TW593281B

TW593281B - 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents

Info

Publication number: TW593281B
Application number: TW089100222A
Authority: TW
Inventors: Steven Ronald Turner; Joseph Walter Strohbach; Suvit Thaisrivongs; Valerie A Vaillancourt; Mark E Schnute
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2004-06-21
Also published as: MY118904A; EA004043B1; NZ512823A; SK8312001A3; US6248736B1; EP1140851B1; CN1132818C; EP1140851A1; CA2353634A1; EA200100755A1; HUP0105142A3; NO20013379D0; PL348769A1; HUP0105142A2; CO5150150A1; WO2000040563A1; BR9916781A; KR20010101428A; DE69919897D1; NO20013379L

Description

593281 五、發明說明（1) 發明之領域明特別疋用作對抗杌本發明提供4-氣基-1，4-二氫-3 -喹啉羧醯胺衍生物確而言，提供式I之U-氣年基卜4-氧基-I，4-二氫〜3 羧醯胺。此等化合物可用作抗病毒劑疹族之病毒劑。發明背景也疹病毒包括大族之雙束DNA病毒。其為人類大部份〜般病毒疾病之來源。八種也疹病毒，也疹單體病毒裂7j (HSV-1及HSV_2)、帶狀無疹水痘病毒（VZV)、人體細跑及2 化病毒（HCMV)、Epstein-Barr病毒（EBV)及人體也疚上巨，了，及8 (HHV-6，HHV-7及HHV-8)已顯示感染人類。 b HSV-1及HSV-2分別在唇及生殖器上造成泰疹侵蝕斑。复偶然亦造成眼睛感染及腦炎。HCMV造成嬰兒出生缺陷及$ 疫折衷病患之各種疾病，諸如視網膜炎、肺炎及腸胃病。 VZV為雞痘病及帶形叙疹之病因劑。EBV造成感染性單核細胞增多症。其亦可造成免疫折衷病患之淋巴瘤並與 B u r k i 11 s淋巴瘤、鼻咽癌及何傑金氏病相關。η jj V - 6為玫瑰疹之病因劑並可與多硬化症及慢性疲勞徵候群締合。 HHV-7病之締合並不清楚，但其會涉及某些情況之玫瑰療。H HV-8與卡波濟氏（Kaposi’s)肉瘤、體腔基之淋巴瘤及多骨髓瘤締合。本發明之化合物與所有其他羥基喹啉醫藥劑之不同處在於氣取代基在式I之N-苯基甲基上之獨特位置對有用抗病毒活性相當重要。此等化合物可用於治療或預防上述也疹

第6頁五、發明說明（2) 病毒感染，特別是人體細胞巨化病毒感染。資料揭示 US專利5, 891，878揭示結構式1之化合物的用途，供可藉抑制磷酸二酯酶I V或腫瘤壞死因素之產生而調整之疾病狀態之治療， R4〇〇 R7 R1 1 其中R1可為烷基（1 - 6)、烷基（1-6)環烷基、烷基（1 - 6)雜環、烷基（1-6)芳基或烷基（1-6)雜芳基，各視需要經鹵素、烷氧基、羥基、CN、C02H或對應酯或醯胺、烷基（1 一6) 、NR9R1Q、S02NR2所取代；R3可為苯基、吡啶基，呋喃基、吡啡基、噠哄基、嘧啶基或環烷基（3-10)、其可視需要經鹵素、烷氧基（1-6)、OH、CN、C02H及對應酯或醯胺、烷基U -6)、函代烷基d-6)、NR9R1Q、S02NR2、芳基、雜芳基、環烷基、雜環所取代，或可熔合至第二碳環或雜環； R4-7可為氫、鹵素、烷氧基（1-6)、羥基、CN、C02H、C02烷基（1-6)、CONH 烷基（卜6)、CON 二烷基（卜6)、NR9R1Q、或院基（1-6)，其中統基可經鹵素、烧氧基（1-6)、經基、CN 、C〇2 烧基（卜6)、CONH 烧基（1-6)、CON 二烧基（1-6)、 NR9RlQ、S02NR2所取代；任何二個毗鄰取代其R4—7可形成含〇、1或2雜原子之5-7員環；R9,可為氫、烷基（卜6)、芳基、雜芳基、COCF3、S02CF3、環烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳基磺醯基、烷基磺醯基；或NR9Rl()可形成5

593281 五、發明說明（3) ----- 或6員環如吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或六氫吡畊環；n可為 0-3 〇專利5, 175, 151揭示結構式2之化合物作為抗病毒及抗南血壓劑，〇〇 R2

NHR5 N OR1 R3 /、中R叮為烧基、稀基鹵化物、（CH2)nC〇2R、，其中Rs及R7可為氫或烷基；R2可包括烷基、烷氧2基"、芳氧基、芳基、芳烷基、鹵素、醯氧基、視需要0取^之胺基、羥基、CH2〇H、c〇2H、烷基醋、CF3 ;R3可為烷基、芳烷基、視需要經取代之芳基、烷基雜芳基' (CH2) c〇2R或 (CH2)n〇H ;R5可為氫、烷基、芳基、芳烷基2/雜2芳基 '雜烷基或烷氧基《專利真正請求顯著較窄範圍，其無法包括 3-竣酿胺。 PCT公告W0 97/ 14682說明化合物用作根據定屬結構式3 之gronadotropin-釋放荷爾蒙拮抗劑緣4 : R3 3 其中R1為根據式XNR5R6之取代基，其中X為視需要經鹵素取代之烯基或烧基’R5為芳烧取代基，W為炫基取代基；尺2 為酿基胺基芳基取代基；”為_基芳基烷基取代基；R4為視需要醋化或酿化之羰基，NHCH2Ph對其明確說明於揭示 593281 五、發明說明（4) 物中。 US專利5, 328, 887揭示化合物用於熱轉移法，其包含次結構式4 ’其中R可為視需要取代之烴基；R，可為視需要取代之羧醯胺；及喹啉環可被視需要取代。

R 4 PC 丁公告’W0 98/23608揭示結構式5之化合物〇〇

N -W-Y Η 其中，U 可包括-(CH2)n -，-(CH2)厂[〇，s，N] 一（CH2)n-或經由氮接附之連接基；R可為含雜芳基取代基或胍取代基之氮 ;R’可為氫、烷基（1-4)或苯基烷基（1-4) 為(V3烷基，其中烷基經一個或二個非氫取代基所取代’其可包括级齒素取代之苯基；Y可為各種羧化物衍生物、磺酸醋衍生物、磷酸酯衍生物及雜環，但不會是氫。 PCT公告’WO 99/3245 0揭示結構式6之化合物

593281 五、發明說明（5) 其可用作抗病毒劑。發明之概述本發明提供式I之化合物

其中R1為(^_7烧基，視需要經羥基或nr4{^所取代；r2為經經基或NR4R5取代之(：卜7烧基；R3為η，F或0卜7烧氧基；R4及R5與 N —起為5或6員雜環部份，具有ι-g個雜原子，選自氮，氧或硫所組成之群，其中硫經（1)或（2)氧原子所取代；及其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣，本發明亦提供：一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載體及有效量之式I之化合物，，一種治療及預防哺乳動物包括人類之赉疹病毒感染之方一2備供治療及預防哺乳動物包括人 i疹病毒感染之樂物之式I化合物的用途。發明之細節說明一關2 ΐ Ϊ明之目❺，各種含烴部份之碳原子含量係藉標广刀-敫V:、·,最大碳原子數之先置詞示出，即前置詞 Η ···不正1至丨’ 碳原子之部份。因此，例如，（C卜3)

593281

乙基、丙基戈異五、發明說明（6) 烷基意指1至3個碳原子之烷基，或甲基丙基，及其直鏈與支鏈形式。名。，1至5 、丁基本發明之化合物係根據IUPAC或CAS術語表系統定術語W，” Ciy，及” Ch”烷基意指分別具有1至7 及1至4個碳原子之烷基，例如，曱基、乙基、丙美、戊基、己基、庚基及其異構體形式。土 5或6員雜環部份包括噻二啥基、噻唾基、1 1— 一 — 噻唑基、1-氧基-噻唑基、苯并噻唑基、吼咬基、味氣基〜、吲哚基、吡咯基、嗎啉基、硫代苯基及2— 二唑基。礼暴-％唑基

