CZ20012458A3 - 4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla - Google Patents

4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20012458A3
CZ20012458A3 CZ20012458A CZ20012458A CZ20012458A3 CZ 20012458 A3 CZ20012458 A3 CZ 20012458A3 CZ 20012458 A CZ20012458 A CZ 20012458A CZ 20012458 A CZ20012458 A CZ 20012458A CZ 20012458 A3 CZ20012458 A3 CZ 20012458A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
oxo
dihydro
quinolinecarboxamide
chlorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ20012458A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Ronald Turner
Joseph Walter Strohbach
Suvit Thaisrivongs
Valerie A. Vaillancourt
Mark E. Schnute
Allen Scott
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ20012458A3 publication Critical patent/CZ20012458A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu, zvláště (4-chlorbenzyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu obecného vzorce I. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako protivirová činidla, zejména činidla proti virům skupiny herpes.
Dosavadní stav techniky
Herpesviry zahrnují široký rod virů majících dvouřetězovou DNA. Jsou zdrojem nejběžnějších virových onemocnění člověka. Ukázalo se, že osm herpesvirů, herpes simplex virus typů 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2) varicella zoster virus (VZV), lidský cytomegalovirus (HCMV), virus Epstein-Barr (EBV) a lidské herpes viry 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7 a HHV-8) infikují člověka.
HSV-1 a HSV-2 způsobují herpetická poranění na rtech a genitáliích. Také případně způsobují infekce očí a encefalitidy. HCMV způsobuje vrozené vady u dětí a různé nemoci u imunitně slabých pacientů, například retinitídu, pneumonii a gastrointestinální onemocnění. VZV vyvolává slepičí neštovice a opary. EBV způsobuje infekční mononukleosu. Také může být u imunitně slabých pacientů příčinou lymfomy a byl spojen sBurkittovým lymfomem, karcinomem nosohltanu a Hodkinsovou nemocí. HHV-6 vyvolává roseolu a může být spojen se sklerózou multiplex a syndromem chronické únavy. Spojení HHV-7 s nemocemi je nejasné, ale může být účasten v některých případech roseoly. HHV-8 byl spojen s Kaposiho sarkomem, lymfomy v tělních dutinách a mnohonásobnými myelomy.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od všech ostatních farmaceutických hydroxychinolinových činidel jedinečnou polohou chlorového substituentu na N-fenylmethylu vzorce I, což je stěžejní pro protivirovou aktivitu činidla. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení či prevenci výše uvedených herpesvirových infekcí, zejména infekce lidským cytomegalovirem.
US patent 5891878 popisuje použití sloučenin struktury 1 pro léčení stavu schopného modulace inhibici produkce fosfodiesterázy IV nebo tumor nekrotizuj ícího faktoru
• · · · · ·· · · • · · · · · · · ··· • · ··· · ····· · ··· · · · · · • · · ·· ·« ·· · · · kde R1 může být (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkylcykloalkyl, (Ci-C6)alkylheterocyklus, (Ci-C6)alkylaryl nebo (Ci-Cejalkylheteroaryl, všechny případně substituované halogenem, alkoxy, hydroxy, CN, CO2H nebo odpovídajícím esterem či amidem, (Ci-C6)alkyl, NR9R1°, SO2NR2, R3 může být fenyl, pyridyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo cyklo(C3-Cio)alkyl, které mohou být případně substituované halogenem, (Ci-Cójalkoxy, OH, CN, CO2H nebo odpovídajícími estery či amidy, (Ci-C6)alkylem, NR9R10, SO2NR2, arylem, heteroarylem, cykloalkylem nebo heterocyklem, či mohou být kondenzowané s druhým karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, R4-7 mohou být vodík, halogen, (Ci-Ce)alkoxy, hydroxy, CN, CO2H, CO2(Ci-C6)alkyl, CONH(Ci-C6)alkyl, CONdi(Ci-C6)alkyl, NR9R10 nebo (Ci-C6)alkyl, ve kterém alkyl může být substituovaný halogenem, (Ci-C6)alkoxy, hydroxy, CN, CO2(Ci-C6)alkyl, CONH(Ci-C6)alkyl, CONdi(Ci-C6)alkyl, NR9R10, SO2NR2, kterékoliv dva sousedící substituenty R4-7 mohou tvořit 5 až 7 členný kruh obsahující 0, 1 nebo 2 heteroatomy, R9'l9 mohou být vodík, (Ci-Ce)alkyl, aryl, heteroaryl, COCF3, SO2CF3, cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, nebo NR9R^9 může tvořit 5 nebo členný kruh, například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinylový nebo piperazinový kruh, n může být 0 až 3.
US patent 5175151 popisuje sloučeniny struktury 2 jako protivirová a antihypertenzivní činidla
O O
R3 kde RÍ může být alkyl, alkenylhalogenid, (CH2)nCO2R nebo (CH2)nNR^R7 kde R^ a R7 mohou být vodík nebo alkyl, R2 může zahrnovat alkyl, alkoxy, aryloxy, aryl, aralkyl, halogen, acyloxy, amino případně substituované, hydroxy, CH2OH, CO2H, alkylestery, CF3, R3 může být alkyl, aralkyl, případně substituovaný aryl, alkylheteroaryl, (CH2)nCC>2R nebo (CH2)nCO2H, R5 může být vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl nebo alkoxy. Patent ve skutečnosti nárokuje významně užší rozsah, který nezahrnuje 3-karboxamidy.
PCT publikace WO 97/14682 popisuje sloučeniny užitečné jako antagonísté gonadotropiních hormonů podle generické struktury 3
(3), kde R1 je substituent podle vzorce XNR5R6, kde X alkylen nebo alkylová skupina případně substituovaná halogenem, R5 je aralkylový substituent a R6 je alkylový substituent, R2 je acylaminoarylový substituent, R3 je halogenaralkylový substituent a R4 je karbonylová skupina případně esterifíkovaná nebo amidovaná, pro kterou NHCřbjPh je uvedená v popise.
US patent 5328887 popisuje sloučeniny pro použití v procesu přenosu tepla, které by zahrnovaly podstrukturu 4
(4), kde R může být případně substituovaná uhlovodíková skupina, R' může být případně substituovaný karboxamid a chinolinový kruh může být případně substituovaný.
PCT publikace WO 98/23608 popisuje sloučeniny struktury 5
kde mezi jinými U může obsahovat -(CH2)n-> -(CH2)n-[O,S,N]-(CH2)n- nebo spojovací skupiny připojené přes dusík, R může být heteroarylový substituent obsahující dusík či guanidinový substituent, R' může být (Ci-C4)alkyl nebo fenyl(Ci-C4)alkyl, W je (Ci-C3)alkyl, ve • ·« ·» ·· ·· φ ····♦·♦·«··· · ·· ·»····· ·· · · · ······ · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· kterém alkylová skupina je substituovaná buď jedním, nebo dvěma nevodíkovovými substituenty, které mohou obsahovat fenyl substituovaný halogenem, a Y mohou být různé karboxylátové deriváty, sulfonátové deriváty, fosfátové deriváty a heterocykly, avšak nesmí být vodík.
PCT publikace WO 99/32450 popisuje sloučeniny struktury 6
(4), jenž jsou užitečná protivirová činidla.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I), kde R1 je (Ci-C7)alkyl případně substituovaný hydroxy nebo NR4r5· r2 je (Ci-C?)alkyl substituovaný hydroxy nebo NR^R3; R3 je H, F nebo (Ci-C7)alkoxy; R^ a R3 spolu s N jsou 5nebo 6-členná heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, kde síra může být substituovaná jedním (1) nebo dvěma (2) atomy kyslíku, a její farmaceuticky přijatelné soli.
