JP2002534417A - 抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド - Google Patents

抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド

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JP2002534417A JP2000592271A JP2000592271A JP2002534417A JP 2002534417 A JP2002534417 A JP 2002534417A JP 2000592271 A JP2000592271 A JP 2000592271A JP 2000592271 A JP2000592271 A JP 2000592271A JP 2002534417 A JP2002534417 A JP 2002534417A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は所望によりヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；Ｒ２はヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換されたＣ１−７アルキルであり；Ｒ３はＨ、ＦまたはＣ１−７アルコキシであり；Ｒ４およびＲ５はＮと一緒になって窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１−３のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環基となり、ここに該窒素は１または２の酸素原子によって置換されていてもよい。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は抗ウイルス剤として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド誘導
体、より詳細には式Ｉで示される（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを提供する。これらの化合物は、抗ウ
イルス剤、特にヘルペスファミリーのウイルスに対する剤として有用である。
【０００２】 発明の背景 ヘルペスウイルスには、二本鎖ＤＮＡウイルスの大きなファミリーが含まれる
。それは、ヒトにおける大部分の一般的なウイルス疾病の原因である。８種のヘ
ルペスウイルス、すなわち単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１お
よびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメ
ガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプシュタイン−バール・ウイルス（ＥＢＶ）なら
びにヒトヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨ
Ｖ−８）がヒトに感染することが示されている。
【０００３】 ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、口唇および生殖器に疱疹病斑を生じる
。それらは、時折、眼の感染症および脳炎も引起すことがある。ＨＣＭＶは幼児
における先天的欠損症ならびに網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無防備
状態の患者にける種々の疾患を引起す。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の原因因子
である。ＥＢＶは伝染性単球増加症を引起す。それは、免疫無防備状態の患者に
おけるリンパ腫も引起し得、バーキットリンパ腫、上咽頭癌およびホジキン病と
関連付けらている。ＨＨＶ−６はばら疹の原因因子であり、多発性硬化症および
慢性疲労症候群と関連付けられ得る。ＨＨＶ−７の疾患群は明らかでないが、そ
れはばら疹の幾つかの症状に関与しているかもしれない。ＨＨＶ−８は、カポジ
肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられている。
【０００４】 本発明の化合物は、式ＩのＮ−フェニルメチル上のクロロ置換基のユニークな
位置が有用な抗ウイルス活性を有するために非常に重要であることにおいて、他
のすべてのヒドロキシキノリン医薬剤と異なる。これらの化合物は、前記に参照
したヘルペスウイルス感染症、特にヒト・サイトメガロウイルス感染症を治療ま
たは予防するのに有用である。
【０００５】 情報の開示 米国特許第5,891,878号は、ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の
生成を阻害することによって変調され得る疾病状態を治療するための構造式１で
示される化合物の使用を開示する。
【０００６】
【化２】
【０００７】 式中、Ｒ１は、各々、所望によりハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈまたは対応するエステルもしくはアミド、アルキル（１−６）、ＮＲ９Ｒ １０ 、ＳＯ２ＮＲ２によって置換されていてもよい、アルキル（１−６）、アル
キル（１−６）シクロアルキル、アルキル（１−６）複素環、アルキル（１−６
）アリールまたはアルキル（１−６）ヘテロアリールとなり得；Ｒ３は、所望に
よりハロゲン、アルコキシ（１−６）、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈおよび対応するエ
ステルもしくはアミド、アルキル（１−６）、ハロアルキル（１−６）、ＮＲ９ Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロによって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、フリル、ピラジニル
、ピリダジニル、ピリミジニルまたはシクロアルキル（３−１０）となり得；あ
るいは第２の炭素環式環または複素環に縮合し得；Ｒ４−７は水素、ハロゲン、
アルコキシ（１−６）、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル（１−６
）、ＣＯＮＨアルキル（１−６）、ＣＯＮジアルキル（１−６）、ＮＲ９Ｒ１０ 、 またはアルキルがハロゲン、アルコキシ（１−６）、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ ２ アルキル（１−６）、ＣＯＮＨアルキル（１−６）、ＣＯＮジアルキル（１−
６）、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ２によって置換されていてもよいアルキル（１
−６）となり得；あるいは、いずれか２の近接する置換基Ｒ４−７は０、１もし
くは２のヘテロ原子を含む５−７員環を形成し得；Ｒ９−１０は、水素、アルキ
ル（１−６）、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロ
アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、
アリールスルホニル、アルキルスルホニルとなり得；あるいは、ＮＲ９Ｒ１０は
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環のごとき５または６員
環を形成し得；ｎは０−３となり得る。
【０００８】 米国特許第5,175,151号は、抗ウイルス剤および抗高血圧剤として構造式２で
示される化合物を開示する。
【０００９】
【化３】
【００１０】 式中、Ｒ１はアルキル、ハロゲン化アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒまたは（
ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７となり得、ここにＲ６およびＲ７は水素またはアルキルと
なり得；Ｒ２には、所望によりヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アルキルエ
ステル、ＣＦ３によって置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アリール
オキシ、アリール、アラルキル、ハロゲン、アシルオキシ、アミノが含まれ得；
Ｒ３はアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよいアリール、アル
キルヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒまたは（ＣＨ２）ｎＯＨとなり得；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキ
ル、またはアルコキシとなり得る。この特許は、実際には、３−カルボキサミド
を含まない極めて狭い範囲を特許請求している。
【００１１】 国際公開WO 97／14682号は、一般構造式３
【００１２】
【化４】
【００１３】 で示されるグロナドトロピン放出ホルモン・アンタゴニストとして有用な化合物
を記載している。
【００１４】 式中、Ｒ１は式ＸＮＲ５Ｒ６で示される置換基であり、ここにＸは所望によりハ
ロゲンによって置換されていてもよいアルキレンまたはアルキル基であり、Ｒ５ はアラルキル置換基であって、Ｒ６はアルキル置換であり；Ｒ２はアシルアミノ
アリール置換基であり；Ｒ３はハロゲンアラルキル置換基であって；Ｒ４は所望
によりエステル化またはアミド化されていてもよいカルボニル基であり、それに
ついてはＮＨＣＨ２Ｐｈが開示中で特定されている。
【００１５】 米国特許第5,328,887号は、構造式４：
【００１６】
【化５】
【００１７】 を含むであろう熱移動プロセスにおいて使用する化合物を開示しており、式中、
Ｒは所望により置換されていてもよい炭化水素基となり得；Ｒ’は所望により置
換カルボキサミドとなり得；およびキノリン環は所望により置換されていてもよ
い。
【００１８】 国際公開WO 98／23608号は、構造式５：
【００１９】
【化６】
【００２０】 で示される化合物を開示しており、式中、数ある中で、Ｕは−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｎ−[Ｏ,Ｓ,Ｎ]−（ＣＨ２）ｎ−、または窒素を介して結合したリ
ンカー基を含み得；Ｒは含窒ヘテロアリール置換基またはグアニジン置換基とな
り得；Ｒ’は水素、アルキル（１−４）またはフェニルアルキル（１−４）とな
り得；Ｗはアルキル基が１または２いずれかの非−水素置換基によって置換され
たＣ１−３アルキルであり、これにはハロゲン置換フェニルが含まれ得；および
、Ｙは種々のカルボキシレート誘導体、スルホネート酸誘導体、ホスフェート誘
導体および複素環となり得るが、水素にはなり得ない。
【００２１】 国際公開WO 99／32450号は、構造式６：
【００２２】
【化７】
【００２３】 で示される化合物を開示しており、これは抗ウイルス剤として有用である。
【００２４】 発明の概要 本発明は、式Ｉ
【００２５】
【化８】
【００２６】 で示される化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００２７】 式中、Ｒ１は所望によりヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換されていても
よいＣ１−７アルキルであり；Ｒ２はヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換
されたＣ１−７アルキルであり；Ｒ３はＨ、ＦまたはＣ１−７アルコキシであり
；Ｒ４およびＲ５はＮと一緒になって窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択
される１−３のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環基であり、ここに
該窒素は１または２の酸素原子によって置換されていてもよい。
【００２８】 もう１の態様において、本発明は： 医薬上許容し得る担体および有効量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物
、 ヒトを含む哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療および予防する方
