ES2228162T3 - 4-0x0-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamidas como agentes antiviricos. - Google Patents

4-0x0-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamidas como agentes antiviricos.

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ES2228162T3
ES2228162T3 ES99965907T ES99965907T ES2228162T3 ES 2228162 T3 ES2228162 T3 ES 2228162T3 ES 99965907 T ES99965907 T ES 99965907T ES 99965907 T ES99965907 T ES 99965907T ES 2228162 T3 ES2228162 T3 ES 2228162T3
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Steven Ronald Turner
Joseph Walter Strohbach
Suvit Thaisrivongs
Valerie A. Vaillancourt
Mark E. Schnute
Allen Scott
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-7, opcionalmente sustituido con hidroxi o NR4R5; R2 es alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o NR4R5; R3 es H, F o alcoxi C1-7; R4 y R5 junto con el N son un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el azufre puede estar sustituido con uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno; y una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamidas como agentes antivíricos.
Campo de la invención
La presentes invención proporciona derivados de 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida, más específicamente, proporciona la (4-clorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida de fórmula I. Estos compuestos son útiles como agentes antivíricos, en particular, como agentes frente a virus de la familia de los herpes.
Antecedentes de la invención
Los herpesvirus comprenden una gran familia de virus de ADN bicatenario. Son el origen de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. Se ha mostrado que ocho de los herpesvirus, el virus herpes simplex tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), virus varicela zóster (VVZ), citomegalovirus humano (CMVH), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7, y VHH-8) infectan a seres humanos.
VHS-1 y VHS-2 producen lesiones herpéticas en los labios y genitales, respectivamente. A veces también producen infecciones en el ojo y encefalitis. El CMVH produce defectos de nacimiento en bebés y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como retinitis, neumonía, y enfermedad gastrointestinal. El VVZ es el agente causante de la varicela y herpes. El VEB produce mononucleosis infecciosa. También puede producir linfomas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con el linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, y enfermedad de Hodgkins. El VHH-6 es el agente causante de la roséola y puede estar asociado con la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación del VHH-7 con enfermedad no está claro, pero puede estar implicado en algunos casos de roséola. El VHH-8 se ha asociado con el sarcoma de Kaposi, linfomas basados en cavidad corporal, y mieloma múltiple.
Los compuestos de la presente invención son distintos de todos los demás agentes farmacéuticos de hidroxiquinolina en cuanto que la posición única del sustituyente cloro en el N-metilfenilo de fórmula I, es crítica para tener actividades antivíricas útiles. Estos compuestos son útiles para tratar o prevenir las infecciones por herpesvirus antes mencionadas, particularmente, la infección por citomegalovirus humano.
Descripción de la información
La patente de EE.UU. 5.891.878 describe el uso de compuestos de estructura 1 para tratar un estado patológico que puede ser modulado por inhibición de la producción de fosfodiesterasa IV o factor de necrosis tumoral,
1
en la que R^{1} puede ser alquilo(1-6), alquil(1-6)cicloalquilo, alquil(1-6)heterociclo, alquil(1-6)arilo, o alquil(1-6)heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, hidroxi, CN, CO_{2}H o el correspondiente éster o amida, alquilo(1-6), NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR_{2}; R_{3} puede ser fenilo, piridilo, furilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o cicloalquilo(3-10) que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi(1-6), OH, CN, CO_{2}H y los correspondientes ésteres o amidas, alquilo(1-6), halógenoalquilo(1-6), NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR_{2}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o puede estar condensado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico; R^{4-7} puede ser hidrógeno, halógeno, alcoxi(1-6), hidroxi, CN, CO_{2}H, CO_{2}alquilo(1-6), CONHalquilo(1-6), CONdialquilo(1-6), NR^{9}R^{10}, o alquilo(1-6) en el que el alquilo puede estar sustituido con halógeno, alcoxi(1-6), hidroxi, CN, CO_{2}alquilo(1-6), CONHalquilo(1-6), CONdialquilo(1-6), NR_{9}R_{10}, SO_{2}NR_{2}; cualesquiera dos sustituyentes R^{4-7} adyacentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos; R^{9-10} puede ser hidrógeno, alquilo(1-6), arilo, heteroarilo, COCF_{3}, SO_{2}CF_{3}, cicloalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo; o NR^{9}R^{10} puede formar un anillo de 5 ó 6 miembros tal como un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, o piperazina; n puede ser 0-3.
La patente de EE.UU. 5.175.151 describe compuestos de estructura 2 como agentes antivíricos e hipertensivos,
2
en la que R^{1} puede ser alquilo, alquenilhaluro, (CH_{2})_{n}CO_{2}R, o (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} pueden ser hidrógeno o alquilo; R^{2} puede incluir alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, aralquilo, halógeno, aciloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, CH_{2}OH, CO_{2}H, alquilésteres, CF_{3}; R^{3} puede ser alquilo, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo, (CH_{2})_{n}CO_{2}R, o (CH_{2})_{n}OH; R^{5} puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, o alcoxi. La patente realmente reivindica un campo significativamente pequeño que no incluye 3-carboxamidas.
La publicación PCT WO 97/14682 describe compuestos útiles como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina de acuerdo con la estructura genérica 3
3
en la que R^{1} es un sustituyente de acuerdo con la fórmula XNR^{5}R^{6} en la que X es un grupo alquileno o alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, R^{5} es un sustituyente aralquilo, y R^{6} es un sustituyente alquilo; R^{2} es un sustituyente acilaminoarilo; R^{3} es un sustituyente halógenoaralquilo; y R^{4} es un grupo carbonilo opcionalmente esterificado o amidado para el que se especifica NHCH_{2}Ph en la descripción.
La patente de EE.UU. 5.328.887 describe compuestos para usar en el procedimiento de transferencia térmica que incluiría a la subestructura 4, en la que R puede ser un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido; R' puede ser una carboxamida opcionalmente sustituida; y el anillo de quinolina puede estar opcionalmente sustituido.
