸镁用于脱水，从而制得1，4-二硝基咪唑的对二甲苯溶液。随后，用蒸发器蒸发溶剂至大约三分之二的量，然后将所述溶液加热至125℃并使其反应24小时，从而进行2，4-二硝基咪唑的转化。所述反应结束后，过滤出析出的固体，从而获得24.1g用对二甲苯润湿的固体2，4-二硝基咪唑(用15质量％的对二甲苯润湿，产率74.9％)。这通过下述IR吸收光谱(KBr)和 1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为2，4-二硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3147，1550，1509，1340，1107cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.53(s，1H)，9.98(br，s，1H)。
实施例3-1
2-氯代-4-硝基咪唑的制备
将65.8g用氯苯润湿的2，4-二硝基咪唑(用31质量％的氯苯润湿)加入到660mL的35质量％的盐酸中，然后将反应液体的温度升高至100℃，并使其反应5小时。所述反应结束后，冷却所述溶液以进行重结晶。过滤出晶体后，加热该晶体并在90℃下使其溶于930mL水中，再通过冷却、过滤和干燥而制得33.0g 2-氯代-4-硝基咪唑(产率70.7％)(HPLC纯度97.6％)。这通过下述IR吸收光谱(KBr)和1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为2-氯代-4-硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3152，1556，1510，1473，1405，1375，1194，1092，822cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.42(s，1H)，14.2(br，s，1H)。
实施例3-2，替代方法
2-溴代-4-硝基咪唑的制备
将2033.5g的49质量％的氢溴酸逐滴加入到145.6g用对二甲苯润湿的2，4-二硝基咪唑(用12质量％的对二甲苯润湿)中。将反应液体的温度升高至100℃，并使其反应5小时。所述反应结束后，用2000mL饱和碳酸氢钠水溶液逐渐中和反应液体，同时冷却该溶液而使晶体析出。过滤出晶体后，加热该晶体并在95℃下使其溶于3000mL水中，再通过冷却、过滤和干燥而制得75.0g 2-溴代-4-硝基咪唑(产率47.6％)(HPLC纯度100％)。这通过下述IR吸收光谱(KBr)和1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为2-溴代-4-硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3209，3146，1547，1514，1453，1390，1084，823cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.43(s，1H)。
实施例4
2-氯代-4-硝基咪唑的制备
将5.0g 2，4-二硝基咪唑(纯度92.3％)加入到30mL的35质量％的盐酸中。将反应液体加热至95℃，并使反应进行7小时。所述反应完成后，加入43g水，并将所制得的混合物冷却至0℃以进行重结晶。过滤出晶体并干燥，从而制得3.31g 2-氯代-4-硝基咪唑(产率77.1％)。这通过下述IR吸收光谱(KBr)和1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为2-氯代-4-硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3152，1556，1510，1473，1405，1375，1194，1092，822cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.42(s，1H)，14.2(br，s，1H)。
比较实施例1
将5.0g 2，4-二硝基咪唑(纯度92.3％)加入到62mL的35质量％的盐酸中。将反应液体加热至95℃，并使反应进行7小时。所述反应后，将反应混合物冷却至0℃以进行重结晶。过滤出晶体并干燥，从而制得2.88g 2-氯代-4-硝基咪唑(产率67.1％)。
实施例5
将20g 4-硝基咪唑放入烧瓶中后，向其中加入144.5mL乙酸酐，并同时将温度保持在25℃，向其中逐滴加入14.5mL的69质量％的硝酸。硝酸加入完成后，在25℃下搅拌所制得的混合物3小时。将反应溶液加入到100g冰水中，然后用300mL二氯甲烷进行萃取。使用300mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，并用30g硫酸镁干燥。过滤有机层，并且在减压下蒸发溶剂，从而制得21g 1，4-二硝基咪唑(产率75.1％)。
IR吸收光谱(KBr)：3147，1550，1509，1340，1107cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δppm：8.53(s，1H)，9.98(br，s，1H)
实施例6
将60mL的95质量％的浓硫酸放入烧瓶中后，向其中加入20g咪唑并使其完全溶解。将咪唑的硫酸溶液加热至70℃，并向其中逐滴加入60mL的69质量％的硝酸。硝酸加入完成后，将所制得的混合物的温度升高至100℃，并搅拌该混合物5小时。将反应溶液加入到100g冰水中，使用25质量％的氨水中和混合物。进一步进行过滤、洗涤和干燥，从而得到26g 4-硝基咪唑(产率78.2％)，这通过下述IR吸收光谱(KBr)和1H-NMR光谱(DMSO-d6)确认为4-硝基咪唑，
IR吸收光谱(KBr)：3141，3012，2883，2821，1557，1510，1496，1431，1383，1253，991，868cm-1
1H-NMR光谱(DMSO-d5)δppm：7.83(s，1H)，8.30(s，1H)，13.1(br，s，1H)。