法、および ヒトを含む哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療および予防する薬
剤を調製するための式Ｉで示される化合物の使用、 を提供する。
【００２９】 発明の詳細な説明 本発明の目的に関し、種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は基中の炭素原子
の最大数および最小数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊ は整数“ｉ”ないし整数“ｊ”の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、（
Ｃ１−３）アルキルとは、１ないし３の炭素原子のアルキルをいい、あるいはメ
チル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、それらの直鎖および分岐鎖形をい
う。
【００３０】 本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名系に従って命名する。 “Ｃ１−７”、“Ｃ１−５”および“Ｃ１−４”アルキルとは、各々、１ない
し７、１ないし５および１ないし４の炭素原子を有するアルキル基をいい、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよび
それらの異性体形のごときである。
【００３１】 ５−または６−員の複素環基には、チアジアゾリル、チアゾリル、１,１−ジ
オキソ−チアゾリル、１−オキソ−チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル
、イミダゾリル、インドリル、ピロリル、モルホリニル、チオフェニルおよび２
−オキソ−オキサゾリルが含まれる。
【００３２】 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で存在し得る。 “医薬上許容される塩”とは、親化合物の生物学的効力および特性を有し、生
物学上またはその逆で望ましくないものでない塩をいう。哺乳動物とは、ヒトお
よび動物をいう。
【００３３】 以下の反応図式Ａ−Ｄは、本発明の式Ｉで示される化合物の調製を説明してい
る。全ての出発物質は、これらの反応図式に記載されている手法によって、有機
化学の当業者によく知られている手法によって調製するか、あるいは市販されて
いる。本発明の全ての最終化合物は、これらの反応図式に記載されている手法に
よってかまたはそれに類似する手法によって調製され、これらは有機化学の当業
者によく知られているであろう。反応図式中で用いる全ての変数は後記または請
求の範囲中で規定されている。
【００３４】 反応図式Ａにおいて、構造Ａ−１、４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリ
ンカルボン酸エチルは、４−ヨードアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルとを、最初は約１５０℃にて、ついで還流ジフェニルエーテル中で加熱するこ
とによって調製する。約１６０℃にて、４−クロロベンジルアミンを用いる化合
物Ａ−１のアミノリシスによりアミドＡ−２を得る。プロパルギルアルコールを
用いたＡ−２のパラジウムおよび銅媒介カップリングにより、化合物Ａ−３に通
じる。ピロリドン窒素のアルキル化は、炭酸カリウムおよび所望により置換ハロ
ゲン化アルキルを用いて行い、構造式Ａ−４で示される化合物を得る。白金触媒
を用い、水素ガスでのアルキンの水素化により、構造式Ａ−５で示される化合物
を得る。
【００３５】
【化９】
【００３６】 反応図式Ｂにおいては、構造式Ｂ−１、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸は
、４−フルオロヨードベンゼンのアニオンの炭酸エステル化によって調製する。
Ｂ−１とカルボニルジイミダゾールとを反応させ、つづいて得られたアシルイミ
ダゾリドをトリメチルシリルマロン酸エチルで処理し、つづいて脱カルボキシル
化させてβ−ケトエステルＢ−２を得る。オルトギ酸トリエチル、アミンおよび
カリウムtert−ブトキシドでの一連の処理によって、ケトエステルをキノリノン
Ｂ−３に変換する。エステルのアミノリシスは４−クロロベンジルアミンで行い
、構造式Ｂ−４で示される化合物が得られる。プロパルギルアルコールのカップ
リングは、パラジウムおよび銅触媒を用いて遂げ、構造式Ｂ−５に通じる。水素
ガスおよび白金触媒を用いた三重結合の水素化により、ヒドロキシプロピル誘導
体Ｂ−６を得る。
【００３７】
【化１０】
【００３８】 反応図式Ｃにおいては、対応するグリニャールのカルボニル化によって調製し
た、カルボン酸Ｃ−１、３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸を、ボラ
ンを用いて対応するアルコールに還元する。得られたアルコールＣ−２はベンジ
ルエーテルとして保護し、対応するニトロ官能基をアニリンＣ−３に還元する。
エトキシメチレンマロン酸ジエチルとＣ−３とを加熱し、つづいて還流ジフェニ
ルエーテル中で熱分解させて、４−ヒドロキシキノリンＣ−４を得る。約１９０
℃における４−クロロベンジルアミンとの化合物Ｃ−４のアミノリシスによりア
ミドＣ−５を得、ついでこれをピリドンの窒素においてハロゲン化アルキルおよ
び炭酸カリウムでアルキル化して化合物６を得る。水素化分解条件下のベンジル
エーテルの脱保護により、本発明の式Ｉで示される目的のヒドロキシアルキル
４−キノロンカルボキサミドを得る。
【００３９】
【化１１】
【００４０】 反応図式Ｄにおいては、６−ヨード−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
サミドＡ−２（反応図式Ａを参照されたし）のパラジウム触媒カルボニル化によ
り対応するエステルＤ−１を得、ついでこれをＬＡＨで還元してアルコールＤ−
２を得る。ピリドンの窒素を、ハロゲン化アルキルおよび炭酸カリウムでアルキ
ル化して構造式Ｄ−３を得る。Ｄ−３を塩化メタンスルホニルで処理し、つづい
て対応する第一級アミンまたは第二級アミンで置換して、構造式Ｄ−４（式中、
Ｒ４およびＲ５は前記定義に同じ）で示される化合物を得る。
【００４１】
【化１２】
【００４２】 反応図式Ｅにおいては、式Ｄ−４で示される対応する化合物（反応図式Ｄを参
照されたし）（式中、ＮＲ２はチオモルホリン）をｍ−クロロ過安息香酸と反応
させて、スルフォキシド（Ｅ−１）およびスルホン（Ｅ−２）を得る。
【００４３】
【化１３】
【００４４】 反応図式Ｆは、本発明の式Ｉで示される化合物の特定の調製法を図示する。反
応図式Ｆにおいては、公開された手法（Miocque, M; Vierfond, J. M. Bull. So
c. Chim. Fr. 1970, 1901−1907）に従って、Ｎ−メチルアニリンＦ−１を調製
する。ついで、化合物Ｆ−１をエトキシメチレンマロン酸エチルと反応させてＦ
−２を得、これをイートンの試薬（Eaton's reagent）の混合物中で加熱して、
キノロンＦ−３を得る。アルカリ性条件下でＦ−３をけん化してカルボン酸Ｆ−
４を得る。つづいて、ＣＤＩによって媒介した４−クロロベンジルアミンとＦ−
４をカップリングしてＦ−５を得る。この方法は、本発明の実施例３ｂでさらに
詳記する。
【００４５】
【化１４】
【００４６】 記載した合成手法が現存している単なる代表例であって、別の合成プロセスが
有機化学の当業者に知られることは当業者に明らかであろう。
【００４７】 本発明の例は： （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１,１−ジメチ
ルプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（
３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｅ）１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒド
ロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド； （ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド； （ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド； （ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４８】 本発明の好ましい化合物は： （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１,１−ジメチ
ルプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（
３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド； （ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド； （ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４９】 本発明のより好ましい化合物は： （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド； （ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５０】 本発明の最も好ましい化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−
６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキサミド、またはその医薬上許容される塩である。 また、式Ｉで示される好ましい化合物の調製における合成中間体として以下の
化合物にも特別の価値が存在する： （ａ）２−{[メチル−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ]メチレン}マ
ロン酸ジエチル； （ｂ）１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル；および （ｃ）１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸。
【００５１】 本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は抗ウイルス剤として有用であ
る。かくして、これらの化合物は、ヒトを含む動物におけるウイルス感染症を駆
除するのに有用である。詳細には、これらの化合物は、ヘルペスウイルス、サイ
トメガロウイルス（ＣＭＶ）に対する抗ウイルス活性を有する。これらの化合物
は、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、エプシュタイン−バールウイルス、単純ヘ
ルペスウイルスおよびヒト・ヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）のごとき他のヘ
ルペスウイルスに対しても有効である。
【００５２】 また、本発明の多くの化合物はＣＭＶポリメラーゼに対する活性が示されてい
るが、これらの化合物はこのまたは他の作用機作によってサイトメガロウイルス
に対して有効となり得る。したがって、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化
合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用機作に限定することを意味する
ものではない。
【００５３】 本発明の化合物は、以下に記載する１またはそれを超えるアッセイにおいて活
性が示された。全てのこれらのアッセイは、化合物の活性およびしたがって抗ウ
イルス剤としてのその使用の指標である。
【００５４】 ＨＣＭＶポリメラーゼ・アッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなす、
N. D. Cookら, Pharmaceutical Manufacturing International, 49−53ヘ゜ーシ゛ (1 992)；K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992)；米国特許 第4,568,649号（1986）のごとき、幾つかの参照文献に記載されている近接シン