本發明之化合物可為醫藥上可接受鹽之形式。 ”醫藥上可接受之鹽”意指具有生物功效及專利化人特性且非生物上或其他不適當之鹽。哺乳動物音 σ物之動物。人類及

下列圖表A - D說明本發明式I 藉此等圖表所述之程序。一般上可得之程序製備。所有本發表所述之程序或類似程序，其者製備。所有圖表中所用之變範圍所界定。化合物之製傷。戶斤有原料係熟悉有機化學者習知或市面明之最後化合物係藉此等圖為一般熟悉有機化學者習知數如下所界定或於申請專利在圖表A ’結構式A-1中’乙基4-經基—β —蛾基—琳叛化物係藉首先在約150 °C下加熱4 -碘基苯胺及乙氧亞甲基丙二酸二乙酯，然後回流二苯醚而製備。化合物A—i用4一氣^胺在約160°C下之胺基分解提供醯胺^ 2。A —2與块丙

593281 五、發明說明（Ό 醇之Ιε與銅中間偶合導致化合物A - 3。〇比唆酮氣之烧化係用碳酸鉀及視需要取代之烷基鹵化物完成，可得結構式 A-4之合物。炔與氫氣使用鉑觸媒之氫化提供結構式A-5之化合物。

圖表A OH OH Ο

I R2 A-5 在圖表B，結構式B-l中，2-氟-5-碘基苯曱酸係藉4-氟碘基苯之陰離子之碳化而製備。B- 1與羰基二咪唑之反應，接著所得醯基咪唑用三甲基甲矽烷基丙二酸乙酯之處理及後續脫羧化可得冷_酮酯B-2。酮酯係藉鄰曱酸三乙酯、胺及第三丁氧化鉀之按序處理轉化成喹琳B-3。酯之胺基分解係用4-氣年胺完成，可得結構式B-4之化合物。炔丙醇之偶合係使用鈀與銅催化完成，導致結構式B-5。三鍵使用氫氣及鉑觸媒之氫化提供羥基丙基衍生物B-6。

593281 五、發明說明（8)

圖表B

Β·1 日-2 Β·3

在圖表C中，藉對應格里格納得（Grignard)之羰化製備之羧酸C-1，3-甲基-3 -（4-硝基苯基）丁酸係用曱硼烷還原至對應醇。所得醇C-2被保護為$醚而對應硝基官能度被還原至苯胺03。加熱C-3及乙氧亞甲基丙二酸二乙酯，接著在回流二苯醚中之熱分解可得4-羥基喹啉C-4。化合物 C-4與4-氣#胺在約190°C下之胺基分解提供醯胺C-5，然後其係在吡啶酮氮下用烷基S化物及碳酸鉀烷化以得化合物C-6。$醚在氫分解條件下之去保護可得本發明式I之所欲羥烷基4 -喹諾酮羧醯胺。

第13頁 593281 五、發明說明（9)

圖表C

co2h C-1 N〇2 ho〆

Bn〇 NH2 Bn〇

OH O

C-4 C-2 C-3 OH〇 Bn〇-

〇〇

在圖表D中，6-碘基-4-羥基喹啉-3-羧醯胺之鈀催化之羰化A-2(參照圖表A)提供對應酯D-1，其係用LAH還原以得醇D-2。吡啶酮氮與烷基鹵化物及碳酸鉀之烷化可得結構式D- 3。D-3用甲烷磺醯氯之處理，接著用對應第一或第二胺之取代可得結構式D-4之化合物，其中R4及匕定義如上。

圖表D

第U頁 OH Ο 〇H〇 593281 五、發明說明（ίο) 在圖表E中，式D-4之對應化合物（參照圖表D)，其中NR2 為硫代嗎琳，係與間氯過苯甲酸反應以得亞楓（E-1 )及楓 (E-2)。

圖表E s〇Oy n^c— ^C1 ch3 D-4 CH. E-1 E-2 圖表F例示本發明式I化合物之特定製備方法。在圖表F 中，N-甲基苯胺F-1係根據公開程序（Miocque，Μ; Vierfond, J. M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1 9 70, 1 9 0 1 - 1 90 7 )製備。然後化合物F_1與乙氧亞甲基丙二酸乙酯反應以得F-2，其於伊頓（Eaton)試劑之混合物内加熱以得喹諾酮F-3。F-3在鹼性條件下之皂化可得羧酸F-4。F-4與由 CDI中介之4-氯气胺之後續偶合可得F-5。該法進一步詳述於本發明之實例3 b中。

圖表F F-1 rH CH. cna CO.Et 〇OXK>c〇2Et F-2 F-3 CH.

cr〇y — 〇°〇^c°2H

F-S CHq F-4 CH,

第15頁 593281 五、發明說明（11) 熟悉此技藝者當可明白所述合成程序本質上僅為例示性及替代性合成法為一般熟悉有機化學者所習知。本發明之實例為： (a) N -（4-氣#基）-6-（3 -羥基-1，卜二曱基丙基）-1-甲基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (b) N-（4-氣巧基）-1 -曱基-6-（4 -嗎啉基曱基）-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (c) N-(4-氣耳基）- 1-(2 -羥基乙基）-6 -（3 -羥基丙基）-4 -氧基-1，4 -二氫-3 -唾琳竣醯胺； (d) N -（4-氣冬基）- 6-（3 -羥基丙基）-卜甲基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹琳羧醯胺； (e) 1-(第三-丁基）-N-(4-氯车基）-6-(3 -羥基丙基）-4-氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (f) N-(4-氯 $基）-6-[(1，1-二氧基-1’，4 -噻啡-4-基）曱基]-卜甲基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (g) N-(4-氣年基）-1 -甲基-4-氧基-6- [(卜氧基-1，，4-噻哄-4 -基）曱基]-1，4_二氫-3 -喹啉羧醯胺； (h) N-(4-氣$基）-8-氟-1_甲基-6 -（4-嗎啉基甲基）-4 -氧基-1，4-二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明之較佳化合物為： (a) N-（4-氣1基）- 6-（3_羥基-1，卜二曱基丙基）-1-甲基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (b) N -（4 -氣巧基）-；1 -曱基-6 -（4 -嗎啉基甲基）-4-氧基-1，4 -二氫-3-嗤琳叛醢胺；

第16頁 593281 五、發明說明（12) (c) N-(4-氯^基）-1-(2 -羥基乙基）-6-(3 -羥基丙基）-4 -氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (d) N-（4-氣年基）-6-（3 -羥基丙基）-1-甲基-4 -氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (e) N-(4_ 氯 $ 基）-6-[(1，卜二氧基噻畊-4-基）甲基]-卜甲基-4-氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (f) N -（4 -氯 # 基）-1-曱基-4 -氧基-6-[(1-氧基-1’，4 -噻畊-4 -基）甲基]-1，4-二氫-3 -喹啉羧醯胺； (g) N-（4-氯$基）-8-氟-1-曱基-6-（4-嗎琳基甲基）-4-氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明之更佳化合物為： (a) N -（4-氯年基）-；[-曱基-6 -（4 -嗎啉基甲基）_4-氧基-1，4 -二氫-3-嗤琳敌醯胺； (b) N-(4-氯，基）-63 -羥基丙基）-1 -曱基-4-氧基-1，4 -二氩-3-嗤琳鼓酿胺； (c) N-(4-氣年基）-6-[ (1，1-二氧基-1，，4-噻畊-4-基）甲基]-1-甲基-4-氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (d) N-（4-氯$基）-卜甲基-4 -氧基-6- [(1-氧基-1’，4-噻畊-4 -基）曱基]-1,4-二氩-3 -喹琳羧醯胺； (e) N -（4-氯#基）-8-氟-1-曱基-6 -（4-嗎啉基甲基）-4 -氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明之最佳化合物N-(4 -氯年基）-1-曱基-6-(4 -嗎琳基甲基）-4-氧基-1，4-二氫_3-喹啉羧醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。