V jiném ohledu tento vynález také poskytuje:
Farmaceutickou kompozici, která obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny vzorce I. Dále pak způsob léčení a prevence herpesvirových infekcí u savců včetně lidí a použití sloučeniny vzorce I k přípravě léku pro léčení a prevenci herpesvirových infekcí u savců včetně lidí.
Pro účely vynálezu obsah uhlíkových atomů různých skupin obsahujících uhlovodíky je naznačen předponou ukazující minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, • ♦ β 9 ·99 »99 · · · ♦ · ·«· • 99 9999 ·· •9 999 999999·
9··· 4 9 «9 · 9· například předpona Cj_j skupinu od celého čísla “i” do celého čísla “j” uhlíkových atomů včetně. Tedy například (Ci-C3)alkyl představuje alkyl s jedním až třemi uhlíkovými atomy včetně nebo methyl, ethyl, propyl a isopropyl, jejich lineární a rozvětvené formy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pojmenovány podle nomenklaturní soustavy IUPAC nebo CAS.
Termín “ (C1-C7)”, “ (C1-C5)” a “ (C1-C4)” alkyl se týká alkylové skupiny mající jeden až sedm, jeden až pět a jeden až čtyři uhlíkové atomy, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl a jejich isomerní formy.
5- nebo 6- členná heterocyklická skupina zahrnuje thiadiazolyl, thiazolyl, 1,1-dioxothiazolyl, 1-oxothiazolyl, benzothiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, pyrrolyl, morfolinyl, thiofenyl a 2-oxo-oxazolyl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí.
“Farmaceuticky přijatelné soli” se týká těch solí, které mají biologickou účinnost a vlastnosti základní sloučeniny a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.
Následující schémata A-D popisují přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Všechny výchozí materiály se připraví postupy uvedenými v těchto schématech, postupy dobře známými odborníkovi pro organickou chemii nebo se mohou získat komerčně. Všechny konečné sloučeniny podle vynálezu se připraví postupy uvedenými v těchto schématech nebo postupy jim analogickými, které by byly dobře známé odborníkovi pro organickou chemii. Všechny proměnné použité ve schématech jsou definovány níže nebo v nárocích.
Schéma A
• ·· ·· ·· ··φ • · » · · · · · · «· · • ·· φ · φ « φ φφ ·· · · · φ · φ φ φ φ φφ • · · · · φφφφ • « · ·· · · φφ · · φφφ
Ve schématu A struktura A-l, ethyl-(4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxylát) se připraví zahříváním 4-jodanilinu s diethylethoxymethylen malonátem, nejprve asi při 150 °C, pak v refluxujícím difenyletheru. Aminolýza sloučeniny A-l s 4-chlorbenzylaminem při asi 160 °C dá amid A-2. Spojení A-2 s propargylalkoholem zprostředkovaná paládiem a mědí vede ke sloučenině A-3. Alkylace pyridonového dusíku se dosáhne uhličitanem draselným a případně substituovaným alkylhalogenidem, což dá sloučeninu struktury A-4. Hydrogenace alkinu plynným vodíkem za použití paladiového katalyzátoru dá sloučeninu struktury A-5.
Schéma B
B-5 b-6
Ve schématu B struktura B-l, 2-fluor-5-jodbenzoová kyselina se připraví karbonylací aniontu 4-fluoijodbenzenu. Reakce B-l s karbonyldiimidazolem následovaná reakcí vzniklého acyl imidazolidu s ethyltrimethylsilylmalonátem a následující dekarboxylací dá beta-ketoester B-2. Ketoester se převede na chinolinony B-3 postupným působením triethylortoformiátu, aminu a terc.butoxidu draselného. Aminolýza esteru se dosáhne 4-chlorbenzylaminem, což dá sloučeninu struktury B-4. Spojením s propargylalkoholem se dosáhne s použitím katalýzy paladiem a mědí, což vede ke struktuře B-5. Hydrogenace trojné vazby s použitím plynného vodíku a paladiového katalyzátoru dá hydroxypropylový derivát B-6.
• ·· ·* «· ·· · «« · · · · · · · * · · • · · ··'· ·· · ·· · · 9 ······ * # • · · · · · · · · • · · ·· · · »· · · ·»·
Schéma C
V schématu C karboxylová kyselina C-l, 3-methyl-3-(4-nitrofenyl)butanová kyselina připravená karbonylací odpovídajícího Grignardova činidla se redukuje na odpovídající alkohol boranem. Vzniklý alkohol C-2 se chrání jako benzylether a odpovídající nitroskupina se redukuje na anilin C-3. Zahřívání C-3 s diethyl-ethoxymethylenmalonátem), následovaná termolýzou v refluxujícím difenyletheru dá 4-hydroxychinolin C-4. Aminolýza sloučeniny C-4 4-chlorbenzylaminem při asi 190 °C dá amid C-5, který se pak alkyluje na pyridonovém dusíku alkylhalidem a uhličitanem draselným, což dá sloučeninu C-6. Zbavení ochrany benzyletheru za podmínek hydrogenolýzy dá žádaný hydroxyalkyl 4-chinolonkarboxamid obecného vzorce I podle vynálezu.
• 9 9 ·· · · · ·· • · · · · 9 9 9 9 999
99 9 9 9 9 9 99
999 999999 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99999
Schéma D
Ve schématu D je ukázána karbonylace 6-jod-4-hydroxychinolin-3-karboxamidu A-2 (viz schéma A), která katalyzovaná paladiem a dá odpovídající ester D-l, který se pak redukuje sLAH, což dá alkohol D-2. Alkylace pyridonového dusíku alkylhalogenidem a uhličitanem draselným dá strukturu D-3. Reakce D-3 s methansulfonylchloridem následovaná vytěsněním odpovídajícím primárním nebo sekundárním aminem dá sloučeniny struktury D-4, kde R4 a R5 jsou, jak byly definovány výše.
D-4 E-1 n = 1
E-2 n = 2
Ve schématu E odpovídající sloučenina vzorce D-4 (viz schéma D), kde NR2 je thiomorfolin, reaguje s meta-chlorperbenzoovou kyselinou, což dá sulfoxid (E-1) a sulfon (E-2).
Schéma F
Schéma F ukazuje specifický postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Ve schématu F, N-methylanilin F-l se připraví podle publikované postupu (Miocque M., Vierfond J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970,1901-1907). Sloučenina F-l pak reaguje s diethyl-(ethoxymethylenmalonátem), což dá F-2, který se zahřívá v směsi Eatonova činidla, což dá chinolon F-3. Zmýdelnění F-3 za alkalických podmínek dá karboxylovou kyselinu F-4. Následující spojení F-4 s 4-chlorbenzylaminem zprostředkované CDI dá F-5. Postup je dále rozveden v příkladě 3b podle vynálezu.
