CN1132818C - 用作抗病毒剂的4－氧代－1,4－二氢－3－喹啉甲酰胺 - Google Patents

用作抗病毒剂的4－氧代－1,4－二氢－3－喹啉甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的化合物，其中，R1是C1-7烷基，任选被羟基或NR4R5取代；R2是C1-7烷基，它被羟基或NR4R5取代；R3是H、F或C1-7烷氧基；R4和R5与N一起是5元或6元杂环部分，它具有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，硫可被一个或两个氧原子取代；及其药物上可接受的盐。本发明的式I化合物适用作抗病毒剂。

Description

用作抗病毒剂的4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
本发明提供了4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺衍生物，更具体地说，提供了式I的(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺。这些化合物适用作抗病毒剂，具体地说，用作抗疱疹家族病毒的抗病毒剂。
疱疹病毒包括一大类双链DNA病毒。它们是人类最常见病毒性疾病的来源。已证实有八种疱疹病毒感染人，即，单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6、7和8(HHV-6、HHV-7和HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分别对唇和生殖器引起疱疹性损伤。它们还偶尔引起眼的感染和脑炎。HCMV引起婴儿的先天缺陷和无免疫应答患者的各种疾病(例如视网膜炎、肺炎和胃肠疾病)。VZV是禽痘和带状疱疹的病原体。EBV引起感染性单核细胞增多。它还在无免疫应答的患者中引起淋巴瘤，而且与非洲淋巴瘤、鼻咽瘤和何杰金氏病相关。HHV-6是玫瑰疹的病原体，而且可能与多发性硬化和慢性疲劳综合征相关。HHV-7疾病的相关性尚不清楚，但它还可能与某些玫瑰疹相关。HHV-8已与卡波西肉瘤、基于体腔的淋巴瘤和多发性骨髓瘤相关。
本发明的化合物与所有其它羟基喹啉药剂的不同之处在于，式I的N-苯基甲基上氯取代基的独特位置是具有有用的抗病毒活性的关键。这些化合物适用于治疗或预防前面论及的疱疹病毒感染，特别是人巨细胞病毒感染。
美国专利5,891,878公开了结构1的化合物在治疗病态方面的应用，所述病态能通过抑制磷酸二酯酶IV或肿瘤坏死因子的产生而调节，其中，R1可以是烷基(1～6)，烷基(1～6)环烷基，烷基(1～6)杂环，烷基(1～6)芳基或烷基(1～6)杂芳基，各自任选被卤原子，烷氧基，羟基，CN，CO2H或相应的酯或酰胺，烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2取代；R3可以是苯基，吡啶基，呋喃基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基或环烷基(3～10)，它可任选被卤原子，烷氧基(1～6)，OH，CN，CO2H和相应的酯或酰胺，烷基(1～6)，卤代烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2，芳基，杂芳基，环烷基，杂环取代，或者可被稠合入第二个碳环或杂环；R4-7可以是氢，卤素，烷氧基(1～6)，羟基，CN，CO2H，CO2烷基(1～6)，CONH烷基(1～6)，CON二烷基(1～6)，NR9R10或烷基(1～6)，其中，烷基可被卤原子，烷氧基(1～6)，羟基，CN，CO2烷基(1～6)，CONH烷基(1～6)，CON二烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2取代；任何两个相邻的取代基R4-7可形成包含0、1或2个杂原子的5～7元环；R9-10可以是氢，烷基(1～6)，芳基，杂芳基，COCF3，SO2CF3，环烷基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰，烷基磺酰；或者NR9R10可形成一个5或6元环，例如吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；n可以是0～3。
美国专利5,175,151公开了作为抗病毒剂和抗高血压剂的结构2的化合物，
Figure C9981516000062
其中，R1可以是烷基、卤代烯基、(CH2)nCO2R或(CH2)nR6R7，其中，R6和R7可以是氢或烷基；R2可包括烷基，烷氧基，芳氧基，芳基，芳烷基，卤原子，酰氧基，任选取代的氨基，羟基，CH2OH，CO2H，烷基酯，CF3；R3可以是烷基，芳烷基，任选取代的芳基，烷基杂芳基，(CH2)nCO2R或(CH2)nOH；R5可以是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或烷氧基。此专利实际上要求明显更窄的范围，它不包括3-甲酰胺。
PCT公开WO 97/14682描述了适用作促性腺激素(gronadotropin)释放激素拮抗物的一般结构3的化合物
Figure C9981516000071
其中，R1是式XNR5R6的取代基，其中，X是任选被卤原子取代的亚烷基或烷基，R5是芳烷基取代基，R6是烷基取代基；R2是酰氨基芳基取代基；R3是卤代芳烷基取代基；而且R4是任选酯化的或酰胺化的羰基，就它来说，NHCH2Ph是所述公开中指定的。
美国专利5,328,887公开了用于热传递过程的化合物，它们应包括亚结构4，其中R可以是任选取代的烃基；R′可以是任选取代的甲酰胺；而且喹啉环也可任选被取代。