4
La publicación PCT, WO 98/23608 describe compuestos de estructura 5
5
en la que, entre otros, U puede incluir -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}-[O,S,N]-(CH_{2})_{n}-, o grupos conectores unidos por nitrógeno; R puede ser un sustituyente heteroarilo que contiene nitrógeno o sustituyente guanidina; R' puede ser hidrógeno, alquilo(1-4), o fenilalquilo(1-4); W es un alquilo C_{1-3} en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes que no son hidrógeno que pueden incluir un fenilo sustituido con halógeno; e Y puede ser diferentes derivados de carboxilato, derivados de sulfonato, derivados de fosfato y heterociclos, sin embargo, no puede ser hidrógeno.
La publicación PCT, WO 99/32450 describe compuestos de estructura 6
6
que son útiles como agentes antivíricos.
La publicación PCT, WO 97/04779 describe quinolona-3-carboxamidas sustituidas en 1 con alquilo, que tienen utilidad terapéutica por inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa IV y/o el factor de necrosis tumoral.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
7
en la que R^{1} es alquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido con hidroxi o NR^{4}R^{5}; R^{2} es alquilo C_{1-7} sustituido con hidroxi o NR^{4}R^{5}; R^{3} es H, F o alcoxi C_{1-7}; R^{4} y R^{5} junto con el N son un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el azufre puede estar sustituido con uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona:
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I,
un procedimiento para tratar y prevenir infecciones por herpesvirus en un mamífero, incluyendo un ser humano, y
un uso de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento para tratar y prevenir infecciones por herpesvirus en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Descripción detallada de la invención
Para el propósito de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de diferentes restos que contienen hidrocarburo se indica con un sufijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C_{i-j} indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo (C_{1-3}) se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, sus formas lineales y ramificadas.
Los compuestos de la presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
La expresión alquilo "C_{1-7}", "C_{1-5}" y "C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a siete, uno a cinco y uno a cuatro átomos de carbono respectivamente, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y sus formas isómeras.
Un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluye tiadiazolilo, tiazolilo, 1,1-dioxo-tiazolilo, 1-oxo-tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, pirrolilo, morfolinilo, tiofenilo y 2-oxo-oxazolilo.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en una forma de sales farmacéuticamente aceptables.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que tienen la eficacia biológica y propiedades del compuesto madre y que no son indeseables biológicamente o de otra forma. Mamífero se refiere a seres humanos y animales.
Los siguientes esquemas A-D describen la preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención. Todas los materiales de partida se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas, por procedimientos conocidos por un experto en química orgánica, o se pueden obtener en el comercio. Todos los compuestos finales de la presente invención se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o por procedimientos análogos a ellos, que serán conocidos por un experto en química orgánica. Todas las variables usadas en los esquemas son como se definen a continuación o como en las reivindicaciones.
En el Esquema A, la estructura A-1, el 4-hidroxi-6-yodo-3-quinolinacarboxilato de etilo, se prepara calentando la 4-yodoanilina con etoximetilenmalonato de dietilo, primero aproximadamente a 150ºC, y después a reflujo del éter difenílico. La aminolisis del compuesto A-1 con 4-clorobencilamina aproximadamente a 160ºC proporciona la amida A-2. El acoplamiento mediado por paladio y cobre de A-2 con alcohol propargílico conduce al compuesto A-3. La alquilación del nitrógeno de la piridona se lleva a cabo con carbonato potásico y un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, dando el compuesto de estructura A-4. La hidrogenación del alquino con hidrógeno gaseoso, usando catalizador de platino, proporciona el compuesto de la estructura A-5.
Esquema A
8
En el Esquema B, la estructura B-1, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico, se prepara por carbonatación del anión del 4-fluoroyodobenceno. La reacción de B-1 con carbonildiimidazol, seguido de tratamiento de la acil-imidazolida resultante con malonato de etilo-trimetilsililo y posterior descarboxilación, proporciona el \beta-cetoéster B-2. El cetoéster se convierte en quinolinas B-3 por tratamiento secuencial con ortoformiato de trietilo, una amina, y terc-butóxido potásico. La aminolisis del éster se lleva a cabo con 4-clorobencilamina, dando el compuesto de estructura B-4. El acoplamiento del alcohol propargílico se lleva a cabo usando catálisis con paladio y cobre, que conduce a la estructura B-5. La hidrogenación del triple enlace usando hidrógeno gaseoso y catalizador de platino, proporciona los derivados de hidroxipropilo B-6.
\newpage
Esquema B
9
En el Esquema C, el ácido carboxílico C-1, ácido 3-metil-3-(4-nitrofenil)butanoico, preparado por carbonilación del correspondiente reactivo de Grignard, se reduce al correspondiente alcohol con borano. El alcohol C-2 resultante se protege como éter bencílico, y se reduce el correspondiente grupo funcional nitro a la anilina C-3. El calentamiento de C-3 con etoximetilenmalonato de dietilo seguido de termólisis en éter difenílico a reflujo, proporciona la 4-hidroxiquinolina C-4. La aminolisis del compuesto C-4 con 4-clorobencillamina a aproximadamente 190º proporciona la amida C-5, la cual después se alquila en el nitrógeno de la piridona con un haluro de alquilo y carbonato potásico para proporcionar el compuesto C-6. La desprotección del éter bencílico en condiciones de hidrogenolisis proporciona la hidroxialquil-4-quinolona-carboxamida de fórmula I deseada de la presente invención.
Esquema C
10
En el Esquema D, la carbonilación catalizada por paladio de la 6-yodo-4-hidroxiquinolina-3-carboxamida A-2 (véase el Esquema A) proporciona el correspondiente éster D-1, el cual después se reduce con LAH para dar el alcohol D-2. La alquilación del nitrógeno de la piridona con haluro de alquilo y carbonato potásico, proporciona la estructura D-3. El tratamiento de D-3 con el cloruro de metanosulfonilo seguido por desplazamiento con la correspondiente amina primaria o secundaria proporciona los compuestos de la estructura D-4, en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido antes.
