CN101027287A - 生产2－氯－4－硝基咪唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了以涉及低爆炸风险等的安全方式，通过简单操作，高收率和高纯度地生产2－氯－4－硝基咪唑的方法。本发明提供了生产式(1)表示的2－氯－4－硝基咪唑的方法：所述方法包括通式(7)表示的1－烷氧基烷基－2－溴－4－硝基咪唑化合物与氯化氢的反应，其中R1表示低级烷基，并且n表示1－3的整数。

Description

生产2-氯-4-硝基咪唑的方法
技术领域
本发明涉及生产2-氯-4-硝基咪唑的方法。
背景技术
式(1)表示的2-氯-4-硝基咪唑是一种可用作合成各种药物、杀虫药等的中间体、特别是作为生产抗结核药的中间体的化合物。
Figure A20058003261200031
作为一种生产2-氯-4-硝基咪唑的方法，以下反应式-1和反应式-2所示的方法已是通常已知的，例如(Jerzy SUWINSKI，Ewa SALWINSKA，Jan WATRAS and Maria WIDEL，Polish Journal of Chemistry，56，1261-1272(1982))。
反应式-1
Figure A20058003261200032
Figure A20058003261200041
反应式-2
Figure A20058003261200042
然而，这些方法具有各种缺点，并且不适于作为工业生产方法。
例如，在反应式-1所示的方法中，作为反应中间体的化合物(4)和(5)是化学不稳定的化合物，并且由于坠落、摩擦的碰撞处于爆炸的危险之中。进一步地，目标化合物的工业量生产牵涉到高风险，因为通过加热(约130℃)使化合物(4)转化为化合物(5)是在化合物(4)的TNR(No Return的温度：约60-70℃，允许化合物在化学方法的装置中被安全操作的最高温度)之上进行的。
反应式-2中所示的方法是化合物(6)的硝化反应。此硝化仅仅以低收率获得化合物(1)，并且在工业上不具优势。
发明的公开
本发明的目的是提供以涉及低爆炸风险等的安全方式，通过简单操作，高收率和高纯度生产2-氯-4-硝基咪唑的方法。
作为为实现上述的目标对更安全和更简便的用于生产2-氯-4-硝基咪唑的方法进行广泛研究的结果，本发明人已经发现，通过使通式(7)表示的1-烷氧基烷基-2-溴-4-硝基咪唑化合物与氯化氢反应，可以实现该目标。基于这样的发现，已经完成了本发明。
本发明提供了生产式(1)表示的2-氯-4-硝基咪唑的方法：
Figure A20058003261200051
该方法包括通式(7)表示的1-烷氧基烷基-2-溴-4-硝基咪唑与氯化氢的反应：
其中R1表示低级烷基，并且n表示1-3的整数。
在本发明中，低级烷基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
生产2-氯-4-硝基咪唑的方法
在氯化氢存在下，在适合的溶剂中或无溶剂下，进行通式(7)表示的化合物转化成2-氯-4-硝基咪唑的反应。
尽管在上述反应中所用的氯化氢的量未加以特别限制，但是对于每摩尔通式(7)化合物而言，通常以至少2摩尔、并优选以大大过量的量使用氯化氢。
所用溶剂的实例包括水；低级醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类如丙酮和甲乙酮；醚类如乙醚、二甲氧基乙烷、二烷、四氢呋喃和乙二醇二甲醚；脂肪酸类如乙酸和甲酸；酯类如乙酸甲酯和乙酸丁酯；N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；和它们的混合溶剂。
上述反应通常在约0-150℃下、并优选在约室温至100℃适宜地进行，且一般在约5分钟至40小时内完成。
在本发明中用作起始化合物的通式(7)的化合物由以下方法生产，例如：
反应式-4
Figure A20058003261200061
在该式中，R1和n的含义与上述相同，X1表示卤原子，并且X2表示卤原子或低级烷氧基。
在这里，低级烷氧基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
化合物(8)与化合物(9)的反应通常在存在或不存在碱性化合物的适宜溶剂中进行，其中X2表示卤原子。
所用溶剂的实例包括芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；醚类如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷和二乙二醇二甲醚；卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；乙酸；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丁酯；酮类如丙酮和甲乙酮；乙腈、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺；和它们的混合溶剂。
碱性化合物的实例包括无机碱，包括金属碳酸盐类如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾，金属氢氧化物类如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，氢化钠、钾、钠、氨基钠和金属醇化物如甲醇钠和乙醇钠；以及有机碱，包括吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
对每摩尔化合物(8)而言，优选典型地以1-5摩尔的量使用碱性化合物。
对每摩尔化合物(8)而言，优选典型地以至少约1摩尔、并优选约1-5摩尔的量使用化合物(9)。
上述反应通常在约-50至200℃、并优选在约-50至150℃下进行。反应时间通常约1-30小时。
碱金属卤化物或类似物如碘化钠可以加入到这个反应的反应体系中。
在上述反应条件下，化合物(8)与化合物(9)的反应(其中X2表示低级烷氧基)优选使用包括磺酸类如樟脑磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的酸代替碱性化合物。这些酸中，甲磺酸是优选的。