チレーションアッセイ（ＳＰＡ）を用いて行う。反応は９６−ウェルプレートで
行う。アッセイは、５.４ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、１１.７ｍＭ ＫＣｌ
、４.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３６ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−
ｄＴＴＰを含む１００μｌ体積で行う。アッセイは、ＣＨＡＰＳ（３−[(３−コ
ラミドプロピル)−ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホン酸）を２ｍＭの
最終濃度で含むかまたは含まずに行う。ＨＣＭＶポリメラーゼは、５０％グリセ
リン、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μ
ｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液
中で希釈する。組換えバキュロウイルス−感染ＳＦ−９細胞中で発現させ、刊行
物の手法に従って精製したＨＣＭＶポリメラーゼは、最終反応体積、すなわち１
００μｌの１０％（または１０μｌ）で添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯで希
釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照ウェルは等濃度のＤＭＳＯを含む。
別段指摘しない限り、反応は、酵素、基質および目的の化合物を含有する反応混
合物への６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プラ
イマーの添加を介して開始する。プレートは２５℃または３７℃のＨ２Ｏ浴でイ
ンキュベートし、ウェル当たり０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を４０μｌ／反応
物で添加することを介して終結する。反応は、基質の取込みが線形であって、用
いる酵素および条件に依存して変動する時間枠内、すなわちＨＣＭＶポリメラー
ゼに関しては３０分間に終結する。１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビー
ズ（ＰＢＳ／１０％グリセリン中の２０ｍｇ／ｍｌ）を反応終結後に添加する。
プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、ついで室温に平衡させてPack
ard Topcountで計数する。線形回帰分析を行い、ＩＣ５０をコンピュータ・ソフ
トウェアを用いて算出する。
【００５５】 上記ＨＣＭＶポリメラーゼ・アッセイの修飾バージョンは、以下の変化を含む
以外は上記同様に行う：化合物はアッセイ緩衝液へ最後に希釈するまでは１００
％ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイにおいては、化合物は５０％ＤＭＳＯに
希釈する。４.５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添
加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これはより活性で、
より迅速なポリメラーゼ反応を引起すようである。このアッセイにおける本発明
の化合物の試験結果を、後記の表１に示す。他のウイルスポリメラーゼ・アッセ
イは、前記した手法と同様な手法を用いて行う。
【００５６】 本発明の化合物は、好適な賦形剤と組合せて当該化合物を含有する医薬組成物
で投与し、該組成物はウイルス感染症を駆除するのに有用である。抗ウイルス用
途に適当である化合物を含有する医薬組成物は、当該技術分野でよく知られてい
る方法によって調製し、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含有する。か
かる方法および成分の一般的に認識された概論は、出典明示して本明細書の一部
とみなす、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences (Mark Pu
bl. Co.,第15版, 1975)である。
【００５７】 本発明の化合物は、いずれの調製物を用いて内部または外部のウイルス感染症
を治療するかに依存して、非経口（例えば、静脈内、腹膜内または筋肉内注射に
よって）、局所、経口または直腸投与する。
【００５８】 内部感染症に関しては、組成物は、遊離塩基として算出して約０.１ないし３
００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物
体重の用量レベルで経口または非経口投与し、成人では、１ないし１０００ｍｇ
／ユニット用量の量で一日当たり１ないし４回投与するユニット投与量形態で使
用する。
【００５９】 非経口投与、または眼科感染症についてのごとく滴剤としての投与に関しては
、化合物は、約０.１ないし１０％、より好ましくは約０.１ないし７％の濃度で
水性液剤中に存在する。該液剤には、乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他
の成分が含まれ得る。
【００６０】 本明細書中に開示した化合物および組成物の正確な投与様式は、必然的に、治
療すべき個人対象の要求性、治療のタイプ、ならびに勿論、在籍する実施者の判
断に依存するであろう。
【００６１】
【表１】
【００６２】 “−−”なる記号は、データを測定しなかったことを示す。
【００６３】 本発明の化合物およびその調製は、本発明の説明として意図されるのであって
、本発明の範囲を限定することを意図するものではない下記の実施例と結合して
より良好に理解されるであろう。
【００６４】 実施例１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１,１−ジメ
チルプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド
【００６５】
【化１５】
【００６６】 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸（１６
.２ｇ）の懸濁液に（J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 7768−7773およびJ. Ame
r. Chem. Soc. 1948, 370−371）、１.０Ｍのボラン／ＴＨＦ溶液１０３ｍＬを
添加する。その反応物を室温にて１８時間攪拌する。その反応物をＨ２Ｏ（５０
０ｍＬ）に注ぐ。水性層を炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出する（
３×５００ｍＬ）。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて
濃縮して１６.１６ｇのアルコールを黄色固形物として得る。アルコール（９.４
１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（６０％油性分散
液；５.４０ｇ）を添加し、つづいて臭化ベンジル（１６.０ｍＬ）を添加する。
その反応物を室温にて１８時間攪拌する。その反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ
）とジクロロメタン（４００ｍＬ）との間に分配させる。その水性層をジクロロ
メタンで抽出する（２×４００ｍＬ）。合した有機層をブライン（４００ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。得られた黄色
油性物をカラム・クロマトグラフィーによって精製して、８.８６ｇ（６４％）
のベンジル保護化合物を黄色油性物として得る。この物質（８.５１ｇ）を１／
１の濃塩酸／エタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１９
.２２ｇ）を添加する。その反応物を７０℃に加熱し、２時間攪拌する。反応混
合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加する。水性層を水酸化アンモ
ニウムでｐＨ１２に調整し、ついでジクロロメタンで抽出する（２×４００ｍＬ
）。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。得ら
れた茶色油性物を、カラム・クロマトグラフィー（ジクロロメタン；ジクロロメ
タン／メタノール、９８／２）によって精製して１.３０６ｇ（１７％）のアミ
ンを黄色油性物として得る。この物質（１.３０６ｇ）をエトキシルメチレンマ
ロン酸ジエチル（０.９８ｍＬ）と合して１２０℃に２時間加熱する。その反応
混合物をカラム・クロマトグラフィー（ジクロロメタン；ジクロロメタン／メタ
ノール、９８／２）によって精製して、２.０４４ｇ（９６％）のマロン酸中間
体を黄色油性物として得る。この物質（２.００７ｇ）をジフェニルエーテル（
１０ｍＬ）に溶解し、ディーン−スターク・トラップを介してエタノールを除去
しつつ、３０分間加熱還流させる。その反応物を室温に冷却し、ヘプタンおよび
酢酸エチルを添加する。反応混合物を室温にて一晩放置する。生じた沈澱を濾別
し、酢酸エチルでトリチュレートして０.５７２ｇ（３２％）のエステルを灰色
がかった白色固形物として得る。そのエステル（０.５１７ｇ）および４−クロ
ロベンジルアミン（１.６０ｍＬ）を合し、１９０℃に１時間加熱する。その反
応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびヘプタンを添加する。その混合物をフリ
ーザー中で３日間放置する。生じた沈澱を濾別し、酢酸エチル／ヘプタンから再
結晶化させて０.４７９ｇ（７５％）のアミドを灰色がかった白色固形物として
得る。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミド（０.５６５ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（
０.４７３ｇ）につづきヨードメタン（０.２１ｍＬ）を添加する。その反応物を
９０℃に加熱し、１８時間攪拌する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下に
て濃縮する。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー（ジクロロメタン；ジ
クロロメタン／メタノール ９８／２）によって精製する。ＴＬＣによって同質
である画分を合し、真空下にて濃縮して淡黄色固形物を得、これを酢酸エチル／
ヘプタンから結晶化させて、０.４７１ｇ（８１％）のＮ−メチルピリドンを白
色固形物として得る。エタノール（５０ｍＬ）中のピリドン（０.３５０ｇ）の
溶液をＰｄブラック（３５ｍｇ）上で４５分間水素化する。その反応混合物をセ
ライト・パッドを通して濾過し、真空下にて濃縮する。得られた黄色固形物を酢
酸エチルから再結晶化させて、０.２２５ｇ（７８％）の標題化合物を淡黄色固
形物として得る。
【００６７】 物理学的特性は以下の通り： 融点 135−138℃;1 H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ10.47, 8.85, 8.26, 7.92, 7.79, 7.42−7.35, 4.5
7, 4.27, 4.04, 3.20, 1.90, 1.35;13 C NMR (75MHz, DMSO−d6)δ176.0, 165.0, 149.0, 146.7, 139.1, 138.5, 131
.9, 131.7, 129.6, 128.9, 128.8, 127.8, 126.9, 122.3, 118.0, 110.8, 58.2,
46.6, 41.9, 41.6, 37.0, 29.5; MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+; IR (drift) 2919, 1916, 1659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1
085, 813, 806, 797, 682cm−1; 元素分析 実測値 (0.17% H2Oについて補正): C, 66.39; H ,6.16; N, 6.65; Cl
, 8.39.