\newpage
Esquema D
11
En el Esquema E, el correspondiente compuesto de Formula D-4 (véase el Esquema D) en la que NR_{2} es tiomorfolina, se hace reaccionar con ácido metal-cloroperbenzoico para proporcionar el sulfóxido (E-1) y la sulfona (E-2)
Esquema E
12
El Esquema F ilustra un procedimiento específico para preparar el compuesto de fórmula I de la presente invención. En el Esquema F, la N-metilanilina F-1 se prepara de acuerdo con un procedimiento publicado (Miocque, M; Vierfond, J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907). Después el compuesto F-1 se calienta con etoximetilenmalonato de etilo para proporcionar F-2, el cual se hace reaccionar en una mezcla de reactivo de Eaton para proporcionar la quinolona F-3. La saponificación de F-3 en condiciones alcalinas proporciona el ácido carboxílico F-4. El posterior acoplamiento de F-4 con 4-clorobencilamina mediado por CDI proporciona F-5. El procedimiento se detalla más en el Ejemplo 3b de la presente invención.
\newpage
Esquema F
13
Será evidente para los expertos en la técnica que los procedimientos sintéticos descritos son simplemente representativos en naturaleza y que un experto en química orgánica conoce procedimientos sintéticos alternativos.
Los ejemplos de la presente invención son:
(a) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(b) N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(c) N-(4-ClorobenciI)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(d) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(e) 1-(terc-Butil)-N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(f) N-(4-Clorobencil)-6-[(1,1-dioxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(g) N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(h) N-(4-clorobencil)-8-fluoro-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la presente invención son:
(a) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(b) N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(c) N-(4-ClorobenciI)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4- dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(d) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(e) N-(4-Clorobencil)-6-[(1,1-dioxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(f) N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(g) N-(4-clorobencil)-8-fluoro-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son:
(a) N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(b) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(c) N-(4-Clorobencil)-6-[(1,1-dioxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(d) N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
\newpage
(e) N-(4-clorobencil)-8-fluoro-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son la N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
También, tienen un valor específico los siguientes compuestos como productos intermedios sintéticos para preparar el compuesto preferido de fórmula I:
(a) 2-{[metil-4-(4-morfolinilmetil)anilino]metilen}malonato de dietilo;
(b) 1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina-carboxilato de etilo; y
(c) ácido 1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como agentes antivíricos. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para combatir infecciones víricas en animales, incluyendo el hombre. Específicamente, estos compuestos tienen actividad antivírica frente al virus herpes, citomegalovirus (CMV). Estos compuestos también son activos frente a otros virus de herpes, tal como el virus de varicela zóster, el virus de Epstein-Barr, el virus herpes simplex, y el virus del herpes humano de tipo 8 (VHH-8).
También, aunque muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad frente a la polimerasa de CMV, estos compuestos pueden ser activos frente al citomegalovirus por éste u otros mecanismos de acción. Por lo tanto, la siguiente descripción de la actividad de estos compuestos frente a la polimerasa del CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo de acción específico.
Los compuestos de la presente invención han mostrado actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación. Todos estos ensayos son indicativos de una actividad del compuesto, y por lo tanto de su uso como un agente antivírico.
El ensayo de la polimerasa del CMVH se lleva a cabo usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) como se describe en varios antecedentes, tales como N.D. Cook, y col., Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992); Patente de EE.UU. 4.568.649 (1986). Las reacciones se llevan a cabo en placas de 96 pocillos. El ensayo se lleva cabo en un volumen de 100 \mul con HEPES 5,4 mM (pH 7.5), KCl 11,7 mM, MgCl_{2} 4,5 mM, BSA 0,36 mg/ml, y ^{3}H-dTTP 90 nM. Los ensayos se llevan a cabo con y sin CHAPS (3-[(3-Cloramidopropil)-dimetilamonio]-1-propano-sulfonato) con una concentración final 2 mM. La polimerasa de CMVH se diluye en tampón de dilución de enzima que contiene glicerol al 50%, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5), BSA 100 \mug/ml, y azida sódica al 0,01%. La polimerasa del CMVH, que se expresa en células SF-9 infectadas por baculovirus recombinantes y purificada de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía, se añade al 10% (0 10 \mul) del volumen de reacción final, es decir 100 \mul. Los compuestos se diluyen en DMSO al 50% y se añaden 10 \mul a cada pocillo. Los pocillos testigo contienen una concentración equivalente de DMSO. Salvo que se indique lo contrario, las reacciones se inician por adición de molde poli(dA)-oligo(dT) biotinilado/cebador a las mezclas de reacción que contienen la enzima, sustrato, y compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño de H_{2}O a 25ºC o 37ºC, y se terminan por adición de 40 \mul/reacción de EDTA 0,5 M (pH 8) por pocillo. Las reacciones se terminan en el marco de tiempo en que la incorporación de sustrato es lineal y varía dependiendo de la enzima y condiciones usadas, es decir, 30 min para la polimerasa de CMVH. Se añaden 10 \mul de perlas de estreptavidina-SPA (20 mg/ml en PBS/glicerol al 10%) después de terminar la reacción. Las placas se incuban durante 10 min a 37ºC, después se equilibran a temperatura ambiente, y se cuentan en un aparato Packard Topcount. Se llevan a cabo las regresiones lineales y se calculan las CI_{50} usando software de ordenador.
Se lleva a cabo una versión modificada del ensayo de la polimerasa de CMVH como se ha descrito antes, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en DMSO al 100% hasta dilución final en tampón de ensayo. En el ensayo previo, los compuestos se diluyen en DMSO al 50%. Se añade ditioteretol (DTT) 4,5 mM al tampón de la polimerasa. También se usa un lote diferente de polimerasa de CMV, que parece que es más activo, dando como resultado una reacción de la polimerasa más rápida. Los resultados de los ensayos de los compuestos de la presente invención en este ensayo se muestran en la siguiente Tabla 1. Se llevan a cabo otros ensayos de la polimerasa usando procedimientos similares a los descritos antes.
Estos compuestos de la presente invención se administran en una composición farmacéutica que contiene el compuesto combinado con un excipiente adecuado, siendo útil la composición para combatir infecciones víricas. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antivírico se preparan por procedimientos y contienen excipientes que son conocidos en la técnica. Un compendio reconocido en general de dichos procedimientos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed. 1975).
Los compuestos de la presente invención se administran por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o rectal, dependiendo de si la preparación se usa para tratar infecciones víricas internas o externas.
Para infecciones internas, las composiciones se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosificación, calculados como la base libre, de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg, preferiblemente 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se usan en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces al día, en una cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria.
Para administración parenteral o administración como gotas, como para infecciones en los ojos, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10%, más preferiblemente aproximadamente 0,1 a 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o tampones.