第17頁 593281 五、發明說明（⑶ " ^ ^ 又，在製備式I較佳化合物時對下列化合物間體有特定值：馬合成中 (a) 2-丨[甲基〜4 一（4—嗎啉基甲基）苯胺基]亞酸二乙酯；土丨丙二 (b) 1—甲基〜6-(4-嗎啉基甲基）一 4-氧基一ι，4〜一& 啉羧酸乙酯；及 —虱〜3〜唼 (c) 1-曱基〜6〜（4-嗎啉基甲基）一 4-氧基一 ι，4— _ 啉羧酸。一虱〜3〜唼本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作。因此，士等化合物可用以對抗動物包括人類之病毒=1 。明破而。’此等化合物對抗也疹病毒、細胞巨化病^ (CMV)具有&抗病毒作用。此等化合物亦可對抗其他兵療= 毒’諸如〒狀也疹水痘病毒、Epstein —Barr病毒、也疾單體病毒及人體也疹病毒型8(HHV-8)。 / 又，雖然本發明化合物對CMV聚合酶顯示活性，此等化合物可藉此或其他作用之機轉對細胞巨化病毒為活性。因此，此等化合物對抗CMV聚合酶之活性的以下說明非限制本發明對特定作用之機轉。本發明化合物在下述一種或以上分析中顯示活性。所有分析顯示化合物之活性及其作為抗病毒劑之用途。 HCMV聚合酶分析係使用閃爍鄰近分析（SPA)實施，如若干參考文件所述，例如N· D· Cook等人，醫藥製造國際化 (Pharmaceutical Manufacturing International) ， 49-53 頁（ 1 992 ) ; Κ· Takeuch i, Laboratory Practice，

第18頁 593281 五、發明說明（14)

September issue (1992) ;US 專利 4，568，649 (1986);其併入本文供參考。反應在9 6孔板中實施。分析係於1 0 0 a 1 容積以5· 4 mM HEPES (pH 7· 5)，1 1· 7 mM KC1 ，4· 5 mM MgCl2，0·36 mg/ml BSA及 90 nM 3H_dTTP 進行。分析在具有及不具有CHAPS，（3-[(3-氣醯胺基丙基）-二曱基胺基卜 1-丙烷-磺駿酯）在最後濃度為2 mM下進行。HCMV聚合酶在含有 50% 甘油、250 mM NaCl，10 mM HEPES (pH 7.5)，

100/zg/ml BSA及0.01%疊氮化鈉之酶稀釋緩衝液中稀釋。 HCMV聚合酶，其係以重組器官病毒感染之SF-9細胞表示並根據文件程序純化，在10%(或10 # 1)最後反應容積，即 100 # 1下加入。化合物於50°/。DMSO中稀釋，將1〇#1加入各孔中。對照孔含有1當量濃度之DMSO。除非另予指明，反應經加入6 ηΜ生物素基化聚（dA)-寡（dT)模板/第一層至含酶、基材及有關化合物之反應混合物内開始。板於2 5 c

或37 C H20浴内培育並經加入40^1/每孔〇·5 M EDTA (pH

8)之反應而終止。反應係在基材加入為直線時之時間—火焰内終止並視所用酶及條件，即對HCMV聚合酶為3〇分鐘而疋。抗生蛋白鏈菌素-SPA珠（20 mg/ml於PBS/10%甘油）在反應終止後加入。板在3 7 °C下培育1 〇分鐘，然後平衡至室溫，在Packard T〇pcount上計算。實施線式回歸，使用電腦軟體計算I C5()。上述HCMV聚合酶分析之改質部份實施如上，但具有下面改，··化合物於100% DMS0中稀釋，直到最後稀釋進入分析缓衝液中為止。在前分析中，化合物於5〇% dms〇中稀釋

593281 五、發明說明（15) 。4.5 mM 一硫蘇糖醇（DTT)加入聚合酶缓衝液中。另外，使用各種不同CMV聚合酶，其出現更多活性，導致更快速聚合酶反應。在此分析中本發明化合物之試驗結果示於下表1。其他病毒聚合酶分析係使用類似於上述之程序實施〇此等本發明之化合物係以含化合物與適當賦形劑經合之醫藥組合物投藥，組合物可用於對抗病毒感染。含適於抗病毒用途之化合物之醫藥組合物係藉方法製備並含習知技藝所知之賦形劑。一般認知之該方法及成份之摘要為

Remington 醫藥科學，E.W. Martin (Mark Publ, 15th Ed·，1 975 )，其併入本文供參考。 ’ 本發明之化合物係以腸胃外（例如，靜脈内、腹膜内、或肌肉注射）、局部、口服或直腸方式投藥，端視是否製劑被用以治療内部或外部病毒感染而定。關於内部感染，組合物係在如游離鹼計算之劑量位準為〇· 1至3 0 0 mg/kg，較佳為1· 〇至3 0 mg/kg哺乳動物1體重口服或腸胃外投藥，並以單位劑量形式用於人類，以每單位劑量1至1000 mg之量每日投藥1至4次。關於腸胃外投藥或作為滴劑投藥如眼睛感染，化人物呈現於水溶液中，濃度為約〇· i至10%，更佳為約〇. i至^。主溶液可包含其他成份如乳化劑、抗氧化劑或緩衝巧本文所示之化合物與組合物投藥之真正方式 = 々A必須視欲治療之各體需要，治療類型以及參與行醫者之刻此〜刮斷而定。

CI 593281 五、發明說明（16) 表1 聚合酶 Κ：5〇(μΜ) 實例號數 HCMV HSV VZY 1 0.5 1.8 2.0 2 7.8 — 一 3 0.4 0.74 0.44 4 0.37 — — 5 0.48 0.32 0.41 6 2.8 — — 7 2.5 — 8 2.6 — — 9 4.7 — — 10 1.0 — — 丨丨--丨丨意指未測定之數據本發明之化合物及其製備經下列實例當可更加明白，實例用以例示而非限制本發明之範圍。實例1· N-(4 -氯年基）-6 -（3 -經基-1，1-二甲基丙基）-1-甲基-4 -氧基-1，4 -二氫-3 -喹琳緩龜胺

HO

NH /

ONC

593281 五、發明說明（π) 基）丁酸（16.2 g)(J· Amer. Chem. Soc. 1 9 8 1, 1 03, 7768-7773·及J. Amer. Chem. Soc. 1 9 4 8, 370-3 7 1 )於 THF (70 mL)中之懸浮液内。反應在室溫下攪拌18小時。反應澆入4〇 (500 mL)中。水層用碳酸鉀飽和並用二氣甲烷（ 3x5 0 0 mL)萃取。組合有機層用MgS04乾燥、過濾及在真空中濃縮，以得16.16 g黃色固體之醇。醇（9.41 g)溶解於THF (100 mL)中。加入氫化鈉（60%油分散液；5.40 g )，再加入溴化年（1 6· 0 mL)。反應在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物在H20 ( 40 0 mL)與二氣曱烷（ 400 mL)間隔開。水層用二氣甲烷（2x400 mL)萃取。組合有機層用鹽水（400 mL)洗滌、用MgS04乾燥、過濾及真空中濃縮。所得黃油藉柱式層析術純化，以得8 · 8 6 g ( 6 4 %) $基保護之化合物作為黃油。此物質（8.51 g)懸浮於1/1濃縮HC1/乙醇（200 mL)中，加入SnCl2 ·2Η20 (19.22 g)。反應加熱至 7〇。(：並攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，加入％〇 ( 4 〇〇 mL ) 。水層用氩氧化銨調整至pH 12，然後用二氣甲烷（2x400 mL)萃取。組合有機層用MgS04乾燥、過濾及在真空中濃縮。所得棕油藉柱式層析術（二氣曱烧；二氣曱烧/甲醇， 98/2)純化以得1306 g (17%)胺作為黃油。此物質（130 6 g)與二乙基乙氧亞甲基丙二酸酯（〇·98 mL)組合並加熱至 1 2 0 °C歷2小時。反應混合物藉柱式層析術（二氣曱烷；二氣甲烧/甲醇，98/2)純化以得2·044 g (96%)丙二酸酯中間體作為黃油。此物質（2·〇〇7 g)溶解於二乙醚mL)中並加熱以藉狄恩-史搭克（Dean-Stark )截捕器除去乙醇回