【００６８】 調製例１．Ｎ−[（４−クロロフェニル）メチル]−４−ヒドロキシ−６−ヨード
−３−キノリンカルボキサミド ４−ヨードアニリン（８.６０ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
（７.９０ｍＬ）を１３０℃にて１時間加熱する。その反応物を室温に冷却し、
６０ｍＬのジフェニルエーテルを添加する。その溶液を、ディーン−スターク・
トラップによってエタノールを除去しつつ、２５０℃にて１.５時間加熱する。
その反応物を室温に冷却し、生じた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥さ
せて１１.２０ｇの４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得る。このエステル（０.５８ｇ）および４−クロロベンジルアミン（４.０
ｍＬ）の混合物を１８０℃にて１.５時間加熱する。その反応物を冷却し、５０
ｍＬのジエチルエーテルに注ぐ。生じた固形物を濾過し、酢酸エチル中でトリチ
ュレートし、再度濾過して目的生成物（０.５０ｇ）を得る。
【００６９】 物理学的特性は以下の通り： 融点 297−299℃;1 H NMR (300MHz, DMSO−d6) 12.71, 10.27, 8.76, 8.50, 8.02, 7.50, 7.38, 7.
33, 4.52; IR (mull) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 14
91, 1433, 1351, 1303, 799 cm−1; MS (ES) 438.9 (M+H), 460.9 (M+Na), 436.9 (M−H); 元素分析 実測値: C, 46.61; H, 2.81; N, 6.34; Cl, 8.19.
【００７０】 調製例２．３−｛[（４−クロロベンジル）アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキ
シ−６−キノリンカルボン酸メチル ３７５ｍＬの無水ＤＭＦ中の調製例番号１からのＮ−（４−クロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボキサミド（３０.０ｇ）、
Ｅｔ３Ｎ（１９.１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１１０.６ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４
３１ｍｇ）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７９１.９ｍ
ｇ）の溶液を、全てのものが溶解するまで室温にて攪拌する。ＣＯ（ｇ）を２日
間を通してゆっくりとバブリングし、反応物を７０℃に維持する。その反応物を
室温に冷却する。１６０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加することによっ
て、生成物を沈澱させる。橙色固形物が沈澱し、それを収集する。その固形物を
ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して２３.８ｇ（
９３％）の標題化合物を灰色がかった白色固形物として得る。
【００７１】 物理学的特性は以下の通り： 融点 290−292℃;1 H NMR (300 MHz, DMSO)δ12.96, 10.26, 8.83, 8.25, 7.80, 7.39, 4.57, 3.9;
IR (drift) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1
288, 1277, 1242, 1210, 738 cm−1; HRMS (FAB) 実測値 371.0794; 元素分析 実測値: C, 61.54; H, 3.88; N, 7.51.
【００７２】 調製例３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメ
チル）−３−キノリンカルボキサミド
【００７３】 火炎乾燥した１Ｌ三口丸底フラスコ中で、調製例番号２からの３−｛[(４−ク
ロロベンジル)アミノ]カルボニル｝−４−ヒドロキシ−６−キノリンカルボン酸
メチル（３.０ｇ）を７００ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解する。その懸濁液を６７℃
に加熱して出発物質を可溶化する。その反応物を放置して室温に冷却し、ついで
氷浴中にて１０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム（５２２.２ｍｇ）
を少量づつ添加する。その反応物を２５℃にて攪拌し、目的生成物への変換につ
いて質量分析によってモニターする。その反応混合物に２ｍＬのＨ２Ｏ、２ｍＬ
の１５％ＮａＯＨおよび２ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチ
する。その反応混合物を濾過して、沈澱していたアルミニウム塩を除去する。そ
の濾液を凝縮させて黄緑色の残渣を得る。その残渣をシリカに吸着させて、ＣＨ ２ Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ（２Ｌ）、
ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨ（２Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ（１Ｌ
）、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ついでＣＨ２Ｃｌ２中の７％Ｍｅ
ＯＨ（２Ｌ）で溶出するクロマトグラフィーに付す。目的生成物は、ＣＨ２Ｃｌ ２ 中の４−７％のＭｅＯＨで溶出する。ＴＬＣによって同質である画分を凝縮さ
せて、１.８５ｇ（６７％）の標題化合物を黄色結晶として得る。
【００７４】 物理学的特性は以下の通り： 融点 288−289℃;1 H NMR(300MHz, DMSO)δ12.71, 10.48, 8.74, 8.21, 7.71, 7.66, 7.39, 5.38,
4.63, 4.56; MS (ESI) 343.3(M+H)+, 341.3(M−H)−.
【００７５】 実施例２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチ
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【００７６】
【化１６】
【００７７】 ４ｍＬの無水ＤＭＦ中の調製例番号３からのＮ−（４−クロロベンジル）−４
−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−キノリンカルボキサミド（３０
０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４８５.１ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（０.１１ｍＬ）の溶液
を９０℃にて３時間加熱する。その反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈してい
ずれかの塩を溶解させて生成物を沈澱させる。その粗製生成物をシリカに吸着さ
せ、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬ
Ｃによって同質である画分を合し、凝縮させて１５４.２ｍｇ（４９％）の標題
化合物を白色固形物として得る。
【００７８】 物理学的特性は以下の通り： 融点 168−170℃;1 H NMR (300MHz, DMSO) δ10.45, 8.87, 8.30, 7.80, 7.38, 5.42, 4.66, 4.57,
4.02; MS(ESI) 357.2 (M+H)+, 355.3 (M−H)−; 元素分析 実測値: C, 63.73; H. 4.62; N. 7.70.