El régimen exacto para administrar los compuestos y composiciones descritos en esta invención, necesariamente dependerán de las necesidades del sujeto individual que se va a tratar, el tipo de tratamiento, y por supuesto, del criterio del médico que atiende.
TABLA 1
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El término "--" se refiere a datos que no se han determinado.
Los compuestos de la presente invención y su preparación se entenderá mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1 N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
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A una suspensión de ácido 3-metil-3-(4-nitrofenil)butanoico (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103,7768-7773. y J. Amer. Chem. Soc. 1948, 370-371.) en THF (70 ml) se añaden 103 ml de una solución de borano/THF 1,0 M. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vierte en H_{2}O (500 ml). La capa acuosa se satura con carbonato potásico y se extrae con diclorometano (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4}, se filtran y concentran a vacío para dar 16,16 g del alcohol en forma de un sólido amarillo. El alcohol (9,41 g) se disuelve en THF (100 ml). Se añade hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%; 5,40 g) seguido de la adición de bromuro de bencilo (16,0 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se reparte entre H_{2}O (400 ml) y diclorometano (400 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (400 ml), se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. El aceite amarillo resultante se purifica por cromatografía en columna para dar 8,86 g (64%) del compuesto protegido con bencilo en forma de un aceite amarillo. Este material (8,51 g) se suspende en HCl conc./etanol 1/1 (200 ml) y se añade SnCl_{2}.2H_{2}O (19,22 g). La reacción se calienta a 70ºC y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añade H_{2}O (400 ml). La capa acuosa se ajusta a pH 12 con hidróxido amónico y después se extrae con diclorometano (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. El aceite marrón resultante se purifica por cromatografía en columna (diclorometano; diclorometano/metanol, 98/2) para dar 1,306 g (17%) de la amina en forma de un aceite amarillo. Este material (1,306 g) se combina con etoximetilenmalonato de dietilo (0,98 ml) y se calienta a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna (diclorometano; diclorometano/metanol, 98/2) para dar 2,044 g (96%) del malonato intermedio en forma de un aceite amarillo. Este material (2,007 g) se disuelve en éter difenílico (10 ml) y se calienta a reflujo con eliminación de etanol con una trampa Dean-Stark durante 30 min. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden heptano y acetato de etilo. La mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se filtra y tritura con acetato de etilo para dar 0,572 g (32%) del éster en forma de un sólido de color hueso. Se combinan el éster (0,517 g) y 4-clorobencilamina (1,60 ml) y se calientan a 190ºC durante 1 hora. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añaden acetato de etilo y heptano. La mezcla se deja reposar en el frigorífico durante 3 días. El precipitado resultante se filtra y se recristaliza en acetato de etilo/heptano para dar 0,479 g (75%) de la amida en forma de un sólido de color hueso. A una solución de la amida (0,565 g) en DMF (5 ml) se añade carbonato potásico (0,473 g) seguido de yodometano (0,21 ml). La reacción se calienta a 90ºC y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (diclorometano; diclorometano/metanol 98/2). Las fracciones homogéneas por TLC se combinan y concentran a vacío para dar un sólido amarillo pálido que se recristaliza en acetato de etilo/heptano para dar 0,471 g (81%) de la N-metil-piridona en forma de un sólido blanco. Una solución de la piridona (0,350 g) en etanol (50 ml) se hidrogena sobre Pd negro (35 mg) durante 45 min. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra a vacío. El sólido amarillo resultante se recristaliza en acetato de etilo para dar 0,225 g (78%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 135-138 ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,47, 8,85, 8,26, 7,92, 7,79, 7,42-7,35, 4,57, 4,27, 4,04, 3,20, 1,90, 1,35;
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 176,0, 165,0, 149,0, 146,7, 139,1, 138,5, 131,9, 131,7, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,9, 122,3, 118,0, 110,8, 58,2, 46,6, 41,9, 41,6, 37,0, 29,5;
EM (ESI+) para m/z 413 (M+H)^{+};
IR (polvo) 2919, 1916, 1659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1085, 813, 806, 797, 682 cm^{-1}.
Análisis encontrado (corregido para 0,17% de H_{2}O): C, 66,39; H, 6,16; N, 6,65; Cl, 8,39.
Preparación 1
N-[(4-Clorofenil)metil]-4-hidroxi-6-yodo-3-quinolina-carboxamida
Se calientan 4-yodoanilina (8,60 g) y etoximetilenmalonato de dietilo (7,90 ml) a 130ºC durante 1 hora. La reacción se enfría temperatura ambiente y se añaden 60 ml de éter difenílico. La solución se calienta a 250ºC durante 1,5 horas con eliminación de etanol con una trampa Dean-Stark. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtra, se lava con hexanos, y se seca para dar 11,20 g de 4-hidroxi-6-yodoquinolina-3-carboxilato de etilo. Una mezcla de este éster (0,58 g) y 4-clorobencilamina (4,0 ml) se calienta a 180ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfría y se vierte en 50 ml de éter dietílico. El sólido resultante se filtra, se tritura en acetato de etilo, y se filtra otra vez para dar el producto deseado (0,50 g).
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 297-299ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52;
IR (molido) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433,1351, 1303, 799 cm^{-1};
EM (ES) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H). Análisis encontrado: C, 46,61; H, 2,81; N, 6,34; Cl, 8,19.
\newpage
Preparación 2
3-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-4-hidroxi-6-quinolinacarboxilato de metilo
Una solución de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-yodo-3-quinolina-carboxamida de la Preparación nº 1 (30,0 g), Et_{3}N (19,1 ml), MeOH (110,6 ml), Pd(OAc)_{2} (431 mg), y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (791,9 mg) en 375 ml de DMF anhidra, se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve todo. Se burbujea a través de ella CO (g) lentamente durante 2 días, y la reacción se mantiene a 70ºC. La reacción se enfría a temperatura ambiente. El producto se hace precipitar por adición de 160 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción. Precipita un sólido naranja y se recoge. El sólido se tritura con EtOAc, se filtra, y se lava con CH_{2}Cl_{2} para dar 23,8 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido de color hueso.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 290-292ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39, 4,57, 3,9;
IR (polvo) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm^{1};
HRMS (FAB) Encontrado 371,0794. Análisis encontrado: C, 61,54; H, 3,88; N, 7,51.