593281 五、發明說明（18) 流3 0分鐘。反應冷卻至室溫，加入庚烧與醋酸乙酯。使反應混合物在室溫下靜置隔夜。所得沉澱物慮出並用醋酸乙酯滴定以得0· 572 g (32%)酯作為灰白固體。將517 g)與4-氣，胺（1. 6 0 mL)組合並加熱至190 t：歷1小時。反應冷卻至室溫，加入醋酸乙酯及庚烷。使混合物在冷凍器内靜置3 d。所得沉澱物濾出並自醋酸乙酯/庚烷再結晶以得0.479 g (75 %)醯胺作為灰白固體。將碳酸鉀（0.473 g) ，然後蛾基甲烧（0.21 mL)加入酸胺（0.565 g)於DMF (5 m L)中之溶液内。反應加熱至9 〇 C及擾拌1 8小時。反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。所得殘餘物藉柱式層析術（二氯甲烷；二氯甲烷/曱酵，98/2)純化。組合藉tlC均勻之餾份並在真空中濃縮以得淡黃固體，其自醋酸乙酯/ 庚烷再結晶以得0 · 4 7 1 g ( 8 1 %) N -曱基吡啶_作為白色固體。ϋ比淀酮（0.350 g)於乙醇（50 mL)中之溶液經把黑（35 m g )氫化4 5分鐘。反應混合物經石夕澡土塾片過慮並於真空中濃縮。所得黃色固體自醋酸乙酯再結晶以得〇· 225 g (7 8%)淡黃固體之標的化合物。物理特徵如下：

Mp 1 35-1 38 〇C ; 4 NMR ( 3 0 0 MHz, DMSO-d6) 510.47，8·85，8.26， 7·92 ，7·79 ，7·42-7·35 ，4·57 ，4·27 ，4·〇4 ，3·20 ， 1 · 9 0，1 · 3 5 ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5176.0，165.0，ΐ49·〇， 146.7 ，139·1 ，138·5 ， 131.9 ， 131.7 ，129·6 ,128.9 ，

593281 五、發明說明（19) 128.8，127·8，126.9，122.3，118·0，110.8，58.2， 46.6 ， 41.9 ， 41.6 ，37·0 ，29·5 ; MS (ESI + ) for· m/z 413 (M + HV ; I R (漂移物）2 9 1 9，1 9 1 6，1 6 5 9，1 6 1 2，1 5 5 5，1 5 3 3， 1494 ， 1431 ， 1360 ， 1352 ， 1085 ， 813 ， 806 ， 797 ， 682 cm"1 ° 分析實測值（對〇· 17% H20 校正）：C，66· 39 ; H，6· 16 ; N，6.65 ； C1，8,39 〇製劑1· N-[(4 -氣苯基）曱基]-4 -羥基-6 -碘基-3 -喹啉羧醯 4-碘基苯胺（8.60 g)及乙氧亞曱基丙二酸二乙酯（7·90 mL)在1 30 °C下加熱1小時。反應冷卻至室溫，加入60 mL二苯醚。溶液在2 50 °C下加熱1. 5小時，藉狄恩-史搭克截捕器除去乙醇。反應冷卻至室溫，所得固體予以過濾、用己烷洗滌及乾燥以得丨丨.20 g 4-羥基_6-碘基喹啉-3-羧酸乙醋。此S旨（0.58 g)與4-氣半胺（4.0 mL)之混合物在ISO C 下加熱1·5小時。反應被冷卻並澆入50 mL二乙醚中。將所得固體過濾、於醋酸乙酯中滴定、再過濾以得所欲產物 (〇· 50 g) 〇物理特徵如下：

Mp 2 97-2 99 °C ； 1 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) 12.71 ， 10.27 ，8·76 ， 8·50 ，8·〇2 ， 7·50 ，7·38 ，7·33 ， 4.52 ; IR (軟布）3151，3078，3039，1631，1610，1572，

593281 五、發明說明（20) 1563 ， 1545 ， 1527 ， 1512 ， 1491 ， 1433 ， 1351 , 1303 ， 799 cm]; MS (ES) 438·9 (Μ+Η) ，460·9 (M+Na) ，436·9 (M-H)。分析實測值：C，46. 61 ; Η，2· 81 ; Ν，6. 34 ; Cl，8. 19。製劑2· 3_丨[(4_氣年基）胺基]羰基}-4 -羥基-6 -喹啉羧酸甲酯自製劑1之N-(4-氯年基）-4 -羥基-6 -峨基-3 -喹琳羧醯胺 (30.0 g)、Et3N (19」mL)、MeOH (110.6 mL)、Pd (OAc)2 (431 mg)及1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（791.9 mg) 於3 7 5 mL無水DMF中之溶液在室溫下攪拌，直到全部皆溶解為止。CO(g)緩慢起泡歷2日，反應保持在7CTC下。反應冷卻至室溫。產物係藉1 6 〇 mL 1 N HC 1加入反應混合物内而沉澱。橘色固體沉澱並被收集。固體用Et〇Ac滴定、過濾並用CHJh洗滌以得23.8 g (93%)灰白固體之標的化合物。物理特徵如下：

Mp 290-2 92 °C ； W NMR ( 3 0 0 MHz, DMSO) (512.96，10.26，8·83，8·25 ，80，7· 39，4· 57，3·9 ; IR (漂移物）3222，1724，16 46，1619，1574，1544， 1512 ， 1489 ， 1404 ， 1359 ， 1288 ， 1277 ， 1242 ， 1210 ， 738 cm*1 ； HRMS (FAB)實測值371· 〇794。分析實測值·· c，61. 54 ；Η，3 · 8 8 ； Ν，7. 5 1 °

593281 五、發明說明（21) 製劑3. N-(4-氣_基）-4-經基-6-（經基曱基）- 3-嗤琳叛醜胺。在火焰乾燥之1L 3頸式圓底中，自製備2之3-丨[(4-氣$ 基）胺基]羰基卜4-羥基-6-喹啉羧酸甲酯（3.0 g)溶解於 70 0 mL蒸餾過THF中。懸浮液加熱至67 °C以溶化原料。使反應冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻至1 0 °C。加入1份氫化鋁鋰（5 5 2. 2 mg)。反應在25 °C下攪拌並藉質量光譜學監視轉化至所欲產物。反應藉2 mL H20、2 mL 1 5% NaOH及2 mL H20加入反應混合物令而退火。將反應混合物過濾以除去沉澱之鋁鹽。將濾液縮合以得黃綠色殘餘物。殘餘物吸附在矽石上並用2% MeOH於CH2C12 (1L)申、3% MeOH於 CH2C12 (2L)中、4% MeOH 於CH2C12 (2L) _、5% MeOH 於 CH2C12 (1L)中、6% MeOH 於CH2C12 (1L)中及7% MeOH 於 CH2C12 (2L)中洗提作層析。所欲產物用4-7% MeOH於CH2C12 中洗提。由TLC均勻之餾份縮合以得1. 85 g (67%)黃色晶體之標的化合物。物理特徵如下：

Mp 288-289 °C ； !H NMR ( 300 MHz, DMS0) 512·71，1〇·48，8·74，8·21 ，7· 71 ， 7· 66 ， 7·39 ， 5· 38 ， 4·63 ， 4· 56 ; MS (ESI) 343·3 (Μ + Η)+，34·3 (Μ-Η)·。實例2· Ν-（4-氣年基）-6-（羥基曱基）-1 -曱基-4 -氧基-1, 4 -二氫-3-喹啉羧醯胺

第26頁 593281 五、發明說明（22)

ch3 ^ 自製備3之N_(4-氣年基）—4 —羥基_6-(羥基曱基3 —喹啉羧酿胺（ 3 0 0 mg)、K2C03 ( 485.1 mg)及 CH3I (0.11 mL)於 4 mL無水DMF中之溶液在9〇。〇下加熱3小時。反應冷卻至室溫並用ΙΟ稀釋以溶解任何鹽並沉澱產物。粗產物吸附在矽石上並用3% MeOH於CH/l2中洗提作層析。將由TLC均勻之 _ 顧份組合並縮合以得154. 2 mg (49%)白色固體之標的化合物。物理特徵如下：

Mp 1 68-1 70 °C ; 4 NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO) (510.45，8·87，8·30，7·80 ，7· 38 ， 5·42 ， 4·66 ， 4. 57 ， 4·02 ; MS (ESI) 3 5 7· 2 (Μ + Η)+，355· 3 (Μ-Η)·。分析實測值·· C，63· 73 ; Η，4· 62 ; Ν，7· 70。實例3a· Ν- (4-氣罕基} -1 -甲基-δ- (4-嗎啉基甲基）- 4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺。籲