【００７９】 実施例３ａ．Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニ
ルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【００８０】
【化１７】
【００８１】 ６.７ｍＬの無水ＤＭＦ中の実施例２の生成物からのＮ−（４−クロロベンジ
ル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキサミド（１４０ｍｇ）、コリジン（０.０６１ｍＬ）お
よびＤＭＡＰ（８.１ｍｇ）の溶液を０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（
０.１２ｍＬ）を滴下する。その反応物を室温にてほぼ２−３時間攪拌する。モ
ルホリン（０.３４ｍＬ）を添加する。生成物をＨ２Ｏを添加することによって
沈澱させる。その粗製生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯ
Ｈで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによって同質である画分を合し
、凝縮させて７０.１ｍｇ（４２％）の標題化合物を白色固形物として得る。
【００８２】 物理学的特性は以下の通り： 融点 188−190℃;1 H NMR (300MHz, DMSO)δ10.43, 8.87, 8.25, 7.81, 7.38, 4.56, 4.02, 3.63,
3.58, 2.38; IR(drift) 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 11
11, 1005, 825, 808, 800cm−1; MS (ESI) 426.3 (M+H)+, 424.2 (M−H)−; 元素分析 実測値: C,64.61; H, 5.54; N, 9.73.
【００８３】 調製例４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−１−プロピニル）−３−キノリンカルボキサミド Ｅｔ２ＮＨ（１２.９ｍＬ）中の調製例番号１からのＮ−（４−クロロベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボキサミドの混合物に、
ＣｕＩ（１０.８ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３９.７ｍｇ）を添加
する。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加して、反応物を可溶化する。この溶液にプロパル
ギルアルコール（０.０６６ｍＬ）を添加し、その反応物を室温にて２日間攪拌
する。その反応混合物を濃縮してＥｔ２ＮＨを除去する。得られた残渣をＣＨ２ Ｃｌ２（３Ｘ）とＨ２Ｏとの間に分配させる。ＣＨ２Ｃｌ２層から沈澱した茶色
固形物を濾過および収集して、ＮＭＲにより示された純粋な生成物を得る。有機
層を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。この残渣を高
真空下に置いて残留ＤＭＦを除去する。その残渣をシリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の２％ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出するクロマト
グラフィーに付す。ＴＬＣによって同質である画分を合し、凝縮させ、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを用いて再結晶化させてクリーム状固形物を得る。２の収穫により
、３２５.４ｍｇ（７９％）の目的生成物が褐色固形物として得られた。
【００８４】 物理学的特性は以下の通り： 融点 248−250℃;1 H NMR (300MHz, DMSO) 12.85, 10.31, 8.78, 8.22, 7.78, 7.70, 7.38, 5.39,
4.55, 4.33; IR (drift) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1
299, 1014, 1006, 826, 805 cm−1; MS (ESI) 367.0 (M+H)+, 365.1 (M−H)−; 元素分析 実測値: C, 65.23; H, 4.24; N, 7.60.
【００８５】 調製例５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド 調製例番号４からのＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−キノリンカルボキサミド（０.３７ｇ）
を含有するフラスコに、炭酸カリウム（２.７５ｇ）およびブロモエタノール（
０.７１ｍＬ）を添加する。そのフラスコをきっちりとキャップし、１００℃に
加熱する。４時間後に、反応物を室温に冷却し、メタノールを含有するジクロロ
メタンと水との間に分配させる。その有機層を２のさらなる部の水、ブラインで
洗浄し、乾燥させ、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカに吸着させて、ジク
ロロメタン中の２％ないし１０％のメタノールで溶出するシリカ上のクロマトグ
ラフィーに付して、０.０９ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
【００８６】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 10.2, 8.8, 8.3, 7.9, 7.8, 7.4, 5.4, 5.0, 4.5,
4.3, 3.7ppm; MS (ESI) m/z 433 (M+Na+).
【００８７】 実施例３ｂ 別法として、実施例３ａの化合物は下記のごとく調製し得る：
【００８８】
【化１８】
【００８９】 Ｆ−２の調製例 ２−｛[メチル−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ]メ
チレン｝マロン酸ジエチル ３Ｌ三口フラスコに、必要によりエタノールで濯ぎつつ、Ｆ−１（Miocque, M
；Vierfond, J. M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901−1907）、Ｎ−（４−メ
チルアミノベンジル）モルホリン（９５７ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸
ジエチル（９３８ｍｌ）を満たした。その溶液を、エタノール副産物を大気圧で
蒸留しつつ、約１０８℃まで徐々に加熱する。蒸留は、ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ
；５％メタノール／塩化メチレン）によって判定して＜５％のモルホリン出発物
質が残留するまで続ける。その溶液を室温に冷却し、残留エタノールを真空蒸留
およびトルエン・アゼオトロープによって除去する。高真空乾燥により、１７７
８ｇ（１０２％収率）の標題化合物Ｆ−２を黄色油性物として得た。
【００９０】1 H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.76(s,1H), 7.20(m, 4H), 4.15(m, 4H), 3.70(m,
4H), 3.50(s, 2H), 3.33(s, 3H), 2.45(m, 4H) および1.30(m, 6H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3) ppm 167.19, 167.03, 148.72, 145.90, 135.63, 130
.12, 121.69, 98.23, 67.00, 62.66, 60.89, 60.27, 53.60, 40.26, 14.41およ
び14.15.
【００９１】 Ｆ−３の調製例 １−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル １２Ｌ三口フラスコに、五酸化リン（２９４ｇ）およびメタンスルホン酸（１
７９２ｍｌ）を満たす。その混合物を、攪拌しつつ５０℃に加熱して、五酸化リ
ンを溶解する。その酸溶液を室温に冷却し、温度を＜６０℃に維持しつつトルエ
ン（７８０.５ｍｌ）中のＦ−２（７８０.５ｇ）の溶液を２時間にわたって添加
する。４８−５９℃にて１時間後に、ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ；５％メタノール
／塩化メチレン）によって判定されるごとく反応が完了する。その溶液を０−５
℃に冷却し、＜３６℃にて水（７８０ｍｇ）を徐々に添加する。＜３６℃にて、
１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３３６５ｍＬ）を添加することによって、ス
ラリーのｐＨを９.５ないし１０.５に調整する。ついで、水（９３３０ｍｌ）お
よび塩化メチレン（６９００ｍｌ）を添加し、生成物を有機層に抽出する。その
水性層を塩化メチレン（３５００ｍｌ）で抽出する。合した有機層を水洗（４０
００ｍｌ）する。蒸留により溶媒を除去して、６６５ｇ（９７％収率）の標題化
合物Ｆ−３を淡黄色結晶として得た。
【００９２】1 H NMR(400MHz CDCl3) ppm 8.42 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.38
(q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.47 (m, 4H)および1.4
2 (t, 3H);13 C NMR(100MHz CDC13) ppm 174.36, 165.85, 149.47, 138.98, 135.38, 133.58
, 128.70, 127.96, 115.80, 111.01, 66.97, 62.53, 60.84, 53.54, 41.35およ
び14.44.
【００９３】 Ｆ−４の調製例 １−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 ２２Ｌ三口フラスコに、Ｆ−３（７５５ｇ）、エタノール（３７７６ｍＬ）、
水（３７７６ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム（８３１ｍＬ）を満たす。窒
素下にて攪拌しつつ、その混合物を加熱還流し、ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ；塩化
メチレン中の１５％メタノール、ｕｖ）により判定してＦ−３が消費されるまで
維持する。還流温度にて１時間後に、反応は完了する。エタノールは真空蒸留に
よって除去し、水性層はメチルｔ−ブチルエーテル（７５５０ｍＬ）で抽出する
。ついで、水性層のｐＨを６Ｍの塩酸（２７００ｍＬ）を用いて３.８−４.２に
低下させる。得られた無色スラリーを攪拌しつつ０ないし３℃に冷却する。標題
化合物Ｆ−４を粗い焼結ガラス漏斗で濾過し、０ないし３℃の水（３７５ｍＬ）
で洗浄する。その生成物を、＜０.３％の水が残留するまで、窒素を流しつつ、
真空オーブン中、４０℃にて乾燥させる。無色結晶としてのＦ−４の収量は５９
９ｇ（８６.６％収率）である。残留水は０.２４５重量％である。
【００９４】1 H NMR(400MHz D2O) ppm 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.02 (m
, 1H), 4.83 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.05 (m, 4H)および3.49 (m, 4H);13 C NMR (100MHz D2O) ppm 178.06, 168.84, 150.95, 141.26, 137.44, 129.16,
127.42, 125.39, 119.65, 107.47, 64.09, 59.89, 51.85および42.64.