PCT公布WO 98/23608公开了结构5的化合物其中，U可以包括-(CH2)n-，-(CH2)n-[O，S，N]-(CH2)n-，或者通过氮连接的连接基；R可以是含氮的杂芳基取代基或胍取代基；R′可以是氢，烷基(1～4)，或者苯基烷基(1～4)；W是C1-3烷基，其中，该烷基被一个或两个非氢取代基取代了，这些取代基可以包括卤原子取代的苯基；而且Y可以是各种羧酸盐衍生物、磺酸盐衍生物、磷酸盐衍生物和杂环，不过，不可能是氢。
PCT公布WO 99/32450公开了结构6的化合物
Figure C9981516000082
它们适用作抗病毒剂。
本发明提供了式I的化合物
Figure C9981516000083
其中，R1是C1-7烷基，任选被羟基或NR4R5取代；R2是C1-7烷基，它被羟基或NR4R5取代；R3是H、F或C1-7烷氧基；R4和R5与N一起是5元或6元杂环部分，它具有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，硫可被一个或两个氧原子取代；及其药物上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了：
一种药物组合物，它包含药物上可接受的载体和有效量的式I化合物，
一种治疗和预防哺乳动物(包括人)疱疹病毒感染的方法，以及
式I化合物在制备用于治疗和预防哺乳动物(包括人)的疱疹病毒感染的药物方面的应用。
就本发明来说，各种含烃部分的碳原子含量由标示该部分中最少和最大碳原子数的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数“i”到整数“j”个碳原子数的部分(包括端点在内)。例如，(C1-3)烷基表示1～3个碳原子的烷基(包括端点在内)，或者甲基、乙基、丙基和异丙基，它们的直链和支化形式。
本发明的化合物是根据IUPAC或CAS命名系统命名的。
术语“C1-7”、“C1-5”和“C1-4”烷基分别表示具有1～7个、1～5个和1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和它们的异构形式。
5元或6元杂环部分包括噻二唑基、噻唑基、1，1-二氧-噻唑基、1-氧-噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基、吗啉基、噻吩基和2-氧-噁唑基。
本发明的化合物可呈药物上可接受的盐的形式。
“药物上可接受的盐”表示那些盐，即，它们具有母体化合物的生物效果和特性，不是生物上不希望的或其它方面不希望的。哺乳动物指人和动物。
下列示意图A～D描述了本发明的式I化合物的制备。所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法应是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
在图A中，结构A-1(4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸乙酯)是这样制备的：将4-碘苯胺与乙氧基甲撑丙二酸二乙酯加热，先在约150℃下、接着在二苯醚中回流。化合物A-1与4-氯苄胺在约160℃下的氨解提供酰胺A-2。钯和铜介导的A-2与炔丙醇偶联导致化合物A-3。用碳酸钾和任选取代的烷基卤对吡啶酮氮原子进行的烷基化，提供结构A-4的化合物。应用铂催化剂将炔用氢气氢化，提供结构A-5的化合物。图A
Figure C9981516000101
在图B中，结构B-1(2-氟-5-碘苯甲酸)是通过4-氟碘苯的阴离子羧化制备的。B-1与碳酰二咪唑反应，接着用三甲基甲硅烷基丙二酸乙酯处理生成的酰基咪唑化物，随后脱羧，给出β-酮酯B-2。通过依次用原甲酸三乙酯、胺和叔丁醇钾处理将所述酮酯转化为喹啉酮B-3。用4-氯苄胺对该酯进行氨解，给出结构B-4的化合物。应用钯和铜催化剂进行炔丙醇的偶联而导致结构B-5。应用氢气和铂催化剂进行三键的氢化而提供羟丙基衍生物B-6。图B
Figure C9981516000111
在图C中，用硼烷将通过相应格利雅试剂(Grignard)的羰基化制备的羧酸C-1[3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁酸]还原成相应的醇。以苄基醚形式保护生成的醇C-2，将相应的硝基官能团还原成苯胺C-3。将C-3与乙氧基甲撑丙二酸二乙酯加热，接着在二苯醚中回流进行热分解而给出4-羟基喹啉C-4。将化合物C-4与4-氯苄胺在约190℃下氨解提供酰胺C-5，然后用烷基卤和碳酸钾对C-5的吡啶酮氮原子进行烷基化而提供化合物C-6。在氢解条件下使所述苄基醚去保护而提供所需的本发明式I的羟烷基4-喹诺酮甲酰胺。图C
Figure C9981516000121
在图D中，钯催化的6-碘-4-羟基喹啉-3-甲酰胺A-2的羰基化(见图A)给出相应的酯D-1，然后用LAH将它还原而给出醇D-2。用烷基卤和碳酸钾对吡啶酮氮原子进行烷基化而提供结构D-3。用甲磺酰氯处理D-3，接着用相应的伯胺或仲胺置换而提供结构D-4的化合物，其中，R4和R5如前述定义。图D
在图E中，将式D-4(见图D)的相应化合物(其中，NR2是硫代吗啉)与间-氯过苯甲酸反应而给出亚砜(E-1)和砜(E-2)。图E
图F阐释了一个制备本发明的式I化合物的具体方法。在图F中，按发表的方法[Miocque，M；Vierfond，J.M.，法国化学学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)1970，1901～1907]制备N-甲基苯胺(F-1)。然后将化合物F-1与乙氧基甲撑丙二酸乙酯反应而给出F-2，将它在Eaton′s试剂的混合物中加热而给出喹诺酮F-3。在碱性条件下皂化F-3给出羧酸F-4。接着将F-4与4-氯苄胺在CDI催化下偶联而给出F-5。本发明的实施例3b中更详细地叙述了该方法。图F
Figure C9981516000132
本领域技术人员显而易见的是，描述的合成方法实际上仅仅是代表性的，有机化学领域普通技术人员已知备选的合成方法。
本发明的实例有：