自實例2產物之Ν -（4-氯^基（羥基曱基）一1 一甲基-4

第27頁 593281 五、發明說明（23) 氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧醯胺（140 mg)、三曱基吡啶 (0.061 mL)及 DMAP (8,1 mg)於 6·7 mL 無水 DMF 中之溶液冷卻至0 T：。滴入甲烷磺醯氣（〇· 1 2 mL)。反應在室溫下攪拌約2 - 3小時。加入嗎啉（0 · 3 4 mL)。產物加入1120而沉澱。粗產物吸附在矽石上，用2% MeOH於CH2C 12中洗提作層析。將由TLC均勻之餾份組合並濃縮以得70· 1 mg (42%)白色固體之標的化合物。物理特徵如下：

Mp 1 88-1 90 〇C ; M NMR ( 3 0 0 MHz, DM—S0) 510·43，8·87，8·25，7·81 ，7· 38，4· 56，4·02，3· 63，3·58，2·38 ; IR (漂移物）1654，1606，1568，1554，1501，1364， 1348 > 1342 ，1316 ^ 1134 ，1111 ，1005 ，825 ，808 ，800 cm'1 ·， MS (ESI) 426·3 (Μ + Η)+，42·4·2 (Μ-Η)_。分析實測值： C ， 64· 61 ; Η ， 5· 54 ; Ν ， 9·73 。製劑4· Ν-(4-氣年基）-4-羥基-6-(3 -羥基-1-丙炔基）- 3-喹啉羧醯胺。

Cul (10· 8 mg)及（Ph3P)2PdCl2 (39· 7 mg)加入自製劑1 之N-(4-氣年基）-4 -羥基-6 -碘基-3 -喹啉羧醯胺（0.494 g) 於Et2NH (12·9 mL)中之混合物内。加入DMF (2 mL)以溶解反應物。炔丙醇（0.066 mL)加入此溶液中，反應在室溫下攪拌2日。濃縮反應混合以除去Et2NH。所得殘餘物在 CH2C12 (3X)與1120間隔開。將自CH2C12層沉澱之棕色固體過

第沈頁 593281 玉、發明説明（24) 濾旅收集以得純產物’如NMR所示。將有機層組合，經 Na2S〇4乾燥並濃縮以得综色殘餘物。殘餘物放在高度真空下以除去殘餘DMF。殘餘物吸附在矽石上及用2% Me〇H於 CH2C12中與3% MeOH於CHJl2中洗提作層析。將由TLC均勻之餾份組合、縮合及用MtOAc/己烷再結晶以得奶油色固體。二批可得325. 4 mg (79%)棕黃色固體之所欲產物。物理特徵如下··

Mp 248^250 °C ϊ !H NMR (300 MHz, DMSO) 12.85 J 10.31 >8 78 j8 22 ，7· 78 ’ 7· 70，7· 38，5· 39，4· 55，4· 33 ; IR (漂移物）3161 ’3073，3003，2960，2914，1656， 1614 ，155t ’1517 ， 1487 ’1299 ， 1014 ， 1006 ， 826 ， 805 cm·1 ·， MS (ESI) 367.0 (M + H)+，365.1 (M-H)-。分析實測值： C ， 65.23 ; Η ， 4. 24 ; N ， 60 。製劑5· Ν-(4-氣爷基）-1-(2 -羥基乙基-羥基-1 -丙炔基）-4-氧基-1，4 -二氫-3 -嗤啉叛酸胺。碳酸舒（2.75 g)及溴乙醇（0.71 mL)加入含自製劑4之Ν -(4-氣年基卜4 -經基-β-(-3 -羥基-1-丙炔基）-3 -喹啉羧醯胺（0.37 g)之燒瓶中。燒瓶緊密蓋住並加熱至1〇〇 °c。4小時後，反應冷卻至室溫並在含曱醇之二氯甲烧與水間隔開。有機層用二份添加水、鹽水洗務、乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物吸附在矽石上，用2%至1 0 %曱醇於二氣曱烧中洗提，在矽石上作層析，以得0 · 0 9 g白色固體之標的化合物 593281 玉、發明說明（25) 物理特徵如下： [H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1〇·2 ，8·8 ，8·3 ，7.9 ， 7·8，7·4，5·4，5·0，4·5，4·3，3·7 ppm ; MS (ESI) m/z 433 (M+Na+)。實例3 b 此外，實例3 a之化合物可如下製備·· 〇OXl^C〇2Et ^ CHn CH3 C02Et ?2°5 F-2 Y CH. F-1

F-3

0 0 0 0 J 4-C\CsH,CH2NH2。^1 H CH. F-5 F -2之製備 2-{[甲基-4 一（4 一嗎啉基曱基）苯胺基]亞曱基} 丙二酸二乙酯； 3 升二頸式燒瓶裝有 f-1 (Miocque，M; Vierfond，J.M« Bull· Soc· Chim· Fr· 1 970，1 9 0卜 1 9 0 7 )，N-（ 4- 曱基胺基$基）-嗎琳（957 g)及必要時用乙醇沖洗之乙氧亞甲基丙二酸二乙酯（938 ml)。溶液用乙醇副產品之大氣蒸餾緩慢加熱至約1 0 8 °C。持續蒸餾，直到< 5 %嗎啉原料殘留為止’如TLC(石夕膠GF ; 5%甲醇/二氣曱烷）所測定。溶液冷卻至室溫’殘餘乙醇藉真空蒸餾及甲苯共沸混合物除去。高度真空乾燥可得1 778 g (1〇2°/。產率）標的化合物F-2作為音 593281 五、發明說明（26) 油0 lH NMR (400 MHz CDC13) ppm 7.76 (s, 1H) ^7.20 (m, 4H)，4.15 (m, 4H)，3·70 (m，4H)，3·50 (s，2H)， 3.33 (s， 3H) ，2.45 (m， 4H)及1.30 (m， 6H)。 l3C NMR (100 MHz CDC13) ppm 167.19，167.03，148.72 ’1 45.9 0，135·63，130·12，121. 69，9 8. 23，67·00， 62.66，60.89，60·27，53.60，40.26，14.41 及 14·15。 F-3之製備 1-曱基-6 -（4-嗎琳基甲基）- 4 -氧基-1，4 -二氮 - 3-_啉緩酸乙酯。 12升三頸式燒瓶裝入五氧化磷（294 g)及甲烷磺酸（1792 m 1)。混合物加熱至5 Q。(：，攪拌以溶解五氧化磷。酸性溶液冷卻至室溫，加入F-2 (780.5 g)於甲苯（780. 5 ml)中之溶液歷2小時，保持溫度在< 6 〇 °c下。在4 8 - 5 9 °C下1小時後’反應完成，如TLC(矽膠GF ; 5%甲醇/二氣曱烷）所測定。溶液冷卻至◦一5 t，在<36。(：下缓慢加入水（ 780 ml) 。於衆之pH藉在<36°C下加入10 Μ水性氫氧化鈉（ 336 5 ml)調整至9·5至1〇·5。然後加入水（9330 ml)及二氣甲烷 C6900 ml) ’產物萃取進入有機層内。水層用二氯甲院 (^ 5 00 ml)萃取。組合有機層用水（4〇〇〇 ml)洗滌。溶劑藉蒸顧之去除可得6 6 5 g (97%產率）標的化合物F-3作為淡黃 1 NMR ( 40 0 MHZ CDC13) ppm 8.42 (m，2H)，7.40 (m， 1Η)，7·39 (m，1Η)，4·38 u，2Η)，3·88 (s，3H)，’ 3·68 (m，4H)，3·62 (s，2H)，2·47 (m，4H)，及142

第31頁 593281 五、發明說明（27) " —- (t， 3H)。 l3C NMR (1〇〇 MHz CDC13) ppm 1 74.3 6 - 1 65.85 - 1 49.47 ’ 138. 98 ’ 135.38 ， 133. 58 ’ 128. 70 ’ 127.96 ， 115 8〇， 111.01，66.97，62.53，6 0.84，5 3.54，41.35，及14.44 Ο F一4之製備1_甲基-6 -（4-嗎啉基甲基）-4〜氧基〜丨4-二氪 -3-喹啉羧酸。，一