【００９５】 Ｆ−５の調製例 Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホ
リニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ２２Ｌ三口フラスコに、化合物Ｆ−４（８２７ｇ）、１,１'−カルボニルジイ
ミダゾール（ＣＤＩ）（４４３ｇ）、およびジメチルホルムアミド（４９６０ｍ
ｌ）を満たす。窒素下にて攪拌しつつ、その混合物を６０ないし７０℃に徐々に
加熱する。二酸化炭素が絶え間なく放出されるに従って、固形物が徐々に溶解す
る。２のさらに２２ｇ部のＣＤＩを約４時間にわたって添加した後に、ＴＬＣ（
シリカゲルＧＦ；塩化メチレン中の６％メタノール；ｕｖ）によって判定される
ごとく、出発物質が消費される。Ｆ−４の調製例の生成物が反応するにつれて褐
色溶液が生成し、これはアシルイミダゾールが結晶化するにつれて最終的にスラ
リーとなった。このスラリーに、４−クロロベンジルアミン（３３３ｍｌ）を放
熱しつつ（６４ないし７５℃）１１分間にわたって添加する。イミダゾールの溶
解につづいて、生成物が結晶化する。ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ；塩化メチレン中
の６％メタノール；ｕｖ）によって判定されるごとく完了するまで、攪拌を６４
ないし８０℃にて続ける。さらに１６.７ｍＬの４−クロロベンジルアミンを添
加して反応を完了させる。完了時に、スラリーを２５℃に冷却し、０−５℃の水
を添加する（４６００ｍｌ）。その混合物を０−３℃に冷却し、粗い焼結ガラス
漏斗に濾過する。ケーキを０−３℃の水（２５５０ｍｌ）で洗浄し、窒素を流し
つつ４０℃の真空オーブン中で乾燥させる。淡黄色結晶としての粗製標題化合物
の収量は９４７ｇ（８１.３％収率）である。ＨＰＬＣアッセイによる純度は９
７.４面積％である。粗製標題化合物は、必要に応じて熱エタノールから再結晶
化させる。
【００９６】1 H NMR(400MHz CDCl3) ppm 10.46 (br s,1H), 8.77 (s,1H), 8.41 (s,1H), 7.80
(m, 1H), 7.49 (m, lH), 7.30 (m, 4H), 4.64 (d, 2H), 3.95 (s,3H), 3.70 (m
, 4H), 3.64 (s, 2H)および2.45 (m, 4H);13 C NMR(100MHz CDC13) ppm 176.62, 165.07, 148.20, 139.08, 137.40, 135.64
, 133.94, 132.74, 128.92, 128.60, 127.44, 127.15, 115.99, 111.71, 66.90,
62.50, 53.51, 42.52および41.47.
【００９７】 実施例４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−
（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド
【００９８】
【化１９】
【００９９】 少量のＴＨＦ：メタノール中の調製例番号５からのＮ−（４−クロロベンジル
）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.２０ｇ）の
溶液に、酸化白金（０.０１ｇ）を添加する。その混合物を水素雰囲気下に置く
。２時間後に、その混合物を、ＴＨＦ：メタノールで洗浄しつつセライトを通し
て濾過する。濾液を減圧下にて濃縮する。残渣をシリカに吸着させ、ジクロロメ
タン中の４％から１６％のメタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィー
に付す。生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮して、０.１４ｇの標題化合物
を白色固形物として得る。
【０１００】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (300MHz, DMSO−d6) 10.5, 8.7, 8.1, 7.8, 7.7, 7.4, 5.0, 4.5, 3.7,
3.4, 2.7, 1.7; MS (ESI) m/z 415 (M+H+).
【０１０１】 調製例６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド ４０ｍＬのＤＭＦ中の６.９０ｇの調製例番号４からのＮ−（４−クロロベン
ジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−キノ
リンカルボキサミド、１０.４ｇの炭酸カリウムおよび２.３ｍＬのヨウ化メチル
の懸濁液を９０℃にて４時間攪拌し、冷却し、３５０ｍＬの水で希釈する。得ら
れた固形物を濾過し、よく水洗し、真空下にて乾燥させる。ジクロロメタン中の
３−５％メタノールを用いるシリカ上の固形物のフラッシュ・クロマトグラフィ
ーにより、６.０２ｇの標題化合物を固形物として得る。
【０１０２】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (CDC13+CD3OD)δ4.03, 4.45, 4.6, 7.3, 7.6, 7.8, 8.5, 8.8ppm; HRMS 381.1006.
【０１０３】 実施例５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】 ２０ｍＬの１：１のＴＨＦ−メタノール中の０.５０ｇの調製例番号６からの
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−
メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドおよび５
０ｍｇの５％白金活性炭触媒の混合物を１気圧の水素下にて３時間攪拌し、つい
で珪藻土を通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣固形物をジ
クロロメタン中の４−５％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィーに付して、０.４５ｇの標題化合物を黄色固形物として得る。さ
らなる精製は、１５ｍＬのアセトニトリルから固形物を再結晶化させることによ
って行う。
【０１０６】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (CDCl3+CD3OD)δ1.9, 2.9, 3.6, 4.0, 4.6, 7.3, 7.5, 7.7, 8.3, 8.8pp
m; HRMS 385.1310.
【０１０７】 調製例７．２−フルオロ−５−ヨード安息香酸 アルゴン被覆し、−７８℃に冷却した２００ｍＬのＴＨＦ中の１６.８ｍＬの
ジイソプロピルエチルアミンの攪拌溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１.
６Ｍ溶液６７ｍＬを滴下する。その溶液を放置して０℃まで温め、ついで−７８
℃まで再冷却する。この溶液に、１０ｍＬのＴＨＦ中の１１.５ｍＬの４−フル
オロヨードベンゼンを滴下する。その溶液を−７８℃にて９０分間攪拌し、つい
で迅速にドライアイス−エーテル・スラリーにカニューレ挿入する。その混合物
を放置して室温に温め、ついで３００ｍＬの０.３ＭのＮａＯＨで抽出する。そ
の水性相を氷中で冷蔵し、４０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌで酸性化する。沈澱を２部の
エーテルで抽出し、その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下にて濃縮する
。酢酸エチル−ヘキサンを用いて残渣を再結晶化させて、１９.５７ｇの標題化
合物を白色針状物として得る。３.７８ｇの第２の収穫は、母液残留物の再結晶
化によって得る。
【０１０８】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (CDC13) δ6.97, 7.88, 8.33 ppm; 元素分析 実測値: C, 31.57; H, 1.59.
【０１０９】 調製例８．３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸
エチル アルゴン下にて、２０ｍＬのＴＨＦ中の調製例番号７からの５.３２ｇの２−
フルオロ−５−ヨード安息香酸の攪拌溶液に、３.９ｇのカルボニルジイミダゾ
ールを添加する。別のフラスコ中で、２.８ｍＬのクロロトリメチルシランを、
２０ｍＬのアセトニトリル中の３.７４ｇのマロン酸エチルカリウムの混合物に
添加する。その混合物をアルゴン下にて１８時間攪拌し、ついで６.６ｍＬのＤ
ＢＵを滴下するために０℃に冷却する。その混合物を０℃にて３時間攪拌し、つ
いで前記で調製したアシルイミダゾールの溶液をカニューレを介して添加する。
２時間後に、その混合物をエーテルと過剰量の希塩酸との間に分配させ、その有
機相を希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下にて
溶媒を除去すると無色油性物が残り、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルを用
いるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、５.０７ｇの標題化
合物を稠密なピンク色がかった斜方晶として得る。
【０１１０】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR (CDCl3)δ1.34, 4.27, 5.82, 6.89, 7.7, 8.2ppm; IR 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813cm−1.