(a)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(e)1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(h)N-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
本发明优选的化合物是：
(a)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(e)N-(4-氯苄基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
本发明更优选的化合物是：
(a)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(e)N-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
本发明最优选的化合物是N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺，或其药物上可接受的盐。
再者，下列化合物在式I的优选化合物的制备中作为合成中间体具有特别的价值：
(a)2-{[甲基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]甲撑}丙二酸二乙酯；
(b)1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯；以及
(c)1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸。
本发明的化合物及其药物上可接受的盐适用作抗病毒剂。例如，这些化合物适用于抵抗动物(包括人)中的病毒感染。具体地说，这些化合物具有抗疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)的抗病毒活性。这些化合物还具有抗其它疱疹病毒的活性，例如，抗水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和人疱疹病毒8型(HHV-8)。
还有，虽然本发明的很多化合物表现了抗CMV聚合酶的活性，这些化合物可能具有通过这种或其它作用机制抗巨细胞病毒的活性。所以，下文关于这些化合物抗CMV聚合酶的活性的描述并非意味着将本发明限制于特定的作用机制。
本发明的化合物在下述一个或多个分析中表现了活性。所有这些分析都指示化合物的活性，所以指示它作为抗病毒剂的应用。
HCMV聚合酶分析法是应用数篇文献中描述的闪烁亲近测定法(SPA)进行的，例如，N.D.Cook等，国际制药(PharmaceuticalManufacturing International)，pp49～53(1992)；K.Takeuchi，实验操作(Laboratory Practice)，九月刊(1992)；美国专利No.4,568,649(1986)；将它们并入本文作参考。反应是在96孔板中进行的。对于100μl体积进行分析，它包含：5.4mM HEPES(pH 7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP。应用或不用最终浓度为2mM的CHAPS(3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐)进行分析。用包含50％甘油、250mM NaCl、10mMHEPES(pH 7.5)、100μg/ml BSA和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液稀释HCMV聚合酶。在最终反应物体积(即100μl)的10％(或10μl)时添加(在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达的、并且按文献方法纯化的)HCMV聚合酶。用50％ DMSO稀释化合物，往每孔添加10μl。对比孔含相等浓度的DMSO。除非另外说明，反应都是这样开始的，即，往包含酶、底物和所述化合物的反应混合物中添加6nM生物素化poly(dA)-oligo(dT)模板/引物。将板置于25C或37C的H2O浴中保温，通过在每孔每次反应添加40μl 0.5M EDTA(pH 8)终止反应。在时间框内终止反应，在此期间，底物结合呈线性，而且根据应用的酶和条件而变，即，对HCMV聚合酶来说为30min。终止反应后，添加10μl抗生蛋白链菌素-SPA珠(20mg/ml，于PBS/10％甘油中)。将板在37C下保温10min，然后平衡到室温，在Packard Topcount上计数。进行线性回归，应用计算机软件计算IC50值。
一个关于上述HCMV聚合酶分析的修饰版本是按上述那样进行的，但作如下改变：用100％ DMSO稀释化合物直至最后稀释入分析缓冲液。在以前的分析中，用50％ DMSO稀释化合物。将4.5mM二硫苏糖醇(dithiotherotol，DTT)加到聚合酶缓冲液中。还有，应用一份不同的CMV聚合酶，它似乎活性更高，导致更迅速的聚合酶反应。该分析中本发明化合物的测试结果如下表1中所示。应用与上述那些相似的方法进行其它病毒的聚合酶分析。
以药物组合物形式施用本发明的这些化合物，所述组合物包含与合适的赋形剂结合的化合物，它适用于抵抗病毒感染。通过本领域熟知的方法制备包含适合抗病毒用的化合物的药物组合物(它还包含本领域熟知的赋形剂)。关于这些方法和组分的通常认可的概要是“Remington’s Pharmaceutical Sciences”E.W.Martin(MarkPulb.Co.，第15版，1975)，将它并入本文作参考。
本发明的化合物可被肠胃外(例如，通过静脉内、腹膜内或肌内注射)，局部，经口或经直肠施用，取决于制剂是被用来治疗内部还是外部病毒感染。
就内部感染来说，经口或肠胃外施用所述组合物的剂量水平(基于游离碱计算的)为约0.1～300mg/kg、优选1.0～30mg/kg哺乳动物体重，以单元剂量形式用于人，每天以每单元剂量1～1000mg的量施用1～4次。