22升二頸式燒瓶裝入F _3 (755 g)、乙醇（3 了76 ml)、水 ( 3 776 ml)及50%於氫氧化鈉（831 ml)。隨著在氮氣下攪拌 ’混合物加熱至回流並保持直到F-3耗盡，如TLC (矽膠GF ’ 1 5 %曱醇於二氣甲烷中，uv)所測定。在回流1小時後，反應完成。乙醇藉真空蒸餾除去，水層用曱基第三丁醚 (7550 ml )萃取。水層之PH使用6 Μ鹽酸（ 2 70 0 ml )降至 3 · 8 - 4 · 2。所得無色淤漿冷卻至〇至3艺並攪拌。標的化合物F-4在粗燒結玻璃漏斗上過濾並用〇至水（375 m丨）洗務。產物在40 °C下於真空中乾燥，以氮氣清除直到<〇· 3% 水留下為止。F-4作為無色晶體之產率為599 g (86.6 %產率）。殘餘水為〇. 245重量％。

lH NMR ( 40 0 MHz D20) ppm 8.70 (s, 1H) ^8.39 (s, 1H)，8·11 (m，ih)，8.02 (m，1H)，4·83 (s, 3H)， 4·66 (s，2H)，4·05 (m，4H)，及3·49 (m，4H)。 UC NMR (100 MHz D20) ppm 178·06 ,168.84 ，150·95 ， 141·26 ，137·44 ， 129.16 ， 127.42 ， 125.39 ， 119.65 ， 107·47 ，64·〇9 ，59.89 ，51·85 ，及42·64 。

第32頁 593281 五、發明說明（28) jr - 5之製備 N -（4-氣^基）-1-曱基-6_(4-嗎啉基曱基）-4 -氧基-1，4 -二氫啉叛醢胺。 22升三頸式燒瓶裝入化合物F-4，（827 g)，1，Γ -羰基-二咪唑（CDI)( 443 g)及二甲基甲醯胺（ 49 6 0 ml)。隨著在氮氣下攪拌，混合物緩慢加熱至6 0 -7 0 °C。當二氧化碳穩定放出時，固體逐漸溶解。在加入22 g附加二份CD I歷約4 小時後’原料被耗盡’如T L C (碎膝G F，6 % f酵於二氣甲烧中；uv)所測定。當F-4之製備的產物反應時，產生褐色溶液，當醯基咪唑烷晶化時，其最好變成淤漿。4-氣年胺 ( 333 ml)加入淤漿歷11分鐘並放熱（64至75t)。咪唑烷之溶解係在產物之晶化後。攪拌在6 4至80 °C下持續直到完成為止’如TLC(梦膠GF，6%甲醇於二氯曱烧中；uv)所測定。加入額外16.7 ml 4-氣十胺以完成反應。完成時，淤衆冷卻至2 5 °C，加入0 - 5 °C水（4 6 0 0 m 1)。混合物冷卻至〇一 3 它並在粗燒結玻璃漏斗上過濾。濾餅以〇 - 3 °C水（2 5 5 0 m 1 ) 洗滌並於40 °C下於真空爐内乾燥用氮氣清除。粗標的化合物作為淡黃晶體之產率為947 g (81. 3%產率）。HPLC分析之純度為9 7 · 4面積％。粗標的化合物必要時自熱乙醇再結晶。 1 NMR (400 MHz CDC13) ppm 10.46 (br s， 1H) ， 8.77 (s，1H)，8:41 (s，1H)，7·80 (m, 1H)，7·49 (m，1H) ，7·30 (m, 4H)，4·64 (d, 2H)，3·95 (s，3H)，3.7〇 (m，4H)，3.64 (s, 2H)，及2.45 (m, 4H)。 13C NMR (loo MHz CDC13) ppm 1 7 6.62，165.07，148·20

第33頁 593281 五、發明說明（29) ，139·08 ， 137·40 ， 135·64 ’ 133· 94 ，⑴〜 74 >128 Go 128.60 ，127·44 ，127·15 ， 115.99 ，⑴ 7l 1 .丄，β 6 q η 62· 50 ， 53· 51 ， 42· 52 ，及41.47 。 · υ ’ 實例4· Ν-(4 -氣苹基）-1-（2〜經基乙基）〜β〜， 4 -氧基-1,4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺。土内基）

〇 II C. ΉΧΐ Cl 氧化挺（Q.01 g)加入劑氣亨基基乙基）-6 -（3-羥基-1-丙炔基）- 4-氧基〜丨緩醯胺（0·20 g)於小量THF:曱醇中之溶液内氛圍下放入。2小時後，混合物經矽藻土經氫-3〜_啉混合物在氫過遽，用T H P 醇洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘餘物吸糾— π i :曱 a 11寸在石夕；s l 至16%曱醇於二氣曱烷中洗提在矽石上作層々上’用4% 餾份在減壓下濃縮以得0· 14 g標的化合从\斤、。含產物之作為白$㈤物理特徵如下：曰&固體。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) l〇. 5 7·7，7·4，5·0，4·5，3·7，3·4，2· 8. 8. MS (ESI) m/z 415 (Μ+Η” 。 · ’ 製劑6· Ν-(4-氣4基）-6_(3-羥基丙炔基）—工一氧基-1，4-二氫-3 -喹啉羧醯胺。、土 ’甲基 6.90 g自製劑4之Ν-(4-氣$基）—4—羥基—6 —(3 — 丙炔基）-3-喹啉羧醯胺、10.4 §碳酸鉀及2·3 ‘甲於

593281 五、發明說明（30) 40 inL DMF中之懸浮液在90艽下攪拌4小時，然後冷卻及用 3 5 0 m L水稀釋。將所得固體過濾、用水洗膝及在真空下乾燥。固體在矽石上使用3-5%曱醇於二氣甲烷中之閃^層提供6.02 g標的化合物作為固體。物理特徵如下：

!H NMR (CDCI3 + CD3OD) 54.03 j4.45 7·8 ，8·5 ，8·8 ppm ; 經基丙基）-l -甲基一 4-氧基- HRMS 381.1006 實例5· Ν-(4-氣年基 1，4 -二氫-3 -喹啉裂醯胺

ch3

〇·50 g自<製劑6之N —(4—氣年基）-6-(3—羥基丙炔基）一 1 -甲基-4-氧基-1，4-二氫〜3—喹琳羧醯胺與5〇 mg 5%鉑在叹，媒上於20 mL 1:1 THF-曱醇内之混合物在1 atm氫下攪袢3小時，然後經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，殘餘^體在矽膠上使用4-5%曱醇於二氣甲烷中作閃蒸層析，以得0. 45 g標的化合物作為黃色固體。進一步純化係藉固體自15 mL乙腈之再結晶完成。物理特徵如下： H NMR (CDCl3 + CD3〇D)(5l,9，2·9，3·6，4·0，4 6，

7 · 3 ’ 7 · 5，7 · 7，H

第35頁州281

HRMS 385·1310 。製劑7· 2-氟-5 -碘基笨甲酸。其6J mL 丁基經於己烧中之1·6 Μ溶液滴入ι6·8 mL . 基乙胺於2 0 0 niL THF中，名一7r v、人，、^西niL 一異丙溶液内。使、容液Λ ^ $ π。 7部之已覆氬氣之攪拌使命液加溫至〇t，然後再冷卻至—78它。 ^ 4-鼠碘基笨於1〇虬了耵中滴入此溶液内。溶液· :=90分鐘，然後迅速插套管在乾冰—醚淤漿 I H冷：並用4“L6"C1酸化。沉殿物用二萃乙r e^V^(MgSQ4)並在減壓下濃縮。殘餘物用醋酸物：第二：二结晶二供57 g標的化合物作為白色針狀物理特徵如下§液殘餘物之再結晶獲得。 ^刪56.97 ’7 88，8 33卿。分析實測值 C，31.57 ;H，1.59。製備8· 3〜（2〜氟_5_碘基苯基）-3—氧基丙酸乙酯。 3·9 g羰基二咪唑在氬氣下加入532运自製劑？之2-氟一 5 —碘基苯甲酸於20 mL THF中攪拌溶液内。在一分離燒瓶中 2·8 raL氣三曱矽烧加入3.74 g乙基丙二酸鉀於2〇 mL乙腈中。之混合物内。混合物在氩氣下攪拌丨8小時，然後冷卻至〇 C供6· 6 mL DBU之滴入。混合物在〇艺下攪袢3小時，然，經套管加入上述製備之醯基咪唑烷之溶液。2小時後 ’混合物在醚與過量稀釋HC1間隔開，有機相用稀釋hci及