【０１１１】 調製例９．１−（tert−ブチル）−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸エチル アルゴン下にて、２.３６ｇの調製例番号８からの３−（２−フルオロ−５−
ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、２.０ｍＬのオルトギ酸トリ
エチル、および１５ｍＬの無水酢酸の溶液を２時間還流させ、ついで減圧下にて
溶媒を留去する。残渣油性物に１０ｍＬの乾燥tert−ブタノールおよび０.７４
ｍＬのtert−ブチルアミンを添加し、その溶液を８０℃にて２時間攪拌する。つ
いで、カリウムtert−ブトキシド（０.８７ｇ）を添加し、アルゴン下、８０℃
にて攪拌を１８時間続ける。ついで、その混合物を冷却し、希塩酸とクロロホル
ム−メタノールとの間に分配させる。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減
圧下にて濃縮する。残渣をジクロロメタン中の２−４％メタノールを用いるシリ
カ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、１.３２ｇの標題化合物を灰
色がかった白色固形物として得る。
【０１１２】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR(CDC13)δ1.42, 1.87, 4.4, 7.7, 7.9, 8.9ppm; HRMS 400.0414; 元素分析 実測値: C, 48.05; H, 4.50; N, 3.52.
【０１１３】 調製例１０．１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード
−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ２.０ｇの４−クロロベンジルアミン中の調製例番号９からの１.１１ｇの１−
（tert−ブチル）−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸エチルのスラリーを、アルゴン下、１６０℃にて１８時間加熱し、つ
いで室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでトリチュレートする。固形物を濾過し、よく
水洗し、真空下にて乾燥させる。ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを用いる
フラッシュ・クロマトグラフィーによって、１.２２ｇの標題化合物を白色固形
物として得る。
【０１１４】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR(CDCl3)δ1.89, 4.6, 7.3, 7.7, 7.9, 8.9, 9.22, 10.4ppm; IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180cm−1; 元素分析 実測値: C, 51.27; H, 4.19; N, 5.62.
【０１１５】 調製例１１．１−（tert−ブチル）−Ｎ−(４−クロロベンジル)−６−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド アルゴン下、２３ｍＬのジエチルアミン中の１.１５ｇの調製例番号１０から
の１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、１５６ｍｇのヨウ化銅（
Ｉ）、および６６ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）の攪拌スラリーに、０.１６ｍＬのプロパルギルアルコールを添加する。
その混合物を室温にて１８時間攪拌し、ついで減圧下にて濃縮する。その残渣を
水とクロロホルム−メタノールとの間に分配させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ ４ ）て減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２−４％のメタノー
ルを用いるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、９７７ｍｇの
褐色固形物を得る。エタノールから再結晶化させて８５０ｍｇの標題化合物をベ
ージュ色固形物として得る。
【０１１６】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR(CDC13)δ1.92, 4.47, 4.6, 7.3, 7.7, 8.0, 8.5, 9.19, 10.5ppm; HRMS 423.1466; 元素分析 実測値: C, 67.74; H, 5.53; N, 6.61.
【０１１７】 実施例６．１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサ
ミド
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】 １０ｍＬの１：１のＴＨＦ−メタノール中の３０３ｍｇの調製例番号１１から
の１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサ
ミドおよび１５ｍｇの酸化白金の混合物を、１気圧の水素ガス下にて３時間攪拌
し、ついで珪藻土を介して濾過し、減圧下にて濃縮する。その混合物を、ジクロ
ロメタン中の２−３％メタノールを用いるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラ
フィーによって精製して、２９４ｍｇの標題化合物を得た。
【０１２０】 物理学的特性は以下の通り：1 H NMR(CDCl3)δ1.89, 1.9, 2.9, 3.7, 4.6, 7.3, 7.5, 7.9, 8.4, 9.21, 10.6p
pm; IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm−1; HRMS 427.1762.
【０１２１】 実施例７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−（４−
チオモルホリニル−メチル）−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】 塩化メタンスルホニル（０.１９３ｍＬ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実
施例番号２からのＮ−（４−クロロベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−１
−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３５
７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）、および２,４,６−コリジン（０.３３ｍＬ）
の溶液に添加する。その混合物を室温にて２時間攪拌し、水（６０ｍＬ）に注ぐ
。生じた沈澱を濾過し、水洗（２０ｍＬ）し、アセトニトリルから再結晶化させ
て０.３２８ｇ（７４％）の標題化合物を白色固形物として得る。
【０１２４】 物理学的特性は以下の通り： 融点 215−219℃;1 H NMR(DMSO−d6) δ10.42, 8.87, 8.23, 7.80, 7.42−7.34, 4.56, 4.02, 3.66
, 2.62;13 C NMR(DMSO−d6) δ175.4, 164.4, 148.7, 139.0, 138.7, 135.3, 133.7, 131
.3, 129.1, 128.3, 126.7, 125.6, 117.6, 110.5, 61.8, 54.3, 41.4, 41.2, 27
.2; IR(drift) 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339, 1316, 1132, 82
6, 808, 801, 726, 661cm−1; MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+; 元素分析C23H24ClN3O2Sとして 実測値: C, 62.18; H, 5.46; N, 9.47; Cl, 8.4
0; S, 7.02.
【０１２５】 実施例８−９．実施例番号７からのＮ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−
４−オキソ−６−（４−チオモルホリニル−メチル）−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド（２２１ｍｇ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解
し、その溶液を０℃に冷却する。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（
２５８ｍｇ）の溶液を、溶液の温度を０−２℃に維持しつつ滴下する。反応物を
０℃にて２時間攪拌し、ついで放置して室温まで温める。反応物を飽和ＮａＨＳ
Ｏ３（２ｍＬ）でクエンチし、さらに１時間攪拌する。水（１０ｍＬ）で希釈す
ると白色沈澱を形成し、これを濾過する。粗製固形物は、カラム・クロマトグラ
フィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１／４９から３／９７）によって精製すると
白色固形物としての３７ｍｇ（１６％）の実施例番号８および５４ｍｇ（２４％
）の実施例番号９を与える２の生成物の混合物である。
【０１２６】 実施例８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チ
アジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】 物理学的特性は以下の通り： 融点 245−247℃;1 H NMR(DMSO−d6) δ10.42, 8.88, 8.26, 7.83, 7.42−7.34, 4.56, 4.03, 3.85
, 3.11, 2.90; IR(drift) 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 11
23, 1107, 805, 796, 661cm−1; 元素分析 C23H24ClN3O4Sとして 実測値: C, 58.05; H. 5.06; N. 8.78; Cl, 7
.55.
【０１２９】 実施例９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１
−オキソ−１',４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド
【０１３０】
【化２４】
【０１３１】 物理学的特性は以下の通り： 融点 249−251℃;1 H NMR (DMSO−d6)δ10.42, 8.87, 8.26, 7.82, 7.42−7.34, 4.56, 4.02, 3.74
, 2.91−2.83, 2.74−2.62; IR(drift) 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 13
36, 1054, 1027, 838, 809cm−1; 元素分析 C23H24ClN3O3Sとして 実測値: C, 60.09; H, 5.30; N, 9.03; C1, 7
.90.