至于肠胃外施药或作为滴剂施药(例如用于眼感染)，所述化合物以浓度为约0.1～10％、更优选约0.1～7％的水溶液形式存在。该溶液可包含其它成分，例如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂。
施用本文公开的化合物和组合物的确切方案应取决于受治疗的个体的需要、治疗的类别、当然还有护理医师的判断。
                      表1
                     聚合酶IC50(μM)
    实施例号     HCMV     HSV     VZV
    1     0.5     1.8     2.0
    2     7.8     --     --
    3     0.4     0.74     0.44
    4     0.37     --     --
    5     0.48     0.32     0.41
    6     2.8     --     --
    7     2.5     --     --
    8     2.6     --     --
    9     4.7     --     --
    10     1.0     --     --
符号“--”表示未测出数据。
联系如下实施例将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。实施例1.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
往3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁酸(16.2g)[美国化学学会会志(J.Amer.Chem.Soc.)1981，103，7768～7773和美国化学学会会志1948，370～371]的THF(70mL)悬浮液中添加103mL 1.0 M硼烷/THF溶液。在室温下将反应物搅拌18小时。将反应物倾入H2O(500mL)中。用碳酸钾使水层饱和，用二氯甲烷(3×500mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩而得16.16g醇(黄色固体)。将该醇(9.41g)溶于THF(100mL)。添加氢化钠(60％油分散液；5.40g)，接着添加苄基溴(16.0mL)。在室温下将反应物搅拌18小时。使反应混合物在H2O(400mL)和二氯甲烷(400mL)之间分配。用二氯甲烷(2×400mL)萃取水层。用盐水(400mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化生成的黄色油，给出8.86g(64％)黄色油状苄基保护的化合物。将该物质(8.51g)悬浮于1/1浓度的HCl/乙醇(200mL)中，添加SnCl2·2H2O(19.22g)。将反应物加热到70℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，添加H2O(400mL)。用氢氧化铵将水层调节到pH 12，用二氯甲烷(2×400mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)纯化生成的棕色油而给出1.306g(17％)胺(黄色油状)。将该物质(1.306g)与乙氧基甲撑丙二酸二乙酯(0.98mL)混合，加热到120℃达2小时。通过柱色谱法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)纯化反应混合物而给出2.044g(96％)丙二酸酯中间体(黄色油状)。将该物质(2.007g)溶于二苯醚(10mL)，加热到回流，通过迪安-斯达克榻分水器除去乙醇达30min。将反应物冷却到室温，添加庚烷和乙酸乙酯。使反应混合物在室温下静置一夜。过滤出生成的沉淀，与乙酸乙酯研制而给出0.572g(32％)酯(米色固体)。将该酯(0.517g)和4-氯苄胺(1.60mL)混合，加热到190℃达1小时。将反应物冷却到室温，添加乙酸乙酯和庚烷。将化合物在冷冻机中放置3d。过滤出生成的沉淀，从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而给出0.479g(75％)酰胺(米色固体)。往该酰胺(0.565g)的DMF(5mL)溶液中添加碳酸钾(0.473g)，接着添加碘代甲烷(0.21mL)。将反应物加热到90℃并搅拌18小时。使反应混合物冷却到室温，真空浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇98/2)纯化生成的残余物。合并均一的级分(通过TLC分析)，真空浓缩而得浅黄色固体，将它从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得0.471g(81％)N-甲基吡啶酮(白色固体)。将该吡啶酮(0.350g)的乙醇(50mL)溶液在钯黑(35mg)上氢化45min。通过C盐垫片过滤反应混合物，真空浓缩。将生成的黄色固体从乙酸乙酯中重结晶而得0.225g(78％)标题化合物(浅黄色固体)。
物理特性如下：
Mp 135-138℃；
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.47，8.85，8.26，7.92，7.79，7.42-7.35，4.57，4.27，4.04，3.20，1.90，1.35；
13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.0，165.0，149.0，146.7，139.1，138.5，131.9，131.7，129.6，128.9，128.8，127.8，126.9，122.3，118.0，110.8，58.2，46.6，41.9，41.6，37.0，29.5；
MS(ESI+)for m/z 413(M+H)+；
IR(漂移)2919，1916，1659，1612，1555，1533，1494，1431，1360，1352，1085，813，806，797，682cm-1。