Odborníkovi bude zřejmé, popsané syntetické postupy jsou pouze reprezentativní povahy a že odborníkům pro organickou chemii jsou známé alternativní syntetické postupy.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
(a) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4—dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (c) N-(4-chlorbenzy 1)-1 -(2-hydroxyethyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-4—oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (e) l-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (f) N-(4-chlorbenzyl)-6- [(1,1 -dioxo-1 ’,4-thiazinan-4-y l)methy 1] -1 -methyl-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (g) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4—thiazinan—4-yl)methylJ-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (h) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4—oxo-1,4-dihydro-3-chinolin• φ • φ
karboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(a) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (b) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (c) N-(4-chlorbenzyl)-l-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxypropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(( 1,1 -dioxo-1 ’,4-thiazinan-4-yl)methylJ-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolínkarboxamid, (f) N-(4-chlorbenzyl)-l -methyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-thiazinan-4—yl)methyl]-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid,
Výhodnějšími sloučeniny podle vynálezu jsou:
(a) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxypropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4—dihy dro-3 -chinolínkarboxamid, (c) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(( 1,1 -dioxo-1 ’,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-thiazinan-4—yl)methyl]-1,4-dihy dro-3 -chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-1 -methyl-6-(4-morfoliny lmethy 1)-4—oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejlepší sloučeninou podle vynálezu je N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Také mají specifickou hodnotu následující sloučeniny jako syntetické meziprodukty při přípravě výhodné sloučeniny obecného vzorce I:
(a) diethyl-(2-{[methyl-4-(4-morfolinylmethyl)anilino]methylen}malonát), (b) ethyl-(l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3- -chinolinkarboxylát a (c) 1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxylová kyselina.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečná protivirová činidla. Tedy tyto sloučeniny jsou užitečné pro boj s virovými infekcemi u zvířat
99 99 9999 ··* · * 9 · 9 499 • 94 949944
444 4444444
4 4 44 449
994 44 49 44 4«» včetně lidí. Specificky tyto sloučeniny mají protivirovou aktivitu proti viru herpes, cytomegaloviru (CMV). Tyto sloučeniny jsou také aktivní proti jiným virům herpes, například varicella zoster virus (VZV), virus Epstein-Barr (EBV), herpes simplex virus a lidský herpes virus typu 8 (HHV-8).
Protože mnohé sloučeniny podle vynálezu také ukázaly aktivitu proti CMV polymeráze, mohou být tyto sloučeniny aktivní proti cytomegaloviru tímto nebo jiným mechanismem účinku. Tedy níže uvedený popis aktivity těchto sloučenin není zamýšlen jako omezující vynález na specifický mechanismus účinku.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více testech popsaných níže. Všechny tyto testy svědčí o aktivitě sloučenin a tedy jejich použití jako protivirových činidel.
Test HCMV polymerázy se provádí s použitím testu scintilační blízkosti (SPA) popsanému v řadě odkazů, jako jsou N.D. Cook a kol., Pharmaceutical Manufacturing Intemational, strany 49 až 53 (1992), K. Takeuchi, Laboratory Practice, zářijové vydání (1992), US patent číslo 4568649 (1986), které jsou sem zařazeny odkazem. Reakce se provádějí na deskách s 96 jamkami. Testuje se v 100 μΐ objemu s 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,7 mM KC1, 4,5 mM MgCl2, 0,36 mg/ml BSA a 90 nmol 3H-dTTP. Testy se provádějí s a bez CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylamonio]-l-propansulfonát) při výsledné koncentraci 2 mM. HCMV polymeráza se zředí vústojném roztoku pro ředění enzymu obsahujícím 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mmol HEPES (pH 7,5), 0,100 mg/ml BSA a 0,01 % azidu sodného. Přidá se HCMV polymeráza, která se exprimovala v SF-9 buňkách infikovaných rekombinantním bakulovirem a čistila se podle postupů uvedených v literatuře, při 10% (nebo 10 ·μ1) konečného reakčního objemu, například 100 μΐΐ. Sloučeniny se zředí v 50% dimethylsulfoxidu a do každé jamky se dá 10 μΐ. Kontrolní jamky obsahují stejnou koncentraci dimethylsulfoxidu. Pokud není poznamenáno jinak, reakce se iniciovala přidáním 6 nM biotinylovaného poly(dA)-oligo(dT) matrice/primeru k reakční směsi obsahující enzym, substrát a danou sloučeninu. Desky se inkubují v 25 °C nebo 37 °C lázni a ukončí se přidáním 40 μΐ na reakci 0,5 mol EDTA (pH 8) do jamky. Reakce se ukončí v časovém rámci, ve kterém je zabudování substrátu lineární a který se mění v závislosti na použitém enzymu a podmínkách, například 30 minut pro HCMV polymerázu. Po ukončení reakce se přidá 10 μΐ perliček streptavin-SPA (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Desky se inkubují při 37 °C 10 minut, pak se vyrovnají při teplotě místnosti a odečítají se na Packard Popcount. Provede se lineární regrese a vypočte se IC50 pomocí počítačových programů.
·· ♦♦ ·· ·« • ···· · « · ·· · · · · · · • * · · ··♦ ♦ · * ··· ·· ·· 9· ·< ·
Upravená verze testu HCMV polymerázy výše se provede, jak je popsanévýše, ale s následujícími obměnami: Sloučeniny se zředí v 100% dimethylsulfoxidu do konečného zředění v testovacím ústoji. V předchozím testu se sloučeniny zředí v 50% dimethylsulfoxidu. K polymerázovému ústoji se přidá 4,5 mM dithiotherotolu (DTT). Také se použije odlišná šarže CMV polymerázy, která se zdá být aktivnější, což vede k rychlejší reakci polymerázy. Výsledky testování sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v tabulce 1 níže. Jiné testy virové polymerázy jsou provedeny za použití postupů podobných těm, jenž byly popsány výše.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají ve farmaceutických kompozicích obsahujících sloučeninu v kombinaci s vhodnou pomocnou látkou, aby kompozice byla užitečná pro boj s virovými infekcemi. Farmaceutické kompozie obsahující sloučeninu vhodnou pro protivirové použití se připraví postupy a obsahují pomocné látky, které jsou pro odborníka v oboru známé. Obecně uznávané kompedium takovách postupů a složek je Remington’s Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina (Mark Publ. Co. 15. vydání, 1975), které je sem zařazeno odkazem.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají parenterálně (například injekcemi nitrožilními, intraperitoneálními nebo intramuskulárními), topicky, orálně, rektálně, v závislosti na tom, zda přípravek se používá k léčení vnitřních nebo vnějších virových infekcí.
Pro vnitřní infekce se kompozice podávají orálně nebo parenterálně v dávkových hladinách vypočtených jako volná báze od asi 0,1 do 300 mg/kg, výhodně 1,0 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce a u lidí se používají v jednotkové dávkové formě podávané jednou až čtyřikrát denně v množství 1 do 1000 mg na jednotkovou dávku.
Pro parenterální podávání nebo podávání v kapkách, jako pro infekce očí, jsou sloučeniny ve formě vodného roztoku v koncentraci od asi 0,1 do 10 %, výhodněji asi 0,1 do 7 %. Roztok může obsahovat jiné složky, jako emulgační činidla, antioxidanty nebo ústoje.
Přesný režim podávání sloučenin a kompozic zde popsaných bude nutně závislý na potřebách ošetřovaných individuálních subjektů, typu léčení a ovšem úsudku ošetřujícího lékaře.
TABULKA 1
IC50 (μΜ) polymerázy
Příklad číslo HCMV HSV vzv
1 0,5 1,8 2,0
2 7,8 — —
3 0,4 0,74 0,44
4 0,37 — —
5 0,48 0,32 0,41
* ·
6 2,8 — —
7 2,5 — —
8 2,6 — —
9 4,7 — —
10 1,0 — --
“ značí, že údaje se nestanovily.