对于每摩尔化合物(8)而言，优选以催化量、并优选以0.01-0.2摩尔的量使用所述酸。
进一步地，P2O5可以存在于反应体系中。
使化合物(10)转化为化合物(7)的反应在存在有还原剂的适合溶剂中进行。
所用的还原剂的实例包括金属亚硫酸盐如亚硫酸钠和亚硫酸氢钠；并且氢化物还原剂包括硼氢化-四-低级烷基-铵如硼氢化四甲基铵、硼氢化四乙基铵、硼氢化四正丁基铵和氰基硼氢化四正丁基铵、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、硼氢化钠和二硼烷。
所用溶剂的实例包括水；低级醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类如丙酮和甲乙酮、醚类如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二异丙醚、二甘醇二甲醚和1，4-二烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈和丙腈；二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、NMP；和它们的混合溶剂。
当使用二硼烷或类似物作为还原剂时，优选使用无水的溶剂。
对于每摩尔化合物(10)而言，优选通常以至少1摩尔、并优选1-10摩尔的量使用还原剂。
上述反应通常在约0-150℃、并优选在约0-120℃下进行，且一般在约1-30小时内完成。
化合物(10)转化为化合物(7)的反应可以在适合的溶剂中，在有例如催化的氢还原剂如钯、钯黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-氧化铝、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍或乙酸钯，以及脂肪酸、脂肪酸铵盐或脂肪酸碱金属盐如甲酸、甲酸钠、甲酸铵或乙酸钠存在下进行。
在使用上述氢化物还原剂的反应中所用的任何溶剂可以用作溶剂。
基于重量计，催化的氢还原剂的用量通常是化合物(10)的约0.001-0.4倍，优选约0.001-0.2倍。对于每摩尔化合物(10)而言，脂肪酸、脂肪酸铵盐或脂肪酸碱金属盐的用量通常至少为约1摩尔，优选约1-20摩尔。
反应通常在约室温至200℃、优选在约室温至150℃下适宜地进行，且一般在约1-30小时内完成。
胺如三乙胺、磷化合物如三-邻-甲苯基膦(tri-o-tolylphosphine)或类似物可以加入反应体系中。
使化合物(10)转化为化合物(7)的反应还可以在存在有催化的氢还原剂的适合溶剂中进行。
催化的氢还原剂的实例包括钯、乙酸钯、钯黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-氧化铝、铂、氧化铂、亚铬酸铜和阮内镍。基于重量计，这样的催化的氢还原剂的用量通常是化合物(4)的约0.02-1倍。
所用溶剂的实例包括水；脂肪酸如乙酸；醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；脂肪烃类如正己烷；脂环烃如环己烷；醚类如1，4-二烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、monoglyme和二甘醇二甲醚；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；非质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和NMP；和它们的混合溶剂。
通常反应在约-20至100℃、优选在约0-80℃下适宜地进行，且一般在约0.5-20小时内完成。通常，氢气压力优选约1-10大气压。
优选将胺如三乙胺加入反应体系中。加入胺可有利于上述反应的进行。
使化合物(10)转化为化合物(7)的反应也可以在存在有催化剂的适合溶剂中进行。
在使用上述氢化物还原剂的反应中所用的任何溶剂可以用作溶剂。
可使用的催化剂的实例包括钯化合物类如乙酸钯-三苯基膦和四(三苯基膦)钯。对于每摩尔化合物(10)而言，这样的催化剂通常以约0.01-5摩尔、优选约0.01-1摩尔的用量使用。
反应通常在大约室温至200℃、优选在大约室温至150℃下适宜地进行，且一般在约1-10小时内完成反应。
优选将烷基硅烷化合物如三乙基硅烷加入反应体系中。加入烷基硅烷化合物有利于上述反应的进行。
在各上述还原反应中，在咪唑环的5-位发生选择性的脱卤化，以便可以获得期望的通式(7)化合物。
通过常规的分离和纯化手段，可以容易地从反应混合物中分离和纯化由本发明方法获得的目标化合物。
根据本发明，以包括低爆炸风险等的安全方式，通过简单操作，可以高收率和高纯度生产2-氯-4-硝基咪唑。
实施本发明的最佳方式
参考以下实施例和参考实施例，将更详细地说明本发明。
参考实施例1
1-乙氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑的合成
将2，5-二溴-4-硝基咪唑(20.0g，73.8mmol)、乙醛(100ml)和甲磺酸(1.42g，14.8mmol)的混合物在加热下(浴温：65-70℃，内部温度：60℃，1.5小时)搅拌。进一步地，反应混合物减压蒸发2小时(使用分级蒸馏柱)。使残留物冷却至室温，然后加入冰水(200g)，搅拌混合物10分钟。过滤的结晶用冷水洗涤，然后风干(室温，3天)。由此，得到1-乙氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑。
收率：23.5g(96.8％)
IR光谱(KBr)：
1532，1491，1464，1397，1365，1344，1315，1273，1248，1127，1106，1054，1020，830，740cm-1
1H-NMR谱(CDCl3)δppm：
1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，5.50(s，2H)。
参考实施例2
1-甲氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑的合成