分析测得(关于0.17％H2O校正的)C，66.39；H，6.16；N，6.65；Cl，8.39。制备1.N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺
将4-碘苯胺(8.60g)和乙氧基甲撑丙二酸二乙酯(7.90mL)在130℃下加热1小时。将反应物冷却到室温，添加60mL二苯醚。在250℃下将溶液加热1.5小时，通过迪安-斯达克榻分水器除去乙醇。将反应物冷却到室温，过滤生成的固体，用己烷洗涤，干燥后得到11.20g 4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯。在180℃下将该酯(0.58g)和4-氯苄胺(4.0mL)的混合物加热1.5小时。冷却反应物，倾入50mL乙醚中。过滤生成的固体，在乙酸乙酯中研制，再次过滤而给出所需的产物(0.50g)。
物理特性如下：
Mp 297-299℃；
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)12.71，10.27，8.76，8.50，8.02，7.50，7.38，7.33，4.52；
IR(mull)3151，3078，3039，1631，1610，1572，1563，1545，1527，1512，1491，1433，1351，1303，799cm-1；
MS(ES)438.9(M+H)，460.9(M+Na)，436.9(M-H).分析测得：C，46.61；H，2.81；N，6.34；Cl，8.19。制备2.3-3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯
在室温下搅拌来自制备1的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(30.0g)、Et3N(19.1mL)、MeOH(110.6mL)、Pd(OAc)2(431mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(791.9mg)于375mL无水DMF中的溶液直至全部物质溶解。缓慢地鼓泡通入CO(g)达2天，保持在70℃下反应。将反应物冷却到室温。通过往反应混合物中添加160mL 1N HCl使产物沉淀。橙色固体沉淀并收集。将固体与EtOAc研制，过滤，用CH2Cl2洗涤而给出23.8g(93％)标题化合物(米色固体)。
物理特性如下：
Mp290-292℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1136，10.26，8.83，8.25，7.80，7.39，4.57，3.9；
IR(漂移)3222，1724，1646，1619，1574，1544，1512，1489，1404，1359，1288，1277，1242，1210，738cm-1；
HRMS(FAB)测得值371.0794.分析测得：C，61.54；H，3.88；N，7.51.制备3.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-羟甲基-3-喹啉甲酰胺
在一个火焰干燥的1 L3颈圆底烧瓶中，将来自制备2的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯(3.0g)溶于700mL蒸馏过的THF。将该悬浮液加热到67℃使原料溶解。使反应物冷却到室温，然后在冰浴中冷却到10℃。一次性添加氢化铝锂(552.2mg)。在25℃下搅拌反应物，通过质谱法监测至所需产物的转化。通过往反应混合物中添加2mL H2O、2mL 15％ NaOH和2mL H2O猝灭反应。将反应混合物过滤而除去沉淀的铝盐。浓缩滤液得黄绿色残余物。使该残余物吸附在二氧化硅上并进行色谱处理，用2％ MeOH的CH2Cl2溶液(1L)、3％MeOH的CH2Cl2溶液(2L)、4％ MeOH的CH2Cl2溶液(2L)、5％MeOH的CH2Cl2溶液(1L)、6％MeOH的CH2Cl2溶液(1L)和7％MeOH的CH2Cl2溶液(2L)洗脱。用4～7％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱所需的产物。浓缩均一的级分(通过TLC分析)给出1.85g(67％)标题化合物(黄色固体)。
物理特性如下：
Mp288-289℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.71，10.48，8.74，8.21，7.71，7.66，7.39，5.38，4.63，4.56；
MS(ESI)343.3(M+H)+，341.3(M-H)-.实施例2.N-(4-氯苄基)-6-羟甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000221
在90℃下将来自制备3的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-羟甲基-3-喹啉甲酰胺(300mg)、K2CO3(485.1mg)和CH3I(0.11mL)于4mL无水DMF中的溶液加热3小时。将反应物冷却到室温，用H2O稀释而溶解任何盐并使产物沉淀。使粗产物吸附在二氧化硅上并进行色谱处理，用3％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。合并均一的级分(通过TLC分析)，浓缩，给出154.2mg(49％)标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
Mp168-170℃：
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.45，8.87，8.30，7.80，7.38，5.42，4.66，4.57，4.02；
MS(ESI)357.2(M+H)+，355.3(M-H)-.