Preparación 3
N-(4-Clorobencil)-4-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-quinolinacarboxamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 1 litro y secado con llama, se disuelve 3-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-4-hidroxi-6-quinolinacarboxilato de metilo de la Preparación nº 2 (3,0 g) en 700 ml de THF destilado. La suspensión se calienta a 67ºC para solubilizar el material de partida. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y después se enfría en un baño de hielo a 10ºC. Se añade en una porción hidruro de litio y aluminio (552,2 mg). La reacción se agita a 25ºC y se sigue por espectrometría de masas la conversión al producto deseado. La reacción se inactiva por adición de 2 ml de H_{2}O, 2 ml de NaOH al 15%, y 2 ml de H_{2}O a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtra para separar la sal de aluminio que había precipitado. El filtrado se condensa para obtener un residuo amarillo-verde. El residuo se absorbe en sílice y se cromatografía eluyendo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2% (1 litro); MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 3% (2 litros), MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 4% (2 litros), MeOH en CH_{2}CI_{2} al 5% (1 litro), MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 6% (1 litro), y MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 7% (2 litros). El producto deseado eluye con MeOH en CH_{2}Cl_{2}al 4-7%. Las fracciones homogéneas por TLC se condensan para dar 1,85 g (67%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 288-289 ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,71, 10,48, 8,74, 8,21, 7,71, 7,66, 7,39, 5,38, 4,63, 4,56;
ES (ESI) 343,3 (M+H)^{+}, 341,3 (M-H)^{-}.
Ejemplo 2 N-(4-Clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
16
Una solución de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 3 (300 mg), K_{2}CO_{3} (485,1 mg), y CH_{3}I (0,11 ml) en 4 ml de DMF anhidra, se calienta a 90ºC durante 3 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O para disolver cualquier sal y hacer precipitar el producto. El producto bruto se absorbe en sílice y se cromatografía eluyendo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 3%. Las fracciones homogéneas por TLC se combinan y condensan para proporcionar 154,2 mg (49%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 168-170 ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42, 4,66, 4,57, 4,02;
EM (ESI) 357,2 (M+H)^{+}, 355,3 (M-H)^{-}.
Análisis encontrado: C, 63,73; H, 4,62; N, 7,70.
Ejemplo 3a N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
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Una solución de N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida del producto del Ejemplo 2 (140 mg), colidina (0,061 ml), y DMAP (8,1 mg) en 6,7 ml de DMF anhidra, se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-3 horas. Se añade morfolina (0,34 ml). El producto se precipita por adición de H_{2}O. El producto bruto se absorbe en sílice y se cromatografía eluyendo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2%. Las fracciones homogéneas por TLC se combinan y condensan para dar 70,1 mg (42%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 188-190 ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 10,43, 8,87, 8,25, 7,81, 7,38, 4,56, 4,02, 3,63, 3,58, 2,38;
IR (polvo) 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 1111, 1005, 825, 808, 800 cm^{-1};
EM (ESI) 426,3 (M+H)^{+}, 424,2 (M-H)^{-}.
Análisis encontrado: C, 64,61; H, 5,54; N, 9,73.
Preparación 4
N-(4-Clorobencil)-4-hidroxi-6-(3-hidroxi-1-propinil)-3-quinolinacarboxamida
A una mezcla de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-yodo-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 1 (0,494 g) en Et_{2}NH (12,9 ml) se añade Cul (10,8 mg) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (39,7 mg). Se añade DMF (2 ml) para solubilizar los reactivos. A esta solución se añade alcohol propargílico (0,066 ml) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra para separar la Et_{2}NH. El residuo resultante se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (3X) y H_{2}O. Se filtra un sólido marrón que precipita de la capa de CH_{2}Cl_{2} y se recoge para obtener el producto puro como indica la RMN. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentran para obtener un residuo marrón. El residuo se pone con alto vacío para separar la DMF residual. El residuo se absorbe en sílice y se cromatografía eluyendo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2% y MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 3%. Las fracciones homogéneas por TLC se combinan, se condensan y se recristalizan en EtOAc/hexanos para obtener un sólido de color crema. Las dos cosechas proporcionaron 325,4 mg (79%) del producto deseado en forma de un sólido de color canela.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 248-250ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) 12,85, 10,31, 8,78, 8,22, 7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55,4,33;
IR (polvo) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm^{-1};
EM (ESI) 367,0 (M+H)^{+}, 365,1 (M-H)^{-}.
Análisis encontrado: C, 65,23; H, 4,24; N, 7,60.
Preparación 5
N-(4-Clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
En un matraz que contiene N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(3-hidroxi-1-propinil)-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 4 (0,37 g), se añade carbonato potásico (2,75 g) y bromoetanol (0,71 ml). El matraz se cierra herméticamente y se calienta a 100ºC. Después de 4 horas, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre diclorometano que contiene metanol y agua. La capa orgánica se lava con dos porciones adicionales de agua, salmuera, se seca y concentra a presión reducida. El residuo se absorbe en sílice y se cromatografía en sílice eluyendo con metanol en diclorometano de 2% a 10%, para proporcionar 0,09 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5,0, 4,5, 4,3, 3,7 ppm;
EM (ESI) m/z 433 (M+Na^{+}).
Ejemplo 3b
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 3a se puede preparar como sigue:
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Preparación de F-2
2-{[metil-4-(4-morfolinilmetil)anilino]metilenmalonato de dietilo
Un matraz de tres bocas de tres litros se carga con F-1 (Miocque, M; Vierfond, J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907), N-(4-metilaminobencil)-morfolina (957 g) y etoximetilenmalonato de dietilo (938 ml) aclarando con etanol según sea necesario. La solución se calienta lentamente a aproximadamente 108ºC con destilación a presión atmosférica del subproducto etanol. La destilación se continua hasta que queda <5% del material de partida morfolina determinado por TLC (gel de sílice GF; metanol/cloruro de metileno al 5%). La solución se enfría a temperatura ambiente y el etanol residual se separa por destilación a vacío y se separa el tolueno por el azeótropo. El secado con alto vacío proporcionó 1778 g (102% de rendimiento) del compuesto F-2 del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz CDCl_{3}) ppm 7,76 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,45 (m, 4H) y 1,30 (m, 6H).