【０１３２】 実施例１０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（
４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド
【０１３３】
【化２５】
【０１３４】 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（国際公開WO 99／32450号に記載された手法に従っ
て調製し得る）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−
６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（１４７ｍｇ）
の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１.２ｍｇ）につづいてＣＨ３Ｉ（０.０２６ｍＬ）を
添加する。その反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、ついでＨ２Ｏ（４０ｍＬ
）に注いで生成物を沈澱させる。固形物を収集し、シリカに吸着させ、クロマト
グラフィーに付す（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（２Ｌ））。ＴＬＣによって
同質である画分を合し、濃縮して、５５.３ｍｇの標題化合物を白色固形物とし
て得る。
【０１３５】 物理学的特性は以下の通り： 融点 187−189℃;1 H NMR (300 MHz, DMSO−d6)δ10.28, 8.77, 8.09, 7.65, 7.38, 4.56, 4.17, 3
.58, 2.38; IR(drift) 1659, 1603, 1578, 1556, 1550, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 11
34, 1117, 865, 809, 797cm−1; HRMS (FAB) C23H23C1FN3O3+H1として 計算値444.1490, 実測値444.1484.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/5377 31/541 31/541 37/48 (31)優先権主張番号 ６０／１４０，６１４ (32)優先日 平成11年６月23日(1999．6．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スビット・タイスリボングズ アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、スワロー5695番 (72)発明者 バレリー・エイ・ベイランコート アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、ブロンソン・ブールバード4342番 (72)発明者 マーク・イー・シュヌート アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ウィンブルトン・ウェイ4459番 (72)発明者 アレン・スコット アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、サドル・クラブ・ドライブ5287番 Ｆターム(参考） 4C031 PA02 PA08 4C084 AA02 BA44 CA01 DC01 MA02 NA01 NA05 NA14 ZB331 ZB332 ZC021 ZC022 ZC201 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC29 BC73 BC88 GA07 MA01 MA02 MA04 MA07 NA01 NA05 NA14 ZB33 ZC02 ZC20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ１は、所望によりヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよ
    いＣ１−７アルキルであり； Ｒ２はヒドロキシまたはＮＲ４Ｒ５によって置換されたＣ１−７アルキルであ
    り； Ｒ３はＨ、ＦまたはＣ１−７アルコキシであり； Ｒ４およびＲ５はＮと一緒になって、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選
    択される１−３のヘテロ原子を有する５−または６−員の複素環基となり、ここ
    に該硫黄は１または２の酸素原子によって置換されていてもよい] で示される化合物、およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が所望によりヒドロキシによって置換されていてもよい
    Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ２がヒドロキシまたはモルホリンによって置換され
    たＣ１−５アルキルであって；Ｒ３がＨまたはＦである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ
    −１,１−ジメチルプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
    −キノリンカルボキサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメ
    チル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（
    ３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
    ボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
    メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｅ）１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒド
    ロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
    ド； （ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
    ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
    キノリンカルボキサミド； （ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
    オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
    ノリンカルボキサミド； （ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
    モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
    サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ
    −１,１−ジメチルプロピル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
    −キノリンカルボキサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメ
    チル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（
    ３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
    ボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
    メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
    ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
    キノリンカルボキサミド； （ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
    オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
    ノリンカルボキサミド； （ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
    モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
    サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４
    −モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
    キサミド； （ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
    メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド； （ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−[(１,１−ジオキソ−１',４−チア
    ジナン−４−イル)メチル]−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
    キノリンカルボキサミド； （ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−オキソ−６−[（１−
    オキソ−１’，４−チアジナン−４−イル）メチル]−１,４−ジヒドロ−３−キ
    ノリンカルボキサミド； （ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチル−６−（４−
    モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
    サミド；またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モル
    ホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
    ド、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 有効量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物をそれを必要
    とする患者に投与することよりなる、ヘルペスウイルスからの感染症を治療する
    のに使用するための式Ｉで示される化合物。
  8. 【請求項８】 該ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘ
    ルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、
    エプシュタイン−バール・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウ
    イルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 該ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘ
    ルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、
    エプシュタイン−バール・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペ
    スウイルス８である請求項７記載の使用。
  10. 【請求項１０】 該ヘルペスウイルスがヒト・サイトメガロウイルスである
    請求項７記載の使用。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物を経口、非経口または局所
    投与する請求項７記載の使用。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の化合物が約０.１ないし約３００
    ｍｇ／ｋｇ体重の量である請求項７記載の使用。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１記載の化合物が約１ないし約３０ｍｇ／
    ｋｇ体重の量である請求項７記載の使用。
  14. 【請求項１４】 有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容し得る担
    体を含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載
    の式Ｉで示される化合物とを接触させることよりなる、ウイルスＤＮＡポリメラ
    ーゼ阻害用の薬剤を調製するための式Ｉで示される化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 （ａ）２−｛[メチル−４−（４−モルホリニルメチル）
    アニリノ]メチレン｝マロン酸ジエチル； （ｂ）１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−
    ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル；または （ｃ）１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−
    ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 である請求項６記載の化合物の調製における合成中間体として有用な化合物。
  17. 【請求項１７】 ａ．エトキシメチレンマロン酸ジエチルおよびＮ−（４−
    メチルアミノベンジル）モルホリンの混合物を加熱して、２−｛[メチル−４−
    （４−モルホリニルメチル）アニリノ]メチレン｝マロン酸ジエチルを得、 ｂ．トルエン中の２−｛[メチル−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ]
    メチレン｝マロン酸ジエチルの溶液を五酸化リンおよびメタンスルホン酸の混合
    物に添加して、１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１
    ,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルを得、 ｃ．１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジ
    ヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルを１−メチル−６−（４−モルホリニル
    メチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸に変換させ
    、 ｄ．１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジ
    ヒドロ−３−キノリンカルボン酸とカルボニルジイミダゾールおよびジメチルホ
    ルムアミドとを攪拌し、ついで ｅ．工程ｄの混合物と４−クロロベンジルアミンとを反応させる工程よりなる
    、請求項６記載の化合物の調製法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
JP2008500386A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7635704B2 (en) 2004-05-20 2009-12-22 Japan Tobacco Inc. Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US8383819B2 (en) 2006-03-06 2013-02-26 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6682892B2 (en) * 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004520424A (ja) 2001-03-01 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AU2003262947A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20040176366A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-09 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
CA2530352A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
WO2007089030A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Japan Tobacco Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
DE102008036099B4 (de) 2008-08-04 2014-02-13 Steag Power Saar Gmbh Entstickungsanlage
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
NZ604745A (en) * 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
JP6250686B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
AR093017A1 (es) 2012-10-16 2015-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
ES2770727T3 (es) 2013-10-15 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
AU8448491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0531578B1 (en) 1991-09-10 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Thermally transferable fluorescent compounds
ES2193252T3 (es) * 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
WO1997014682A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
CA2272565A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin receptor antagonists
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2272516A2 (en) 2002-11-20 2011-01-12 Japan Tobacco, Inc. 4-Oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP3406596A1 (en) 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
EP2161258A2 (en) 2002-11-20 2010-03-10 Japan Tabacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US8232401B2 (en) 2002-11-20 2012-07-31 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7635704B2 (en) 2004-05-20 2009-12-22 Japan Tobacco Inc. Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US8981103B2 (en) 2004-05-20 2015-03-17 Japan Tobacco Inc. Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
US8633219B2 (en) 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
EP3287130A1 (en) 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
JP2008500386A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
US8383819B2 (en) 2006-03-06 2013-02-26 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound

Also Published As

Publication number Publication date
MY118904A (en) 2005-02-28
EA004043B1 (ru) 2003-12-25
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PL348769A1 (en) 2002-06-17
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CO5150150A1 (es) 2002-04-29
WO2000040563A1 (en) 2000-07-13
BR9916781A (pt) 2001-12-04
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DE69919897D1 (en) 2004-10-07
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TR200101893T2 (tr) 2001-11-21
ATE275134T1 (de) 2004-09-15
PE20001337A1 (es) 2000-11-23
DE69919897T2 (de) 2005-09-08
IL144170A0 (en) 2002-05-23
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PT1140851E (pt) 2004-12-31

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