分析测得：C，63.73；H，4.62；N，7.70.实施例3a.N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000222
将来自实施例2的产物的N-(4-氯苄基)-6-羟甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(140mg)、可力丁(0.061mL)和DMAP(8.1mg)于6.7mL无水DMF中的溶液冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(0.12mL)。在室温下将反应物搅拌约2～3小时。添加吗啉(0.34mL)。通过添加H2O使产物沉淀。使粗产物吸附在二氧化硅上并进行色谱处理，用2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。合并均一的级分(通过TLC分析)，浓缩，给出70.1mg(42％)标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
Mp188-190℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.43，8.87，8.25，7.81，7.38，4.56，4.02，3.63，3.58，2.38；
IR(漂移)1654，1606，1568，1554，1501，1364，1348，1342，1316，1134，1111，1005，825，808，800cm-1；
MS(ESr)426.3(M+H)+，424.2(M-H)-.分析测得：C，64.61；H，5.54；N，9.73.制备4.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺
往来自制备1的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.494g)于Et2NH(12.9mL)中的混合物中添加CuI(10.8mg)和(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)。添加DMF(2mL)溶解反应物。往该溶液中添加炔丙醇(0.066mL)，在室温下将反应物搅拌2天。浓缩反应混合物而除去Et2NH。使生成的残余物在CH2Cl2(3X)和H2O之间分配。过滤并收集从CH2Cl2层沉淀的棕色固体而获得纯产物(通过NMR分析指示)。合并有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩后获得棕色残余物。将该残余物置于高真空下而除去残留的DMF。使残余物吸附在二氧化硅上并进行色谱处理，用2％MeOH的CH2Cl2溶液和3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。合并均一的级分(通过TLC分析)，浓缩，用EtOAc/己烷重结晶而得米色固体。两次收获了325.4mg(79％)所需的产物(褐色固体)。
物理特性如下：
MP248-250C；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.31，8.78，8.22，7.78，7.70，7.38，5.39，4.55，4.33；
IR(漂移)3161，3073，3003，2960，2914，1656，1614，1557，1517，1487，1299，1014，1006，826，805cm-1；
MS(ESI)367.0(M+H)+，365.1(M-H)-.分析测得：C，65.23；H，4.24；N，7.60.制备5.N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
往盛有来自制备4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(0.37g)的烧瓶中添加碳酸钾(2.75g)和溴乙醇(0.71mL)。盖紧烧瓶，加热到100℃。4小时后，将反应物冷却到室温，在含甲醇的二氯甲烷和水之间分配。用两份另外的水、盐水洗涤有机层，干燥，减压浓缩。使残余物吸附在二氧化硅上并进行色谱处理，用2％～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，给出0.09g标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，5.0，4.5，4.3，3.7ppm；
MS(ESI)m/z 433(M+Na+).