^{13}C RMN (100 MHz CDCl_{3}) ppm 167,19, 167,03, 148,72, 145,90, 135,63, 130,12, 121,69, 98,23, 67,00, 62,66, 60,89, 60,27, 53,60, 40,26, 14,41, y 14,15.
Preparación de F-3
1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
Se carga un matraz de tres bocas de 12 litros con pentóxido de fósforo (294 g) y ácido metanosulfónico (1792 ml). La mezcla se calienta a 50ºC con agitación para disolver el pentóxido de fósforo. La solución de ácido se enfría a temperatura ambiente y se añade una solución de F-2 (780,5 g) en tolueno (780,5 ml) en 2 horas manteniendo la temperatura a <60ºC. Después de 1 h a 48-59ºC la reacción se ha completado determinado por TLC (gel de sílice GF; metanol/cloruro de metileno al 5%). La solución se enfría a 0-5ºC y se añade agua lentamente (780 ml) a <36ºC. El pH de la suspensión se ajusta de 9,5 a 10,5 por adición de hidróxido sódico acuoso 10 M (3365 ml) a <36ºC. Después se añaden agua (9330 ml) y cloruro de metileno (6900 ml) y el producto se extrae en la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (4000 ml). La separación del disolvente por destilación proporcionó 665 g (97% de rendimiento) del compuesto del título F-3 en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz CDCl_{3}) ppm 8,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,38 (c, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), y 1,42 (t, 3H).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) ppm 174,36, 165,85, 149,47, 138,98, 135,38, 133,58, 128,70, 127,96, 115,80, 111,01, 66,97, 62,53, 60,84, 53,54, 41,35, y 14,44.
Preparación de F-4
Ácido 1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
Un matraz de tres bocas de 22 litros se carga con F-3 (755 g), etanol (3776 ml), agua (3776 ml), e hidróxido sódico al 50% (831 ml). La mezcla se calienta a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno y se mantiene hasta que se ha consumido F-3, determinado por TLC (gel de sílice GF; metanol en cloruro de metileno al 15%, uv). Después de 1 h a reflujo la reacción se ha completado. El etanol se separa por destilación a vacío y la capa acuosa se extrae con metil-t-butil-éter (7550 ml). Después el pH de la capa acuosa se baja a 3,8-4,2 usando ácido clorhídrico 6 M (2700 ml). La suspensión incolora resultante se enfría de 0 a 3ºC con agitación. El compuesto del título F-4 se filtra en un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lava con agua de 0 a 3ºC (375 ml). Después el producto se seca a 40ºC en el horno a vacío con barrido de nitrógeno hasta que queda <0,3% del agua. El rendimiento de F-4 en forma de cristales incoloros es 599 g (86,6% de rendimiento). El agua residual es 0,245% en peso.
RMN ^{1}H (400 MHz D_{2}O) ppm 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 4,83 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), y 3,49 (m, 4H).
RMN ^{13}C (100 MHz D_{2}O) ppm 178,06, 168,84, 150,95, 141,26, 137,44, 129,16, 127,42, 125,39, 119,65, 107,47, 64,09, 59,89, 51,85, y 42,64.
Preparación de F-5
N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
Un matraz de tres bocas de 22 litros, se carga con compuesto F-4 (827 g), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (443 g), y dimetilformamida (4960 ml). La mezcla se calienta con agitación en atmósfera de nitrógeno lentamente de 60 a 70ºC. Los sólidos se disuelven gradualmente a medida que el dióxido de carbono evoluciona constantemente. Después de añadir dos porciones adicionales de 22 g de CDI en aproximadamente 4 h, el material de partida se ha consumido por TLC (gel de sílice GF; metanol en cloruro de metileno al 6%; uv). Cuando el producto de la Preparación de F-4 reacciona se produce un solución de color canela, que finalmente se convierte en una suspensión cuando el acil-imidazol cristaliza. Se añade a la suspensión 4-clorobencilamina (333 ml) en 11 min con evolución de calor (64º a 75ºC). La disolución de la imidazolida es seguida por cristalización del producto. Se continua agitando de 64 a 80ºC hasta que se ha completado, determinado por TLC (gel de sílice GF; metanol en cloruro de metileno al 6%; uv). Se añaden 16,7 ml adicionales de 4-clorobencilamina para completar la reacción. Cuando se completa, la suspensión se enfría a 25ºC, y se añade agua a 0-5ºC (4600 ml). La mezcla se enfría a 0-3ºC y se filtra en un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta de filtración se lava con agua a 0-3ºC (2550 ml) y se seca en un horno de vacío a 40ºC con un barrido de nitrógeno. El rendimiento del compuesto del título bruto en forma de cristales amarillo pálido es 947 g (81,3% de rendimiento). La pureza por el ensayo de HPLC es 97,4% del área. El compuesto del título bruto se recristaliza en etanol caliente según sea necesario.
RMN ^{1}H (400 MHz CDCl_{3}) ppm 10,46 (s ancho, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 4,64 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), y 2,45 (m, 4H).
RMN ^{13}C (100 MHz CDCl_{3}) ppm 176,62, 165,07, 148,20, 139,08, 137,40, 135,64, 133,94, 132,74, 128,92, 128,60, 127,44, 127,15, 115,99, 111,71, 66,90, 62,50, 53,51, 42,52, y 41,47.
Ejemplo 4 N-(4-Clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
20
A una solución de N-(4-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 5 (0,20 g) en una pequeña cantidad de THF:metanol, se añade óxido de platino (0,01 g). La mezcla se pone en atmósfera de hidrógeno. Después de 2 horas, la mezcla se filtra a través de Celita con lavados con THF:metanol. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se absorbe en sílice y se cromatografía en sílice eluyendo con metanol en diclorometano de 4% a 16%. Las fracciones que contienen producto se concentran a presión reducida para dar 0,14 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,5, 8,7, 8,1, 7,8, 7,7, 7,4, 5,0, 4,5, 3,7, 3,4, 2,7, 1,7;
EM (ESI) m/z 415 (M+H^{+}).