工业实用性
本发明的制备方法在如(特别是)炸药和药物的领域中具有工业实用性。
Claims (25)
1.一种制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法，
其中，卤素为Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化4-硝基咪唑而获得1,4-二硝基咪唑；
(ii)无需分离和干燥处理，使1,4-二硝基咪唑热重整为2,4-二硝基咪唑；和
(iii)使用溶剂润湿的2,4-二硝基咪唑与氯化剂或溴化剂反应。
2.根据权利要求1所述的方法，该方法是连续进行的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，该方法进一步包括在步骤(i)后对1,4-二硝基咪唑进行萃取处理的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，使用二氯甲烷对1,4-二硝基咪唑进行所述萃取处理。
5.根据权利要求3所述的方法，该方法进一步包括在步骤(i)后进行淬灭处理的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，使用离子水溶液进行所述淬灭处理。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述淬灭处理和萃取处理是同时进行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述热重整的反应温度在100至150℃之间。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述热重整的反应温度在120至130℃之间。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述热重整的反应温度为125℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述热重整在回流下在氯苯中进行。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氯化剂为盐酸。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溴化剂为氢溴酸。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)之后，对所述反应混合物进行连续的洗涤处理。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(iii)在60至150℃之间的温度下进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(iii)在100至110℃之间的温度下进行。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)之后，在60至150℃之间的温度下进行淬灭处理步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，在步骤(i)之后，在100至110℃之间的温度下进行淬灭处理步骤。
19.一种制备抗结核药的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化4-硝基咪唑而获得1,4-二硝基咪唑；
(ii)无需分离和干燥处理，使1,4-二硝基咪唑热重整为2,4-二硝基咪唑；
(iii)使用溶剂润湿的2,4-二硝基咪唑与氯化剂或溴化剂反应而获得2-卤代-4-硝基咪唑；
(iv)使2-卤代-4-硝基咪唑与2-甲基环氧乙烷-2-基甲基-4-硝基苯甲酸酯反应；
(v)使步骤(iv)中获得的化合物与甲基磺酰氯反应；
(vi)使步骤(v)中获得的化合物闭环；
(vii)使步骤(vi)中获得的化合物与式RH表示的化合物反应而获得式(VII)表示的化合物，其中
其中，X为Cl或Br，且R如上定义；和
(viii)使式(VII)表示的化合物闭环而获得式(VIII)表示的化合物
20.一种制备2-卤代-4-硝基咪唑的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使4-硝基咪唑进行硝化反应而获得1,4-二硝基咪唑；
(ii)无需分离或干燥处理，使溶于溶剂或用溶剂润湿的1,4-二硝基咪唑进行热重整而获得2,4-二硝基咪唑；和
(iii)用卤化剂卤化用热重整反应的溶剂润湿的2,4-二硝基咪唑。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，该方法进一步包括以下步骤：(iv)使用水和/或C3以下的低级醇作为溶剂重结晶由2,4-二硝基咪唑的卤化反应获得的2-卤代-4-硝基咪唑。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(iv)为如下的步骤：基于100质量份的2-卤代-4-硝基咪唑，在加热下，使2-卤代-4-硝基咪唑溶于10至40质量份的水和/或C3以下的低级醇中，然后冷却所述溶液以进行重结晶。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中，溶解或润湿1,4-二硝基咪唑的溶剂与在所述热重整反应中的溶剂相同。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中，溶解或润湿1,4-二硝基咪唑的溶剂为与水分离且沸点为95℃以上的有机溶剂。
25.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)为如下的步骤：基于100质量份的2,4-二硝基咪唑，使用卤化剂卤化用5质量份以上的用于热重整反应的溶剂润湿的2,4-二硝基咪唑。
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