Sloučeniny a jejich příprava podle vynálezu se lépe pochopí v souvislosti s následujícími příklady, které jsou zamýšleny jako osvětlení a nikoliv jako omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 chinolinkarboxamid
K suspenzi 3-methyl-3-(4-nitrofenyl)butanové kyseliny (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 7768-7773 a J. Amer. Chem. Soc., 1948, 370-371) v 70 ml THF (tetrahydrofuran) se přidá 103 ml 1,0 M roztoku boran/THF. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (500 ml). Vodná vrstva se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje se dichlormethanem (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se suší MgSC>4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. To dá 16,16 g alkoholu jako žlutou pevnou látku. Alkohol (9,41 g) se rozpustí v 100 ml THF. Přidá se hydrid sodný (60% disperze v oleji, 5,40 mg) a potom se přidá benzylbromid (16,0 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se dělí mezi vodu (400 ml) a dichlormethan (400 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (400 ml), suší se MgSC>4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý žlutý olej se čistí kolonovou chromatografií, což dá 8,86 g (64 %) sloučeniny chráněné benzylem jako žlutý olej. Tento materiál (8,51 g) se suspenduje v 200 ml 1/1 koncentrovaná HCl/ethanol a přidá se SnC12· 2H2O (19,22 g). Reakční směs se zahřeje na 70 °C a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se • ·· ·· ·· ·« • · ♦ · · · 9 «99 • ·· «·9··9 • · · · · 9 999 999 • •♦99999 •99 ·9 99 «9 »«« voda (400 ml). pH vodné vrstvy se upraví na pH 12 hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se suší sMgSOzp zfíltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý hnědý olej se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 98/2). To dá 1,306 g (17 %) aminu jako žlutý olej. Tento materiál (1,306 g) se spojí s diethylethoxymethylenmalonátem (0,98 ml) a zahřívá se na 120 °C 2 hodiny. Reakční směs se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 98/2). To dá 2,044 g (96 %) malonátového meziproduktu jako žlutý olej. Tento materiál (2,007 g) se rozpustí v 10 ml difenyletheru a zahřívá se 30 minut na reflux s odstraňováním ethanolu DeanStarkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se heptan a ethylacetát. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Vzniklá sraženina se odfiltruje a tře se s ethylacetátem, což dá 0,572 g (32 %) esteru jako bělavá pevná látka. Ester (0,517 g) a 4-chlorbenzylamin (1,60 ml) se spojí a zahřívají se na 190 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se heptan a ethylacetát. Směs se nechá stát v lednici 3 dny. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rekrystaluje se z ethylacetát/heptanu, což dá 0,479 g (75 %) amidu jako bělavou pevnou látku. K roztoku amidu (0,565 g) v DMF (dimethylfuran, 5 ml) se přidá uhličitan draselný (0,473 g) a potom jodmethan (0,21 ml). Reakční směs se zahřeje na 90 °C a míchá se 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 98/2). Homogenní frakce podle TLC (chromatografie na tenké vrstvě) se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá světle žlutou pevnou látku, která se rekrystaluje z ethylacetát/heptanu. To dá 0,471 g (81 %) N-methylpyridonu jako bílá pevná látka. Roztok pyridonu (0,350 g) v ethanolu se hydrogenuje nad Pd černí (35 mg) 45 minut. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a koncentruje se ve vakuu. Vzniklá žlutá pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu, což dá 0,225 g (78 %) titulní sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 135 až 138 C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,47, 8,85, 8,26, 7,92, 7,79, 7,42-7,35, 4,57, 4,27, 4,04, 3,20, 1,90, 1,35.
13C NMR (75 MHz, DMSO) delta 176,0, 165,0, 149,0, 146,7, 139,1, 138,5, 131,9, 131,7, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,9, 122,3, 118,0, 110,8, 58,2, 46,6, 41,9, 41,6, 37,0, 29,5.
MS (ESI+) pro m/z 413 (M+H)+.
IR (posun) 2919, 1916, 1659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1085, 813, 806, 797,
682 cm-1.
·· Η 99 9· • 9 9 99999
9 9 9 9 9· • 9 9 9 9 999 999 • 9 9'9 9 99 • 9 99 9999
Analýza nalezeno (opraveno pro 0,17 % H2O): C 66,39, H 6,16, N 6,65, Cl 8,39.
Příprava 1 N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid
4-Jodanilin (8,60 g) a diethyl(ethoxymethylenmalonát) (7,90 ml) se zahřívají na 130 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 60 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250 C 1,5 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se hexany a suší se, což dá 11,20 g ethyl-(4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu). Směs tohoto esteru (0,58 g) a 4,0 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180 °C 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a vlije se do 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, tře se v ethylacetátu a opět se zfiltruje, což dá žádaný produkt (0,50 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 297 až 299 °C.
iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) $ 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52.
IR(mull) 3152, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm-1.
MS (ES) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H). Analýza nalezeno: C 46,61, H 2,81, N 6,34, Cl 8,19.
Příprava 2
Methyl-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6- chinolinkarboxylát)
Roztok N-(4-chlorfenyl)methyl-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy číslo 1 (30,0 g), triethylaminu (19,1 ml), methanolu (110,6 ml), Pd(OAc)2 431 mg) a 1,3-bis(difenylfosfin)propanu (791,9 mg) v 375 ml bezvodého DMF se míchá při pokojové teplotě, dokud se vše nerozpustí. Plynný CO se pomalu bublá do reakční směsi dva dny a reakční směs se udržuje na 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Produkt se vysráží přidáním 160 ml 1M HC1 do reakční směsi. Sráží se oranžová pevná látka, která se odebere. Pevná látka se tře s ethylacetátem, zfiltruje se a promyje se dichlormethanem, což dá 23,8 g (93 %) titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 290 až 292 °C.
]H NMR (300 MHz, DMSO) delta 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39,4,57, 3,9.
• · · ♦ · « ·
• 9 999» ·9
999 9 999 99 9 •99» 999 • 9 •
9 9
IR (posun) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 371,0794,
Analýza nalezeno: C 61,54, H 3,88, N 7,51.
Příprava 3
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid
V 1 1 tnhrdlé baňce s kulatým dnem sušené plamenem se rozpustí methyl-(3-{[(4chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát) z Přípravy 2 (3,0 g) v 700 ml destilovaného THF. Suspenze se zahřívá na 67 °C, aby se solubilizoval výchozí materiál. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se ochladí lázní ledu na 10 °C. Tetrahydridohlinitan lithný (552,2 mg) se přidá v jedné dávce. Reakční směs se míchá při 25 °C a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou konverzi na žádaný produkt. Reakce se ukončí přidáním 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 2 ml vody k reakční směsi. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranila hlinitá sůl, která se vysrážela. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutozelený zbytek. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu (11), 3% methanolem v dichlormethanu (2 1), 4% methanolem v dichlormethanu (2 1), 5% methanolem v dichlormethanu (1 1), 6% methanolem v dichlormethanu (1 1) a 7% methanolem v dichlormethanu (2 1). Žádaný produkt eluuje s 4 až 7% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se kondenzují, což dá 1,85 g (67%) titulní sloučeniny jako žluté krystaly.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 288 až 289 °C.
MS (ESI) 343,3 (M+H)+, 341,3 (M-H)-.
Příklad 2
N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid
HO
Cl ch3
Roztok N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy »
·· ·9 ·* φ· číslo 3 (300 mg), uhličitanu draselného (485,1 mg) a methyljodidu (0,11 ml) v 4 ml bezvodého DMF se zahřívá na 90 °C 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou, aby se rozpustily veškeré soli a sraženina produktu. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 154,2 g (49 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 168 až 170 °C.
!h NMR (300 MHz, DMSO) delta 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42, 4,66, 4,57, 4,02.
MS (ESI) 357,2 (M+H)+, 355,3 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 63,73, H 4,62, N 7,70.