将2，5-二溴-4-硝基咪唑(20.0g，73.8mmol)、甲缩醛(100ml)和甲磺酸(1.42g，14.8mmol)的混合物在水冷却下搅拌，在42℃以下向混合物中加入P2O5(21.0g，148mmol)。进一步地，混悬该混合物，加热下回流(43℃，3小时)。反应混合物在减压下蒸发。使残留物冷却至室温，再加入冰水(200g)，搅拌混合物10分钟。过滤沉淀的结晶，分散并洗涤(冷水100ml，0.5小时)，风干(室温，3天)。由此，得到1-甲氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑。
收率：21.8g(93.8％)
IR光谱(KBr)：
1543，1530，1486，1458，1439，1367，1318，1260，1194，1119，1104，1053，1013，912，833，743cm-1
1H-NMR谱(CDCl3)δppm：3.46(s，3H)，5.46(s，2H)。
参考实施例3
1-甲氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑的合成
将1-甲氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑(12.5g，39.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，该溶液在冰冷却下(12℃)搅拌。进一步地，加入水(50ml)和亚硫酸钠(10.0g，79.3mmol)，混合物在室温(23-24℃)下搅拌72小时。加入5％的碳酸氢钠水溶液(50ml)和冷水(250ml)，有机层用乙酸乙酯(250ml，两次)萃取。该有机层用5％的氯化钠水溶液(250ml，两次)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发(结晶)。由此，得到1-甲氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑。
收率：8.17g(87.2％)
灰黄色结晶
HPLC 99.69％
IR光谱(KBr)：
3138，1543，1504，1455，1405，1354，1338，1272，1192，1146，1108，1087，1035，989，915，824，739，668，538cm-1
1H-NMR谱(CDCl3)δppm：
3.42(s，3H)，5.34(s，2H)，7.93(s，1H)。
参考实施例4
1-乙氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑的合成
将1-乙氧基甲基-2，5-二溴-4-硝基咪唑(13.1g，39.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，该溶液在冰冷却下(12℃)搅拌。进一步地，加入水(50ml)和亚硫酸钠(10.0g，79.3mmol)，混合物在室温(23-24℃)下搅拌72小时。加入5％的碳酸氢钠水溶液(50ml)和冷水(250ml)，有机层用乙酸乙酯(250ml两次，100ml一次)萃取。该有机层用5％的氯化钠水溶液(250ml，两次)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。由此，得到1-乙氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑。
收率：8.74g(88.0％)
微黄色结晶
HPLC 98.51％
IR光谱(KBr)：
3139，2983，1540，1507，1455，1400，1340，1279，1264，1163，1138，1096，1038，1009，991，828，813，741，671cm-1
1H-NMR谱(CDCl3)δppm：
1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.92(s，1H)。
实施例1
2-氯-4-硝基咪唑的合成(从N-保护的化合物起始的单罐法)
将1-甲氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑(1.41g，5.96mmol)、浓盐酸(7.0ml，浓度：35％)和水(7.0ml)的混合物在加热下搅拌(95-100℃的浴温，15小时)。反应混合物在减压下蒸发，同时将混合物的温度保持在50℃。向残留物中加入水(8.4ml)，混合物在冷却下搅拌(5℃，1小时)。过滤晶体，通过吹入空气(60℃，15小时)干燥，得到0.641g的目标2-氯-4-硝基咪唑(收率：72.9％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δppm：
8.43(s，1H)，14.1(br.s，1H)。
实施例2
2-氯-4-硝基咪唑的合成(从N-保护的化合物起始的单罐法)
将1-乙氧基甲基-2-溴-4-硝基咪唑(4.05g，16.2mmol)、浓盐酸(20.3ml，浓度：35％)和水(20.3ml)的混合物在加热下搅拌(97-102℃的浴温，12小时)。反应混合物在减压下蒸发，同时将混合物的温度保持在70℃。向残留物中加入水(20ml)，混合物在减压下蒸发。进一步地，向残留物中加入水(20ml)，混合物在冷却下搅拌(5℃，1小时)。过滤沉淀的晶体，然后干燥(60℃，16小时)，得到1.41g的目标2-氯-4-硝基咪唑(收率：59.0％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δppm：
8.43(s，1H)，14.1(br.s，1H)。
进一步地，浓缩滤液得到0.186g的2-氯-4-硝基咪唑(收率：7.8％)。
总收率：66.8％

Claims (1)

1、生产下式表示的2-氯-4-硝基咪唑的方法：
Figure A2005800326120002C1
该方法包括以下通式表示的1-烷氧基烷基-2-溴-4-硝基咪唑与氯化氢的反应：
Figure A2005800326120002C2
其中R1表示低级烷基，并且n表示1-3的整数。
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