实施例3b
也可按下列方法制备实施例3a的化合物：
Figure C9981516000241
F-2的制备：2-{[甲基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]甲撑}丙二酸二乙酯
往一个三升三颈瓶中装入F-1[Miocque，M；Vierfond，J.M.，法国化学学会通报，1970，1901～1907]，N-(4-甲氨基苄基)吗啉(957g)和乙氧基甲撑丙二酸二乙酯(938ml)(根据需要而用乙醇漂洗过)。将溶液缓慢加热到约108℃，常压蒸馏出乙醇副产物。继续蒸馏直至余留的吗啉原料＜5％[通过TLC(硅胶GF；5％甲醇/二氯甲烷)测定]。将溶液冷却到室温，通过真空蒸馏除去残余的乙醇和甲苯共沸物。高真空干燥而得1778g(102％产率)标题化合物F-2(黄色油)。1H NMR(400MHz CDCl3)ppm 7.76(s，1H)，7.20(m，4H)，4.15(m，4H)，3.70(m，4H)，3.50(s，2H)，3.33(s，3H)，2.45(m，4H)和1.30(m，6H)。13C NMR(100MHz CDCl3)ppm 167.19，167.03，148.72，145.90，135.63，130.12，121.69，98.23，67.00，62.66，60.89，60.27，53.60，40.26，14.41，和14.15。F-3的制备：1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
往一个12升三颈瓶中装入五氧化二磷(294g)和甲磺酸(1792ml)。将混合物在搅拌下加热到50℃使五氧化二磷溶解。将该酸溶液冷却到室温，在2小时中添加F-2(780.5g)的甲苯(780.5ml)溶液(保持温度＜60℃)。在48～59℃下1小时后反应完全[通过TLC(硅胶GF；5％甲醇/二氯甲烷)测定的]。将溶液冷却到0～5℃，在＜36℃下缓慢地添加水(780ml)。在＜36℃下添加10M氢氧化钠(3365ml)水溶液调节浆料的pH至9.5～10.5。然后，添加水(9330ml)和二氯甲烷(6900ml)，产物被萃取入有机层。用二氯甲烷(3500ml)萃取水层。用水(4000ml)洗涤合并的有机层。蒸馏除去溶剂而提供665g(97％产率)标题化合物F-3(浅黄色晶体)。1H NMR(400MHz CDCl3)ppm 8.42(m，2H)，7.40(m，1H)，7.39(m，1H)，4.38(q，2H)，3.88(s，3H)，3.68(m，4H)，3.62(s，2H)，2.47(m，4H)，和1.42(t，3H)。13C NMR(100MHz CDCl3)ppm 174.36，165.85，149.47，138.98，135.38，133.58，128.70，127.96，115.80，111.01，66.97，62.53，60.84，53.54，41.35，和14.44。F-4的制备：1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸
往一个22升三颈瓶中装入F-3(755g)、乙醇(3776ml)、水(3776ml)和50％氢氧化钠(831ml)。在氮气氛中搅拌下将混合物加热到回流，保持直至F-3被耗尽[通过TLC(硅胶GF；15％甲醇于二氯甲烷中，uv)测定的]。回流1小时后反应完全。通过真空蒸馏除去乙醇，用甲基叔丁基醚(7550ml)萃取水层。然后应用6M盐酸(2700ml)降低水层的pH至3.8～4.2。搅拌下冷却生成的无色浆料到0～3℃。在粗烧结的玻璃漏斗上过滤标题化合物F-4，用0～3℃的水(375ml)洗涤。在40℃的真空下氮气流中干燥产品，直至残余的水＜0.3％。F-4无色晶体的产量是599g(86.6％产率)。残余的水是0.245wt％。1H NMR(400MHz D2O)ppm 8.70(s，1H)，8.39(s，1H)，8.11(m，1H)，8.02(m，1H)，4.83(s，3H)，4.66(s，2H)，4.05(m，4H)，和3.49(m，4H)。13C NMR(100MHz D2O)ppm 178.06，168.84，150.95，141.26，137.44，129.16，127.42，125.39，119.65，107.47，64.09，59.89，51.85，和42.64。F-5的制备：N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
往一个22升三颈瓶中装入化合物F-4(827 g)、1，1′-碳酰二咪唑(CDI)(443g)和二甲基甲酰胺(4960ml)。在氮气氛中搅拌下缓慢地将混合物加热到60～70℃。固体随着稳定地放出二氧化碳而逐渐溶解。在约4小时中添加了两份22g另外的CDI之后，原料被耗尽[通过TLC(硅胶GF；6％甲醇于二氯甲烷中，uv)测定的]。随着F-4的制备的产品的反应，生成了褐色溶液，它最后随着酰基咪唑化物的结晶而变成浆状物。在11min内往该浆料中添加4-氯苄胺(333ml)，同时放出热(64～75℃)。咪唑化物溶解，接着产物形成结晶。在64～80℃下继续搅拌直至完全[通过TLC(硅胶GF；6％甲醇于二氯甲烷中，uv)测定的]。另外添加16.7mL 4-氯苄胺而使反应完全。反应完毕，使浆料冷却到25℃，添加0～5℃的水(4600ml)。混合物被冷却到0～3℃，在粗烧结的玻璃漏斗上过滤。用0～3℃的水(2550ml)洗涤滤饼，在40℃的真空炉中氮气流中干燥。粗的标题化合物(浅黄色晶体)产量是947g(81.3％产率)。通过HPLC分析纯度为97.4面积％。根据需要，将粗的标题化合物从热乙醇中重结晶。1H NMR(400MHz CDCl3)ppm 10.46(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，7.80(m，1H)，7.49(m，1H)，7.30(m，4H)，4.64(d，2H)，3.95(s，3H)，3.70(m，4H)，3.64(s，2H)，和2.45(m，4H)。13C NMR(100MHz CDCl3)ppm 176.62，165.07，148.20，139.08，137.40，135.64，133.94，132.74，128.92，128.60，127.44，127.15，115.99，111.71，66.90，62.50，53.51，42.52，和41.47。实施例4.N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