Příklad 3 a
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid
Cl ch3
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamidu z produktu příkladu 2 (140 mg), kolidinu (0,061 ml) a DMAP (8,1 mg) v 6,7 ml bezvodého DMF se ochladí na 0 °C. Přidá se po kapkách methansulfonyl chlorid (0,12 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 2 až 3 hodiny. Přidá se morfolin (0,34 ml). Produkt se vysráží přidáním vody. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Homogenní frakce podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 70,1 g (42 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 188 až 190 °C.
]H NMR (300 MHz, DMSO) delta 10,43, 8,87, 8,25, 7,81, 7,38, 4,56, 4,02, 3,63, 3,58, 2,38. IR (posun) 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 1111, 1005, 825, 808, 800 cm'1.
MS (ESI) 426,3 (M+H)+, 424,2 (M-H)'.
Analýza nalezeno: C 64,61, H 5,54, N 9,73.
• · ·· • · • 9
Příprava 4
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamid
K směsi N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu (494 mg) z Přípravy 1 v 12,9 ml diethylaminu se přidá jodid měďný (10,8 mg) a bis(trifenylfosfin)paládium (II) chlorid (39,7 mg). Přidá se DMF (2 ml), aby se reaktanty solubilizovaly. K tomuto roztoku se přidá propargylalkohol (0,066 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dva dny. Reakční směs se koncentruje, aby se odstranil diethylamin. Vzniklý zbytek se dělí mezi dichlormethan (3 x) a vodu. Z dichlormethanové vrstvy vysražená hnědá pevná látka se odfiltruje a sebere se, aby se dostal čistý produkt, jak ukazuje NMR. Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se, aby se dostal hnědý zbytek. Zbytek se dá do vysokého vakua, aby se odstranil zbylý DMF. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu a 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/ hexanů, což dá krémovou pevnou látku. Dvě sklizně dají 325,4 mg (79 %) žádaného produktu jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: Teplota tání 248 až 250 °C.
ÍH NMR (300 MHz, DMSO) delta 12,85, 10,31, 8,78, 8,22,7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55, 4,33.
IR (posun) 3161, 3073, 3003, 2960,2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826,
805 cm1.
MS (ESI) 367,0 (M+H)+, 365,1 (M-H).
Analýza nalezeno: C 65,23, H 4,24, N 7,60.
Příprava 5
N-(4-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid
Do láhve obsahující N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid z Přípravy číslo 4 (0,37 g) se přidá uhličitan draselný (2,75 g) a brommethanol (0,71 ml). Láhev se pevně uzavře a zahřívá se na 100 °C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti dělí se mezi dichlormethan obsahující methanol a vodu. Organická vrstva se promyje dvěma dalšími díly vody, solankou a suší se za sníženého tlaku. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se na silice s elucí 2% až 10% methanolem v dichlormethanu, což dá 0,09 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
•»»4 • · ·· • · ·· •· ·♦* • ·· ·<«·
Teplota tání 168 až 170 °C.
ÍH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5.0,4,5,4,3, 3,7 ppm.
MS (ESI) m/z 433 (M+Na+).
99
999
Příklad 3b
Sloučenina příkladu 3 a se může připravit následovně:
F-3
o.
Příprava F-2
Diethyl-(2- {[methyl-4-(4-morfolinylmethyl)anilino] methylen} malonát)
1 tříhrdlá baňka se naplní sloučeninou označenou ve schématu výše jako F-l (Miocque M., Vierfond J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907), N-(4-methylaminobenzyl)-morfolinem (957 g) a diethyl-(ethoxymethylenmalonátem) (938 ml) s oplachem ethanolem podle potřeby. Roztok se pomalu zahřívá na asi 108 °C s atmosférickou destilací ethanolového koproduktu. Destilace pokračovala, dokud nezbývalo méně než 5 % výchozího morfolinového materiálu, podle stanovení pomocí TLC (silikagelová GF, 5% methanol/dichlormethan). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a zbylý ethanol se odstraní vakuovou destilací a toluenovým azeotropem. Sušení ve vysokém vakuu dá 1778 g (102 % výtěžek) titulní sloučeniny jako žlutý olej.
!h NMR (400 MHz, CDC13) ppm 7,76 (s, 1H), 7,20 (m,4H), 4,15 (m,4H), 3,70 (m,4H), 3,50 (s,2H) 3,33 (s,3H), 2,45 (m,4H) a 1,30 (m,6H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 167,19, 167,03, 148,72, 145,90, 135,63, 130,12, 121,69, 98,23, 67,00, 62,66, 60,89, 60,27, 53,60, 40,26, 14,41 a 14,14.
Příprava F-3
Ethyl-( 1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxylát)
Tříhrdlá baňka (12 1) se naplní ocidem fosforečným (294 g) a methansulfonovou kyselinou (1792 ml). Směs se zahřívá na 50 °C za současného míchání, aby se oxid fosforečný • ♦* ·· ···φ
9Π ···♦ ♦ « · ♦· φ ·
£.\) · ·« 9 9 9 9 99
999 9 999 99 9
9 9 9 9 99 9
999 99 99 99 999 rozpustil. Kyselý roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se během 2 hodin roztok F-2 v toluenu (780,5 ml) při udržování teploty pod 60 °C. Po 1 hodině při 48 až 59 °C je reakce dokončena, podle stanovení pomocí TLC (silikagelová GF, 5% methanol/dichlormethan). Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se pomalu voda při udržování teploty pod 36 °C. pH suspenze se upraví na 9,5 až 10,5 přidáním 10 M vodného hydroxidu sodného (3365 ml) při teplotě pod 36 °C. Pak se přidají voda (9330 ml) a dichlormethan (6900 ml) a produkt se extrahuje do organické vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (4000 ml). Odstranění rozpouštědla destilací dalo 665 g (97 % výtěžek) titulní sloučeniny F-3 jako světle žluté krystaly.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 8,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H) 3,62 (s, 2H), 2,47 (m, 4H) a 1,42 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 174,36, 165,85, 149,47, 138,98, 135,38, 133,58, 128,70,
127,96, 115,80, 111,01, 62,53, 62,53, 60,84, 53,54, 41,54 a 14,44.
Příprava F-4
-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Tříhrdlá baňka (22 1) se naplní F-3 (755 g), ethanolem (3776 ml), vodou (3776 ml) a 50% hydroxidem sodným (831 ml). Za míchání pod dusíkem se směs zahřívá na reflux a udržuje se, pokud se F-3 nespotřebuje podle stanovení pomocí TLC (silikagelová GF, 15% methanol v dichlormethanu, uv). Po 1 hodině při refluxu je reakce úplná. Alkohol se odstraní vakuovou destilací a vodná vrstva se extrahuje methyl terc.butyletherem (2700 ml). pH vodné vrstvy se pak sníží na 3,8 až 4,2 s použitím 6 M kyseliny chlorovodíkové (2700 ml). Vzniklá bezvarvá kaše se ochladí za míchání na 0 až 3 °C. Titulní sloučenina F-4 se zfiltruje na hrubé sintrované skleněné nálevce a promyje se s 0 až 3 °C studenou vodou (375 ml). Produkt se suší ve vakuové sušárně pod proudem dusíku, do zbytku vody pod 0,3 %. Výtěžek F-4 jako bezvarvé krystaly je 599 g (výtěžek 86,6 %). Zbytek vody je 0,245 % hmotn..