Preparación 6
N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
Una suspensión de 6,90 g de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(3-hidroxi-1-propinil)-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 4, 10,4 g de carbonato potásico, y 2,3 ml de yoduro de metilo en 40 ml de DMF, se agita a 90ºC durante 4 horas, y después se enfría y se diluye con 350 ml de agua. El sólido resultante se filtra, se lava bien con agua, y se seca a vacío. La cromatografía ultrarrápida del sólido en sílice usando metanol en diclorometano al 3-5% proporciona 6,02 g del compuesto del título en forma de un sólido.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+ CD_{3}OD) \delta 4,03, 4,45, 4,6, 7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 ppm;
HRMS 381,1006
Ejemplo 5 N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-1-metiI-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
21
Una mezcla de 0,50 g de N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 6 y 50 mg de catalizador de platino sobre carbón al 5% en 20 ml de THF-metanol 1:1 se agita en 1 atm de hidrógeno durante 3 horas, y después se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra a presión reducida y el sólido residual se trata por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 4-5% para proporcionar 0,45 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. La purificación adicional se lleva a cabo por recristalización del sólido en 15 ml de acetonitrilo.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}+ CD_{3}OD) \delta 1,9, 2,9, 3,6, 4,0, 4,6, 7,3, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8 ppm;
HRMS 385,1310.
Preparación 7
Ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico
A una solución agitada y cubierta de atmósfera de argón de 16,8 ml de diisopropiletilamina en 200 ml de THF, enfriada a -78ºC, se añaden gota a gota 67 ml de una solución 1,6 M de butil-litio en hexano. La solución se deja calentar a 0ºC y después se vuelve a enfriar a -78ºC. A esta solución se añaden gota a gota 11,5 ml de 4-fluoroyodobenceno en 10 ml de THF. La solución se agita durante 90 min a -78ºC, después se pasa rápidamente mediante cánula a una suspensión de éter en hielo seco. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y después se extrae con 300 ml de NaOH 0,3 M. La fase acuosa se enfría en hielo y se acidifica con 40 ml de HCl 6 N. El precipitado se extrae con dos porciones de éter, y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La recristalización del residuo con acetato de etilo-hexano proporciona 19,57 g del compuesto del título en forma de agujas blancas. Se obtiene una segunda cosecha de 3,78 g por recristalización del residuo de las aguas madres.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 6,97, 7,88, 8,33 ppm. Análisis encontrado: C, 31,57; H, 1,59.
Preparación 8
3-(2-Fluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución agitada de 5,32 g de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico de la Preparación nº 7 en 20 ml de THF, en atmósfera de argón, se añaden 3,9 g de carbonildiimidazol. En un matraz separado, se añaden 2,8 ml de clorotrimetilsilano a una mezcla de 3,74 g de malonato de etilo-potasio en 20 ml de acetonitrilo. La mezcla se agita en atmósfera de argón durante 18 h, después se enfría a 0ºC para la adición gota a gota de 6,6 ml de DBU. La mezcla se agita durante 3 h a 0ºC, y después se añade mediante cánula la solución de acil-imidazol preparada antes. Después de 2 horas, la mezcla se reparte entre éter y HCl diluido en exceso, y la fase orgánica se lava con HCl diluido y salmuera y se seca (MgSO_{4}). La separación del disolvente a presión reducida deja un aceite incoloro, el cual se trata por cromatografía ultrarrápida en sílice usando acetato de etilo en hexano al 10%, para proporcionar 5,07 g del compuesto del título en forma de prismas rosados densos.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,34, 4,27, 5,82, 6,89, 7,7, 8,2 ppm;
IR 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813 cm^{-1}.
Preparación 9
1-(terc-butil)-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
Una solución de 2,36 g de 3-(2-fluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo de la Preparación nº 8, 2,0 ml de ortoformiato de trietilo, y 15 ml de anhídrido acético, se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas, y después los disolventes se destilan a presión reducida. Al aceite residual se añaden 10 ml de terc-butanol seco y 0,74 ml de terc-butilamina, y la solución se agita a 80ºC durante 2 horas. Después se añade terc-butóxido potásico (0,87 g), y se continua agitando a 80ºC en atmósfera de argón durante 18 horas. Después, la mezcla se enfría y se reparte entre HCl diluido y cloroformo-metanol. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo en sílice usando metanol en diclorometano al 2-4% proporciona 1,32 g del compuesto del título en forma de un sólido de color hueso.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,42, 1,87, 4,4, 7,7, 7,9, 8,9 ppm;
HRMS 400,0414. Análisis calculado para: C, 48,05; H 4,50; N, 3,52.
Preparación 10
1-(terc-Butil)-N-(4-clorobencil)-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
Una suspensión de 1,11 g de 1-(terc-butil)-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo de la Preparación nº 9 en 2,0 g de 4-clorobencilamina, se calienta en atmósfera de argón a 160ºC durante 18 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se tritura con HCl 1 N. El sólido se filtra, se lava bien con agua, y se seca a vacío. La cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en diclorometano al 20% proporciona 1,22 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,89, 4,6, 7,3, 7,7, 7,9, 8,9, 9,22, 10,4 ppm;
IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 cm^{-1}.
Análisis encontrado: C, 51,27; H, 4,19; N, 5,62.
Preparación 11
1-(terc-Butil)-N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
A una suspensión agitada de 1,15 g de 1-(terc-butil)-N-(4-clorobencil)-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 10, 156 mg de yoduro de cobre (I), y 66 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en 23 ml de dietilamina, en atmósfera de argón, se añaden 0,16 ml de alcohol propargílico. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre agua y cloroformo-metanol, y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo en sílice usando metanol en diclorometano al 2-4% proporciona 977 mg de sólido de color canela. La recristalización en etanol proporciona 850 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,92, 4,47, 4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 ppm;
HRMS 423, 1466.
Análisis encontrado: C, 67,74; H, 5,53; N, 6,61.
Ejemplo 6 1-(terc-Butil)-N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
22
Una mezcla de 303 mg de 1-(terc-butil)-N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida de la Preparación nº 11 y 15 mg de óxido de platino en 10 ml de THF-metanol 1:1 se agita en 1 atm de hidrógeno gaseoso durante 3 h, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra a presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice usando metanol en diclorometano al 2-3% para proporcionar 294 mg del compuesto del título.