第3€頁 593281 五、發明說明（32) - 鹽水洗滌並乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下之去除留下無色油，其係在矽石上使用1 〇%醋酸乙酯於己烷中作閃蒸層析，以提供5· 07 g標的化合物作為濃粉紅色稜柱體。物理特徵如下： M NMR (CDC13)(51.34，4·27，5·82，6·89，7·7，8·2 ppm ; IR 1 624，1 485，1419，1245 , 1 1 9 3 , 1 0 70，1 0 28，813 cm'1 °

製劑9· 1 (第二-丁基）-6 -碟基-4-氧基-1，4 -二氫-3-喹啉羧酸乙酯。 2·36 g自製劑8之3-(2-氟-5 -碘基苯基）-3-氧基丙酸乙

酯’ 2. 0 mL鄰曱酸三乙酯及15 mL醋酸酐之溶液在氬氣下回流2小時，然後溶劑在減壓下蒸餾出。1 〇 mL乾第三丁醇及0·74 mL第三-丁胺加入殘餘油中，溶液在8〇。〇下攪拌2 小時。然後加入第三-丁氧化鉀（〇· 87 g)，攬拌在氬氣80 °C下持續1 8小時。然後混合物冷卻並在稀釋hc 1與氣仿-甲醇間隔開。將有機相乾燥（MgS04)並在減壓下濃縮。殘餘物在矽石上使用2-4%曱醇於二氣甲烷中之閃蒸層析提供 1·32 g標的化合物作為灰白固體。物理特徵如下： 4 NMR (CDC13) (51·42，1·87，4·4，7·7，7·9，8·9 ppm ； HRMS 40 0· 0414。分析實測值：c，48. 0 5 ; Η，4· 50 ; Ν ，3·52 。

第37頁 593281 五、發明說明（33) 製劑10· 1_(第三-丁基氯彳基）-6 -峨基-4-氧基一 1, 4-二氫-3-喹啉羧醯胺。 1.11 g自製劑9之1-(第三-丁基）一峨基-4-氧基〜1，4-二氫-3 -喹啉羧酸乙酯於2·〇 g 4-氣斗胺中之於漿，在160 。(：氬氣下加熱1 8小時，然後冷卻至室溫並用1 N HC 1滴定。將固體過濾、用水洗滌及在真空下乾燥。使用2 0 %醋酸乙酯於二氯甲烷中之閃蒸層析提供1 · 2 2 g標的化合物作為白色固體。物理特徵如下： 4 NMR (CDC13) (5 1· 89，4. 6，7· 3，7· 7，7· 9，8· 9， 9.22 » 10. 4 ppm ； IR 1 6 64，1 536，1 468，1 342，1180 cnr1 〇分析實測值：C，51. 27 ; Η，4. 1 9 ; N，5. 62。製劑11.1-(第三-丁基）1-(4-氣冬基）-6-(3-羥基〜1一丙炔基）-4 -氧基-1，4 -二氫-3 - _咐羧醯胺 0.16 mL炔丙醇在氬氣下加入1:L5 g自製劑1〇之卜（第二 -丁基(4-氣年基）—6—碘基—4—氧基4—二氯—3〜降琳^ 羧醯胺、156 mg碘化銅（1)及66 mg二氣雙（三苯膦）銳^工）於2 3 m L 一乙胺中之授拌於衆内。混合物在室溫下授拌1 小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物在水與氣仿—甲 P开1 ’將有機相乾燥（MgS〇4)並在減壓下濃縮 a 石上使用2,甲醇於二氣甲烧中之閃蒸〜在: 褐色固體。自乙醇之五鉍曰担说Qc;n ^ ^ 色固體。薛之再、，力日日提供85 〇 mg輮的化合物作為原

第38頁 593281 五、發明說明（34) 物理特徵如下： 4 NMR (CDC13)51.92，4.47，4·6，7·3，7·7，8·0， 8·5 ，9·19 ，10·5 ppm ; HRMS 423·1466 。分析實測值：C，67. 74 ; Η，5. 53 ; N，6. 61。實例6· 1-(第三-丁基）-N-( 4-氣斗基）-6-(3-羥基丙基）- 4-氧基-1，4 -二氫喹啉羧醯胺。〇〇

3 0 3 mg自製劑11之1-(第三—丁基氣糸基）-6-(3-羥基-1-丙炔基）-4-氧基-1，4-二氫-3_喹啉羧醯胺與15 mg 氧化鉑於10 mL 1··1 THF-甲醇中之混合物係在1 atm氫氣下授拌3小時’然後經矽藻土過濾及在減壓下濃縮。混合物係藉在矽石上使用2-3%曱酵於二氣曱烷中之閃蒸層析純化，以得2 9 4 mg標的化合物。物理特性如下··

1 NMR (CDC13) 51· 89，1· 9，2· 9，3· 7，4· 6，7· 3， 7·5 ’7·9 ’ 8·4，9·21，10·6 ppm ; IR 1658 ’1596 ，1548 ，1484 ，1349 ，1184 ，810 ，731 cm*1 ; HRMS 427.1762

第39頁 593281 五、發明說明（35) 實例7. N-( 4-氯年基）-卜甲基-4-氡基-6-(4-硫代嗎啉基- 曱基）-1,4 -二氫-3 -喹琳羧醯胺。

甲烷磺醯氣（0.193 mL)加入自實例2之N-（4 -氯年基）-6 -(羥基甲基）-1-甲基-4-氧基-1,4 -二氫-3 -喹琳羧醯胺（357 mg)，DMAP (20 mg)及2，4，6- 三甲基吼咬（〇·33 mL)於無水 DMF (20 mL)中之溶液内。混合物在室溫下攪拌2小時，並澆入水（6 0 mL )中。將所得沉澱物過濾、用水（2 0 mL)洗務及自乙腈再結晶以得0· 328 g (74%)標的化合物作為白色固體。

物理特徵如下：

Mp 215-219 〇C ; 1 NMR (DMSO-ds) (510.42，8.87，8.23 ，7· 80，7· 42-7· 34，4· 56，4· 02，3· 66，2· 62 ; 13C _ (DMSO-d6) (5175.4，164·4，148·7，139·0，138·7， 135·3，133·7，131.3，129.1，128·3，126·7，125·6， 117·6 ， 110·5 ， 61·8 ， 54·3 ， 41,4 ， 41·2 ， 27·2 ; IR (漂移物）2915，1655，1605，1574，1551，1502，1364， 1339 ， 1316 ， 1132 ， 826 ， 808 ， 801 ， 726 ， 661 cm] ; (ESI + ) m/z 442 (M + H)+。分析實例值c23H24C1N302S: C， 62.18 ;H，5·46 ;N，9.47 ;C1，8,40 ;S，7.02。實例8-9·自實例7之N-（4 -氣$基）一1 一甲基一4 —氧基一

第4t)頁 593281 五、發明說明（36) 硫代嗎啉基-甲基）-1，4 -二氫-3-喹啉羧醯胺（221 mg)溶解於乾CH2C12 (15 mL) ’溶液冷卻至〇°c。滴入mCPBA (258 mg)於乾CK^Cl2 (5 mL)中之溶液，保持溶液之溫度在q_2°c 之間。反應在0 °C下攪拌2小時，然後加溫度至室溫。反應用飽和NaHS〇3 (2 mL)退火並攪拌另一小時。用水之稀釋 (1 0 mL)形成白色沉澱物，其被過濾。粗固體為二產物之混合物，其係藉柱式層析術（^〇11/(：112(：12，1/49至3/97)純化’以得37 mg (16%)實例8及54 mg (24%)實例9作為白色固體。實例8· N-(4-氣亨基）-6-[(1, 1-二氧基-1’，4 -噻畊-4-基）曱基]-1_曱基-4-氧基-1,4 -二氫-3-_啉羧醯胺。