1H NMR (400 MHz, D2O) ppm 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,02 (m, 1H),
4,83 (s, 3H), 4,66 (s, 2H) 4,05 (m, 4H) a 3,49 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, D2O) ppm 178,06, 168,84, 150,95, 141,26, 137,44, 129,16, 127,42,
125,39, 119,65, 107,47, 64,09, 59,89, 51,85 a 42,64.
Příprava F-5
N-(4-chlorbenzy 1)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid
Tříhrdlá baňka (22 1) se naplní sloučeninou F-4 (827 g), Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (CDI) (443 g) a dimethylformamidem (4960 ml). Za míchání pod dusíkem se směs zahřívá pomalu na 60 až 70 °C. Pevné látky se postupně rozpouští, jak se postupně uvolňuje oxid uhličitý. Po přidání dalších dvou 22 g dílů CDI během 4 hodin se výchozí materiál spotřebuje podle stanovení pomocí TLC (silikagelová GF, 6% methanol v dichlormethanu, uv). Jak produkt z Přípravy F-4 reaguje vzniká žlutohnědý roztok, který případně přechází do suspenze, jak acylimidazolid krystaluje. K suspenzi se přidá během 11 minut 4-chlorbenzylamin (333 ml) za vývoje tepla (64 na 75 °C). Rozpouštění imidazolidu je následováno krystalizaci produktu. Míchání pokračuje při 64 až 80 °C do skončení podle stanovení pomocí TLC (silikagelová GF, 6% methanol v dichlormethanu, uv). Přidá se dalších 16,7 ml 4-chlorbenzylaminu, aby se reakce skončila. Po ukončení se suspenze ochladí na 25 °C a přidá se voda (4600 ml). Směs se ochladí na 0 až 3 °C a zfíltruje se na hrubé sintrované skleněné nálevce. Koláč se promyje se s 0 až 3 °C studenou vodou (2250 ml) a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C pod proudem dusíku. Výtěžek surové titulní sloučeniny jako světle žluté krystaly je 947 g (výtěžek 81,3 %). Čistota podle HPLC testu je 97,4 %. Surová titulní sloučenina se podle potřeby rekrystaluje z horkého ethanolu.
NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 10,46 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,64 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) 3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2H) a 2,45 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 176,62, 165,07, 148,20, 139,08, 133,94, 132,74, 128,60, 128,44, 127,44, 127,15, 115,99, 111,71, 66,90, 62,50, 53,51, 42,52 a41,47.
Příklad 4
N-(4-chlorbenzyl)-l-(2-hydroxy ethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid
K roztoku N-(4-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy číslo 5 (0,20 g) v malém množství THF: methanolu se • · • · · · · ··· · * fc přidá oxid platiny (0,01 g). Směs se umístí do atmosféry vodíku. Po 2 hodinách se směs zfíltruje celitem spromýváním THF: methanolem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se na silice selucí 4% až 16% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se koncentrují za sníženého tlaku, což dá 0,14 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI) m/z 415 (M+H+)
Příprava 6
N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid Suspenze 6,90 g N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy 4, 10,4 g uhličitanu draselného a 2,3 ml methyljodidu v 40 ml DMF se míchá při 90 °C 4 hodiny, pak se ochladí a zředí se 350 ml vody. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se dobře vodou a suší se ve vakuu. Mžiková chromatografie pevné látky na silice s použitím 3 až 5% methanolu v dichlormethanu dá 6,02 g titulní sloučeniny jako pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IHNMR (CDCI3+CD3OD) delta 4,03,4,45, 4,6, 7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 ppm.
HRMS 381,1006.
Příklad 5
N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l -methyl 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid
O O
HO
Cl
CH3
Směs 0,50 g N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-l-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy číslo 6 a 50 mg katalyzátoru 5% platina na uhlíku v 20 ml THF:methanolu se míchá v 101,3 kPa atmosféře vodíku 3 hodiny, pak se zfíltruje křemelinou. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se mžikově chromatografuje na silice pomocí 4 až 5% methanolu v dichlormethanu. To dá 0,45 g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka.
·· ·« «9 •
Φ Φ • · φ Φ φφ
t Φ • · φ Φ φ
Φ • φφφ φ φ Φ φ
• > φφφ φ
Λφ ·· φφ •ΦΦ
·· · · • ··
Φ 9 Φ Φ
Φφφ
ΦΦΦ ΦΦ
Fyzikální charakteristiky jsou následující: iH NMR (CDCI3+CD3OD) delta 1,9, 2,9, 3,6, 4,0, 4,6, 7,3, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8 ppm. HRMS 385,1310.
Příprava 7 2-fluor-5-jodbenzoová kyselina
Do míchaného roztoku 16,8 ml diisopropylethylaminu v 200 ml THF ochlazenému na -78 °C se přidá po kapkách 67 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se nechá ohřát na 0 °C a pak se znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách 11,5 ml 4-fluorjodbenzenu v 10 ml THF. Roztok se míchá při -78 °C 90 minut a pak se rychle převede do suspenze suchého ledu-etheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se extrahuje 300 ml 0,3 M NaOH. Vodná fáze se zmrazí v ledu a okyselí se 40 ml 6M HC1. Sraženina se extrahuje dvěma dávkami etheru a organická fáze se suší (MgSOzj.) a koncentruje se za sníženého tlaku. Rekrystalizace zbytku z ethylacetát-hexanu dá 19,57 g titulní sloučeniny jako bílé jedličky. Druhá sklizeň 3,78 g se získá rekrystalizací zbytku matečného louhu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: 1HNMR (CDCI3) delta 6,97, 7,88, 8,33.
Analýza nalezeno: C 31,57, H 1,59.
Příprava 8 ethyl-(3-(2-fluor-5-jodfenyl)-3-oxopropanoát)
Do míchaného roztoku 5,32 g 2-fluor-5-jodbenzoové kyseliny z Přípravy číslo 7 v 20 ml THF se přidá pod argonem 3,9 g karbonyldiimidazolu. V oddělené baňce se přidá 2,8 ml chlortrimethylsilanu ke směsi 3,74 g ethylmalonátu draselného v 20 ml acetonitrilu. Směs se míchá pod argonem 18 hodin, pak se ochladí na 0 °C pro přidání po kapkách 6,6 ml DBU. Směs se míchá při 0 °C 3 hodiny, pak se přidá hadičkou shora připravený roztok acylimidazolidu. Po 2 hodinách se směs dělí mezi ether a přebytek zředěné HC1. Organická fáze se promyje zředěnou HC1 a solankou a suší se (MgSOzj). Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku zanechá bezbarvý olej, který se mžikově chromatograíuje na silice s použitím 10% ethylacetátu v hexanu, což dá 5,07 g titulní sloučeniny jako hutná narůžovělá prismata.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1H NMR (CDCI3) delta 1,34, 4,27, 5,82, 6,89, 7,7, 8,2 ppm.
IR 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813 cm’1.
Příprava 9 ethyl-( 1 -(terc.butyl)-6-jod-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid)
Roztok 2,36 g ethyl-(3-(2-fluor-5-jodfenyl)-3-oxopropanoátu) z Přípravy číslo 8, 2,0 ml triethyl(ortoformiátu) a 15 ml anhydridu kyseliny octové se refluxuje pod argonem 2 hodiny, pak se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku. K zbylému oleji se přidá 10 ml suchého terc.butanolu a 0,74 ml terc.butylaminu a roztok se míchá při 80 °C 2 hodiny. Pak se přidá terc.butoxid draselný a míchání pokračuje pod argonem při 80 °C 18 hodin. Směs se pak ochladí a dělí se mezi zředěnou HC1 a chloroform-methanol. Organická fáze se suší (MgSO.4) a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silice s použitím 2 až 4% methanolu v dichlormethanu dá 1,32 g titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1H NMR (CDCI3) delta 1,42, 1,87, 4,4, 7,7, 7,9, 8,9 ppm.