Las propiedades físicas son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,89, 1,9, 2,9, 3,7, 4,6, 7,3, 7,5, 7,9, 8,4, 9,21, 10,6 ppm;
IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm^{-1};
HRMS 427, 1762.
Ejemplo 7 N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-(4-tiomorfolinil-metil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
23
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,193 ml) a una solución de N-(4-cloro-bencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina-carboxamida (357 mg) del Ejemplo nº 2, DMAP (20 mg), y 2,4,6-colidina (0,33 ml) en DMF anhidra (20 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y se vierte en agua (60 ml). El precipitado resultante se filtra, se lava con agua (20 ml), y se recristaliza en acetonitrilo para proporcionar 0,328 g (74%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las propiedades físicas son las siguientes:
P.f. 215-219ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,42, 8,87, 8,23, 7,80, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,66, 2,62; RMN^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 175,4, 164,4, 148,7, 139,0, 138,7, 135,3, 133,7, 131,3, 129,1, 128,3, 126,7, 125,6, 117,6, 110,5, 61,8, 54,3, 41,4, 41,2, 27,2; IR (polvo) 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339,1316, 1132, 826, 808, 801, 726, 661 cm^{-1}; EM (ESI+) m/z 442 (M+H)^{+}. Análisis encontrado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2}S: C, 62,18; H, 5,46; N, 9,47; Cl, 8,40; S, 7,02.
Ejemplos 8-9
Se disuelve la N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-(4-tiomorfolinil-metil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
(221 mg) del Ejemplo nº 7 en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) y la solución se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de mCPBA (258 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml), manteniendo la temperatura de la solución entre 0-2ºC. La reacción se agita a 0ºC durante 2 h y después se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con solución saturada de NaHSO_{3} (2 ml) y se agita durante otra hora. La dilución con agua (10 ml) forma un precipitado blanco que se filtra. El sólido bruto es una mezcla de dos productos que se purifican por cromatografía en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1/49 a 3/97) para proporcionar 37 mg (16%) del Ejemplo nº 8 y 54 mg (24%) del Ejemplo nº 9 en forma de sólidos blancos.
Ejemplo 8 N-(4-clorobencil)-6-[(1,1-dioxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
24
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 245-247ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,42, 8,88, 8,26, 7,83, 7,42-7,34, 4,56, 4,03, 3,85, 3,11, 2,90; IR (polvo) 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 1123, 1107, 805, 796, 661 cm^{-1}. Análisis encontrado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{4}S: C, 58,05; H, 5,06; N, 8,78; Cl, 7,55.
Ejemplo 9 N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
25
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 249-251ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,42, 8,87, 8,26, 7,82, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,74, 2,91-2,83, 2,74-2,62; IR (polvo) 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 1336, 1054, 1027, 838, 809 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{3}S: C, 60,09; H, 5,30; N, 9,03; Cl, 7,90.
Ejemplo 10 N-(4-clorobencil)-8-fluoro-1-metil-6-(4-morfolinilmetiI)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
26
A una solución de N-(4-clorobencil)-8-fluoro-4-hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-quinolinacarboxamida (se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente PCT WO99/32450) (147 mg) en DMF anhidra (3 ml) se añade K_{2}CO_{3} (71,2 mg) seguido de CH_{3}I (0,026 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min, después se vierte en H_{2}O (40 ml) para precipitar el producto. El sólido se recoge, se absorbe en sílice, y se cromatografía (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 1% (2 litros)). Las fracciones homogéneas por TLC se combinan y concentran para proporcionar 55,3 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 187-189ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,28, 8,77, 8,09, 7,65, 7,38, 4,56, 4,17, 3,58, 2,38; IR (polvo) 1659, 1603, 1578, 1556, 1550, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 1134, 1117, 865, 809, 797 cm^{-1}; HRMS (FAB) calculado para C_{23}H_{23}CIFN_{3}O_{3}+H_{1} 444,1490, encontrado 444,1484.

Claims (14)

1. Un compuesto de Fórmula I
27
en la que
R^{1} es alquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido con hidroxi o NR^{4}R^{5};
R^{2} es alquilo C_{1-7} sustituido con hidroxi o NR^{4}R^{5};
R^{3} es H, F o alcoxi C_{1-7};
R^{4} y R^{5} junto con el N son un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el azufre puede estar sustituido con uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno; y una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con hidroxi; R^{2} es alquilo C_{1-5} sustituido con hidroxi o morfolina; y R^{3} es H o F.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
(a) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(b) N-(4-Clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(c) N-(4-ClorobenciI)-1-(2-hidroxietil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4- dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(d) N-(4-Clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(e) 1-(terc-Butil)-N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(f) N-(4-Clorobencil)-6-[(1,1-dioxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
(g) N-(4-Clorobencil)-1-metil-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-tiazinan-4-il)metil]-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que es cualquiera de los compuestos (a), (b), (c), (d), (f) y (g) definidos en la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, que es cualquiera de los compuestos (b), (d), (f) y (g) definidos en la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{3} no es F.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es la N-(4-clorobencil)-8-fluoro-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para fabricar un medicamento para tratar una infección por el herpesvirus.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el herpesvirus es el virus herpes simplex de tipo 1, virus herpes simplex de tipo 2, virus varicela zóster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 6, virus del herpes humano 7 o virus del herpes humano 8.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el herpesvirus es el citomegalovirus humano.
13. Un compuesto útil como un producto intermedio sintético para preparar el compuesto de la reivindicación 6, que es
(a) 2-{[metil-4-(4-morfolinilmetil)anilino]metilen}malonato de dietilo;
(b) 1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina-carboxilato de etilo; o
(c) ácido 1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina- carboxílico.
14. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 6, que comprende las etapas de:
a. calentar una mezcla de etoximetilenmalonato de dietilo y N-(4-metilaminobencil)morfolina, para proporcionar el compuesto (a) de la reivindicación 13;
b. añadir una solución del producto de la etapa a en tolueno a una mezcla de pentóxido de fósforo y ácido metanosulfónico, para proporcionar el compuesto (b) de la reivindicación 13;
c. convertir el producto de la etapa b en el compuesto (c) de la reivindicación 13;
d. agitar el producto de la etapa c con carbonildiimidazol y dimetilformamida; y
e. hacer reaccionar la 4-clorobencilamina con la mezcla de la etapa d.
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