Mp 2 45-247 t 4 NMR (DMSO-d6) 5 10·42，8· 88， 8·26，7·83，7·42-7·34，4·56，4·03，3·85，3.11， 2 · 9 0 ; I R (漂移物）1 9 1 6，1 6 6 2，1 6 1 0，1 5 6 9，1 5 3 9， 1498 ， 1326 ， 1317 ， 1289 ， 1268 ， 1123 ， 1107 ， 805 ， 796 ，661 cur1。分析實測值C23H24C1N304S: C，58. 05 ; Η，5. 06 ;Ν ， 8·78 ; Cl ， 7· 55 ° 物理特徵如下：實例9· Ν-(4-氣草基）-卜曱基-4-氧基-6-[(1-氧基-Γ，4-嚷哄-4 -基）甲基]-1，4-二氫-3 -嗤琳緩酿胺。 593281 五、發明說明（38) 物理特徵如下：

Mp 1 87- 1 89 〇C ;lH NMR ( 3 0 0 MHz，DMS〇-d6) (510.28， 8·77，8.09，7·65，7·38，4.56，4·17，3.58，2·38 ;IR (漂移物）1659，1603，1578，1556，1550，1543，1499 ，1 3 6 6，1 348，1 278，1134，1117，86 5，8 0 9，79 7 cur1 ;HRMS (FAB)計算值+ 444.1 490，實測值 444.1484。

第43頁

Claims

593281

_案號 89100222 年4月…:二曰丨_ 六、申請專利範圍 ^ ---一^ 1 . 一種式I之化合物〇〇

I 其中 R1為Ci_7烷基，未經或經羥基所取代； R2為(V7烷基，經羥基或NR4R5所取代； R3為Η或F ; R4及R5與Ν —起形成嗎啉基或硫代嗎啉基，其中硫可經1 或2個氧原子所取代；及其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為Cp4烷基，未經或經羥基所取代；R2為Ci_5烷基，經羥基或嗎啉所取代；及R3為Η或F。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 (a) Ν-(4-氣Τ基）-6 -（3 -羥基-1，1-二曱基丙基）-卜曱基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (b) Ν-(4 -氯苄基）-卜曱基-6-(4 -嗎啉基甲基）-4-氧基-1，4 -二氮-3_嗤琳叛胺； (c) N-(4-氣苄基）-1-(2 -羥基乙基）-6 -（3 -羥基丙基）-4 —氧基—1，4-二氩-3-喹啉羧醯胺； (d) N -（4-氯〒基）-6-(3 -經基丙基）-1-甲基-4 -氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；

O:\61\61953-930416.ptc 第45頁 593281 _案號 89100222 年斗月_a_修正_ 六、申請專利範圍 (e) 1-(第三-丁基）-N-(4-氯T基）-6-(3 -羥基丙基）-4-氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉竣S盘胺； (f) N-(4 -氣〒基）-6-[(1，1-二氧基-l’，4 -噻哄-4 -基）甲基]-1-曱基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (g) N-(4 -氣苄基）- 1-甲基-4 -氧基-6 - [(1-氧基-1’，4-d卷哄-4-基）甲基]-1，4 -二氫-3 -嗤琳魏酸胺； (h) N-(4 -氯卞基）-8 -氟-1-甲基-6-(4 -嗎琳基甲基）-4-氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 (a) N-(4-氯苄基）-6 -（3_羥基-1,1-二甲基丙基）-1-甲基-4-氧基_1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (1))?^-(4-氯苄基）-1-甲基-6-（4-嗎啉基曱基）-4-氧基-1，4 -二氫-3-嗤琳魏驢胺； (c) N-(4 -氯T基）- 1-（2 - j呈基乙基）-6-(3 -羥基丙基）-4 -氧基-1，4 -二氫-3-嗤琳叛醯胺； (d) N-(4-氣T基）-6 -（3 -羥基丙基）- ；1 -甲基-4 -氧基-1，4-二氫-3-嗤琳叛酸胺； (e) N-(4-氯 T 基）-6_[(1，1_ 二氧基-1’，4_ 噻哄-4 -基）甲基]-：1 -甲基-4-氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (f) N-(4-氯〒基）- 1-甲基-4 -氧基-6 - [(1-氧基-l’，4-噻畊-4 -基）甲基]-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺； (g) N-（4-氣苄基）-8-氟-1-甲基-6-（4-嗎啉基曱基）-4-氧基-1，4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為

O:\6I\61953-930416.ptc 第46頁 593281 _案號 89100222 月_Θ_修正_ 六、申請專利範圍 (a) N-(4 -氯卞基）-1-曱基-6- (4 -嗎琳基曱基）- 4-氧基-1，4 -二氫-3-喹啉羧醯胺； (b) N-(4 -氣卞基）-6-(3-經基丙基）-1 -曱基-4 -氧基-1，4 -二氫-3-喹琳魏醯胺； (c) N-(4 -氯 T 基）-6-[(1，1-二氧基-1’，4 -噻畊-4 -基）曱基]-卜甲基-4-氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (d) N-(4-氯苄基）-1 - 甲基-4 -氧基-6 - [(1-氧基-l’，4-噻哄-4-基）甲基]-l，4-二氫-3-喹啉羧醯胺； (e) N-(4-氯T基）-8-氟-l-曱基-6-(4-嗎啉基甲基）-4-氧基-1,4 -二氫-3 -喹啉羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 N-(4-氯〒基）-卜曱基-6 -（4-嗎啉基甲基）- 4 -氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧醯胺或其醫藥上可接受之鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，用於製備治療療病毒之感染之藥物。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該疱疹病毒為疱疹單體病毒型1，疱疹單體病毒型2，帶狀疱疹水痘病毒，細胞巨化病毒，E p s t e i η - B a r r病毒，人體疱療病毒6 ，人體疱瘡病毒7或人體疱療病毒8。 9 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該疱疹病毒為疱疹單體病毒型1，疱疹單體病毒型2，帶狀疱疹水痘病毒，細胞巨化病毒，Epstein-Barr病毒，人體疱療病毒7 或人體疱疹病毒8。 1 0 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該疱疹病毒

O:\61\61953-930416.ptc 第47頁 593281 修正曰案號 89100222 々、申請專利範圍為人體細胞巨化病毒。其中化合物為口其中化合物之量其中化合物之量 1 1 .根據申請專利範圍第7項之化合物服、腸胃外或局部方式投藥。 1 2 .根據申請專利範圍第7項之化合物為約體重之0.1至300 mg/kg。 1 3 .根據申請專利範圍第7項之化合物為約體重之1至30 mg/kg。 1 4. 一種用於治療疱珍病毒感染之醫藥組合物，其包含有效量之申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可接受之載劑。 1 5 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製備抑制病毒DN A聚合酶之藥物。 1 6 . —種可用作製備申請專利範圍第6項之化合物之合成或中間體的化合物，其為 ^ - (a) 2-{[甲基-4-(4 -嗎啉基曱基）苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯； (b) 1-甲基-6-(4 -嗎啉基甲基）-4-氧基-1,4 -二氫-3-喹啉羧酸乙酯；及 (c) 1-甲基-6-(4 -嗎啉基甲基）-4-氧基-1，4 -二氫-3-喹啉羧酸。 1 7. —種申請專利範圍第6項之化合物之製備方法，其包括之步驟為 a. 加熱乙氧亞甲基丙二酸二乙酯與N -（4-曱基胺基T 基）嗎啉之混合物以提供2-{[曱基-4-（4 -嗎啉基曱基）苯胺

O:\61\61953-930416.ptc 第48頁 593281 修正案號89100222 0今年#月日六、申請專利範圍基]亞曱基}丙二酸二乙S旨， b. 將2-{[甲基-4- (4 -嗎啉基甲基）苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯於甲苯中之溶液加入五氧化磷與甲烷磺酸之混合物内以提供1-甲基-6-（4-嗎啉基甲基）-4 -氧基-1，4- 氫-3 -嗤琳叛酸乙S旨， c. 將1-曱基-6 -（4 -嗎啉基甲基）-4 -氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯轉化成1-甲基-6-(4 -嗎啉基甲基）-4 -氧基-1，4-二氫-3-喹啉羧酸， d. 用羰基二咪唑及二曱基甲醯胺攪拌1-甲基-6-(4 -嗎啉基曱基）- 4-氧基-1,4 -二氫-3-喹啉羧酸，及 e . 將4 -氯T胺與步驟d之混合物反應。

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