HRMS 400,0414.
Analýza nalezeno: C 48,05, H 4,50, N 3,52.
Příprava 10 l-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid
Suspenze 1,11 g ethyl-(l-(terc.butyl)-6-jod-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy číslo 9 v 2,0 g 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 160 °C pod argonem 18 hodin, pak se ochladí na teplotu místnosti a tře se s 1M HC1. Pevná látka se zfiltruje, promyje se dobře vodou a suší se ve vakuu. Mžiková chromatografie s použitím 20% ethylacetátu v dichlormethanu dá 1,22 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1H NMR (CDCI3) delta 1,89, 4,6, 7,3 7,7, 7,9, 8,9, 9,22, 10,4 ppm.
IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 cm’1.
Analýza nalezeno: C 51,27, H 4,19, N 5,62.
Příprava 11 l-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid
Do míchané suspenze 1,15 g l-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)25 • · φ · ♦ · • ···· ··· • · · · · · • · · · · · ····· · ο · · · · · · · ·«··· ·· ·· ·· ·
-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu z Přípravy číslo 10, 156 mg jodidu měďného 66 mg a dichlorbis(trifenylfosfm)paládia (II) v 23 ml diethylaminu se přidá pod argonem 0,16 ml propargylalkoholu. Směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, pak se koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek dělí se mezi vodu a chloroform-methanol. Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silice s použitím 2 až 4% methanolu v dichlormethanu dá 1,32 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka. Rekrystalizace z ethanolu dá 850 mg titulní sloučeniny jako béžová pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1HNMR (CDCI3) delta 1,92, 4,47, 4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 ppm.
HRMS 423,1466.
Analýza nalezeno: C 67,74, H 5,53, N 6,61.
Příklad 6
-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid
CH3
Směs 303 mg l-(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidu z Příprava číslo 11 a 15 mg oxidu platiny v 10 ml 1:1 THF:methanolu se míchá v 101,3 kPa atmosféře vodíku 3 hodiny, pak se zfiltruje křemelinou a koncentruje se za sníženého tlaku. Směs se čistí mžikovou chromatografií na silice pomocí 2 až 3% methanolu dichlormethanu. To dá 294 mg titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ÍH NMR (CDCI3) delta 1,89, 1,9,2,9, 3,7, 4,6, 7,3, 7,9, 8,4, 9,21, 10,6 ppm.
IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm'1.
HRMS 427,1762.
Příklad 7 N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-4-oxo-6-(4-thiomorfolinylmethyl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid ·· · · · · · · • · · · · · · · fc · 9 • · · · · « e
Methansulfonylchlorid (0,193 ml) se přidá k roztoku N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihy dro-3-chinolinkarboxamidu (357 mg) z příkladu číslo 2, DMAP (20 mg) a 2,4,6-kolidinu (0,33 ml) v 20 ml bezvodého DMF. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se vlije do vody (60 ml). Vzniklá sraženina se zfíltruje, promyje se vodou (20 ml) a rekrystalizuje z acetonitrilu. To dá 0,328 g (74 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Fyzikální charakteristiky jsou následující: Teplota tání 215 až 219 °C.
*H NMR (DMSO-dg) delta 10,4, 8,87, 8,23, 7,80 7,42-7,34 4,56 4,02, 3,66,2,62 pmm.
13C NMR (DMSO-dg) delta 175,4, 164,4, 148,7, 139,0, 138,7, 135,3, 133,7, 131,3, 129,1, 128,3, 126,7, 125,6, 117,6, 110,5, 61,8, 54,3, 41,4, 41,2, 27,2.
IR (posun) 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339, 1316, 1132, 826, 808, 726, 661 cml.
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Analýza nalezeno pro C23H24CIN3O2S: C 62,18, H 5,46, N 9,47, Cl 8,40, S 7,02.
Příklady 8-9
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(4-thiomorfolinyl-methyl)-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid (221 mg) z příkladu číslo 7 se rozpustí v suchém dichlormethanu (15 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se po kapkách roztok mCPBA (258 mg) v suchém dichlormethanu (5 ml) při udržování teploty roztoku mezi 0 až 2 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C 2 hodiny, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí nasyceným NaHSC>3 (2 ml) a míchá se další hodinu. Zředěním vodou (10 ml) vzniká bílá sraženina, která se odfiltruje. Surová pevná látka je směs dvou produktů, které se čistí kolonovou chromatografií (methanol/dichlormethan 1/49 až 3/97), což dá 37 mg (16 %) příkladu číslo 8 a 54 mg (24 %) příkladu číslo 9 jako bílé pevné látky.
Příklad 8
N-(4_chlorbenzyl)-6- [(1,1 -dioxo-1 ’ ,4-thiazinan-4-y l)methy 1] -1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihy dro-3-chinolinkarboxamid ·♦ ·· • · · · · ··· • · · · · · • · · ····«♦ · • · ·♦ · · ··· o
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 245 až 247 °C.
!hNMR (DMSO-dg) delta 10,42, 8,88, 8,26, 7,83, 7,42-7,34,4,56,4,03,3,85, 3,11,2,90.
IR (posun) 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 1123, 1107, 805, 796,
661 cm-1.
Analýza nalezeno pro C23H24CIN3O4S: C 58,05, H 5,06, N 8,78, Cl 7,55.
Příklad 9
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6-[(l-oxo-1 ’,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 249 až 251 °C.
1H NMR (DMSO-d6) delta 10,42, 8,87, 8,26, 7,82, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,74,
2,91-2,83, 2,74-2,62.
IR (posun) 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 1336, 1054, 1027, 838,
809 cm-1.
Analýza nalezeno pro C23H24CIN3O3S: C 60,09, H 5,30, N 9,03, Cl 7,90.
Přiklad 10
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolínkarboxamid • · · ♦« ·· ·φ· • · ο 9 · · · · · ♦· · • «· ·*·· ·» φ • · · · 9 9 9 9 9 9 · 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
Κ roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3 -chino linkarboxamidu (lze jej připravit podle postupu popsaného v PCT přihlášce vynálezu WO 99/32450) (147 mg) v 3 ml bezvodého DMF se přidá uhličitan draselný (71,2 mg) a potom methyljodid (0,026 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut, pak se vlije do vody (40 ml), aby se vysražel produkt. Pevná látka se sebere, adsorbuje se na silice a chromatografuje se 1% methanol v dichlormethanu (2 1). Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se, což dá 53,3 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 187 až 189 °C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,28, 8,77, 8,09, 7,65, 7,38,4,56, 4,17, 3,58, 2,38.
IR (posun) 1659, 1603, 1578, 1556, 1500, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 1134, 1117, 865, 809, 797 cm~I.
HRMS (FAB) vypočteno pro C23H22CIFN3O3+H1: 444,1490, nalezeno 444,1484.

Claims (17)

1. Sloučenina obecného vzorce I (I), kde
R1 je C|_C7 alkyl, případně substituovaný hydroxyskupina nebo NR^rS;
r2 je C[_C7 alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo NR^rS;
R^ je H, F nebo Cj.Cy alkoxy;
R^ a R^ spolu s N jsou 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina tvořená 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, kde síra může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je C1.C4 alkyl, případně substituovaný hydroxyskupinou;
r2 je C1..C5 alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo morfolin a R^ je H nebo F.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (a) N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlorbenzy 1)-1 -methy l-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (c) N-(4-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (e) 1 -(terc.butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (f) N-(4-chlorbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’ ,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 - • ·· 99 ···· ··· · · · ···· • · · 9 9 9 9 99
99 999 9999999
9 9 9 9 9 9 99
99 99 9 9 9 99 9 9
-chinolinkarboxamid, (g) N-(4-chlorbenzy 1)-1 -methyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (h) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (a) N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methy l-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolin- karboxamid, (c) N-(4-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethy 1)-6-(3 -hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (e) N-(4-chlorbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (f) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6- [(1 -oxo-1 ’ ,4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3 chinolinkarboxamid,, (g) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (a) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolin- karboxamid, (b) N-(4-chlorbenzy 1)-6-(3 -hydroxypropyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (c) N-(4-chlorbenzy 1)-6- [(1,1 -dioxo-1 ’ ,4-thiazinan-4-y l)methyl]-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (d) N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’ ,4-thiazinan-4-yl)methy 1] -1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (e) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-1 -methy l-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-(4-chlorbenzy 1)-1 -methyl-6-(4-morfoliny lmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid ·· ·· 99 φφ • · · · · · φφ ·· 9 · Φ 9 «<
• · · · 9 99Φ Φ φφ *··* *..* · ·· nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení herpesvirových infekcí, které zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde herpes virem je herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, varicella zoster virus, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, lidský herpes virus 6, lidský herpes virus 7 nebo lidské herpes viry 8.
9. Sloučenina podle nároku 7, kde herpes virem je herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, varicella zoster virus, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, lidský herpes virus 7 nebo lidské herpes viry 8.
10. Sloučenina podle nároku 7, kde herpes virem je lidský cytomegalovirus.
11. Sloučenina podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 se podává orálně, parenterálně nebo topicky.
12. Použití sloučeniny podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 je množství asi od 0,1 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti.
13. Použití sloučeniny podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 je množství asi od 1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léku pro inhibicí virové DNA polymerázy, které zahrnuje styk polymerázy s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Součeniny užitečné jako syntetické meziprodukty pro přípravu sloučeniny podle nároku 6, kterými jsou (a) diethyl-(2- {[methyl-4-(4-morfolinylmethyl)anilino] methylen} malonát), ·· «· 99 «· • · · · 9· ·· * · 9 ·· • » · · ··· ·« • · ·9.9 ·· · ♦ · 999 (b) ethyl-( 1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid), a (c) l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina.
17. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky
a. zahříváni směsi diethyl(ethoxymethylenmalonátu) a N-(4-methylaminobenzyl)morfolinu, aby se získal diethyl-(2-{[methyl-4-(4-morfolinylmethyl)anilino] methylen) malonát)
b. přidání roztoku diethyI-(2-[[methyl-4-(4-morfolinyImethyl)anilino]methylen}malonátu) v toluenu ke směsi oxidu fosforečného a methansulfonové kyseliny, aby se získal ethyl-(l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylát),
c. konverzi ethyl-(l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl) 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu) na 1-methy 1-6-(4- morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihy dro-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,
d. míchání l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny s karbonyldiimidazolem a dimethylformamidem, a
e. reakci 4-chlorbenzylaminu se směsí z kroku d.
CZ20012458A 1999-01-08 1999-12-22 4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla CZ20012458A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11511399P 1999-01-08 1999-01-08
US13839099P 1999-06-09 1999-06-09
US14061499P 1999-06-23 1999-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012458A3 true CZ20012458A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=27381602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012458A CZ20012458A3 (cs) 1999-01-08 1999-12-22 4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6248736B1 (cs)
EP (1) EP1140851B1 (cs)
JP (1) JP2002534417A (cs)
KR (1) KR20010101428A (cs)
CN (1) CN1132818C (cs)
AT (1) ATE275134T1 (cs)
AU (1) AU2158300A (cs)
BR (1) BR9916781A (cs)
CA (1) CA2353634A1 (cs)
CO (1) CO5150150A1 (cs)
CZ (1) CZ20012458A3 (cs)
DE (1) DE69919897T2 (cs)
EA (1) EA004043B1 (cs)
ES (1) ES2228162T3 (cs)
HK (1) HK1041879A1 (cs)
HU (1) HUP0105142A3 (cs)
ID (1) ID29452A (cs)
IL (1) IL144170A0 (cs)
MY (1) MY118904A (cs)
NO (1) NO320396B1 (cs)
NZ (1) NZ512823A (cs)
PE (1) PE20001337A1 (cs)
PL (1) PL348769A1 (cs)
PT (1) PT1140851E (cs)
SK (1) SK8312001A3 (cs)
TR (1) TR200101893T2 (cs)
TW (1) TW593281B (cs)
WO (1) WO2000040563A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6682892B2 (en) * 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004520424A (ja) 2001-03-01 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AU2003262947A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20040176366A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-09 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
TR200401663T1 (tr) 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
CA2530352A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
WO2007089030A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Japan Tobacco Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
DE102008036099B4 (de) 2008-08-04 2014-02-13 Steag Power Saar Gmbh Entstickungsanlage
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
NZ604745A (en) * 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
JP6250686B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
AR093017A1 (es) 2012-10-16 2015-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
ES2770727T3 (es) 2013-10-15 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
AU8448491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0531578B1 (en) 1991-09-10 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Thermally transferable fluorescent compounds
ES2193252T3 (es) * 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
WO1997014682A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
CA2272565A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin receptor antagonists
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
MY118904A (en) 2005-02-28
EA004043B1 (ru) 2003-12-25
NZ512823A (en) 2003-10-31
SK8312001A3 (en) 2001-12-03
US6248736B1 (en) 2001-06-19
EP1140851B1 (en) 2004-09-01
CN1132818C (zh) 2003-12-31
EP1140851A1 (en) 2001-10-10
CA2353634A1 (en) 2000-07-13
TW593281B (en) 2004-06-21
EA200100755A1 (ru) 2001-12-24
HUP0105142A3 (en) 2002-05-28
NO20013379D0 (no) 2001-07-06
PL348769A1 (en) 2002-06-17
HUP0105142A2 (hu) 2002-04-29
CO5150150A1 (es) 2002-04-29
WO2000040563A1 (en) 2000-07-13
BR9916781A (pt) 2001-12-04
KR20010101428A (ko) 2001-11-14
DE69919897D1 (en) 2004-10-07
NO20013379L (no) 2001-07-06
NO320396B1 (no) 2005-11-28
CN1332729A (zh) 2002-01-23
ES2228162T3 (es) 2005-04-01
JP2002534417A (ja) 2002-10-15
AU2158300A (en) 2000-07-24
TR200101893T2 (tr) 2001-11-21
ATE275134T1 (de) 2004-09-15
PE20001337A1 (es) 2000-11-23
DE69919897T2 (de) 2005-09-08
IL144170A0 (en) 2002-05-23
HK1041879A1 (en) 2002-07-26
ID29452A (id) 2001-08-30
PT1140851E (pt) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012458A3 (cs) 4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla
EP2310382B1 (en) Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
EP2010496B1 (en) 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
JP6005524B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の選択的阻害剤として有用なアミドアクリジン誘導体
CZ20012454A3 (cs) Chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla
US20090270450A1 (en) Chemical compounds
US7723337B2 (en) 3-cinnolinecarboxamide derivatives and their use for treating cancer
CA2433467A1 (en) Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20110190272A1 (en) Chemical compounds
MXPA01006911A (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
ZA200209531B (en) 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents.
KR20050019800A (ko) 아미드 유도체