往来自制备5的N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(0.20g)于少量THF∶甲醇的溶液中添加氧化铂(0.01g)。将混合物置于氢气氛中。2小时后，将混合物通过C盐过滤，用THF∶甲醇洗涤。减压浓缩滤液。使残余物吸附在二氧化硅上并在二氧化硅上进行色谱处理，用4％～16％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。减压浓缩含产物的级分而给出0.14g标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.5，8.7，8.1，7.8，7.7，7.4，5.0，4.5，3.7，3.4，2.7，1.7；
MS(ESI)m/z 415(M+H+)。制备6.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
在90℃下将6.90g来自制备4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺、10.4g碳酸钾和2.3mL甲基碘于40mL DMF中的悬浮液搅拌4小时，然后冷却，用350mL水稀释。过滤出生成的固体，用水充分洗涤，真空干燥。在二氧化硅上用急骤层析法处理固体(应用3～5％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供6.02g标题化合物(固体)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3+CD30D)δ4.03，4.45，4.6，7.3，7.6，7.8，8.5，8.8ppm；
HRMS 381.1006实施例5.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000281
在1atm氢气氛中将0.50g来自制备6的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺和50mg 5％披铂碳催化剂在20ml的1∶1 THF-甲醇中的混合物搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，在硅胶上用急骤层析法处理残余固体(应用4～5％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供0.45g标题化合物(黄色固体)。通过将固体从15mL乙腈中重结晶而进一步纯化。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.9，2.9，3.6，4.0，4.6，7.3，7.5，7.7，8.3，8.8ppm；
HRMS 385.1310。制备7.2-氟-5-碘苯甲酸
往-78℃下冷却的、在氩气氛中搅拌着的16.8mL二异丙基乙胺的200mL THF溶液中滴加67mL 1.6M丁基锂的己烷溶液。使溶液暖至0℃，然后再冷却到-78℃。往该溶液中滴加11.5mL 4-氟碘苯的10mLTHF溶液。在-78℃下将溶液搅拌90min，然后迅速插套管于干冰-乙醚浆料上。使混合物暖至室温，再用300mL 0.3M NaOH萃取。将水相在冰中骤冷，用40mL 6N HCl酸化。用两份乙醚萃取沉淀物，干燥(MgSO4)有机相，减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶而提供19.57g标题化合物(白色针状物)。通过母液残余物的重结晶获得第二批3.78g产物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ6.97，7.88，8.33ppm.分析测得：C，31.57；H，1.59。制备8.3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯
往处于氩气氛中、搅拌下5.32g来自制备7的2-氟-5-碘苯甲酸的20mL THF溶液中添加3.9g碳酰二咪唑。在一个分液瓶内，将2.8mL三甲基氯硅烷加到3.74g乙基丙二酸钾和20mL乙腈的混合物中。在氩气中将混合物搅拌18h，然后冷却到0℃，滴加6.6mL DBU。在0℃下将混合物搅拌3h，接着通过插管添加前面制备的酰基咪唑化物的溶液。2小时后，使混合物在乙醚和过量的稀HCl之间分配，用稀HCl和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，余下无色的油，将它在二氧化硅上用急骤层析法处理(应用10％乙酸乙酯的己烷溶液)而提供5.07g标题化合物(致密的粉红色棱柱体)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.34，4.27，5.82，6.89，7.7，8.2ppm；
IR 1624，1485，1419，1245，1193，1070，1028，813cm-1。制备9.1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
在氩气中将2.36 g来自制备8的3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯、2.0mL原甲酸三乙酯和15mL乙酸酐的溶液回流2小时，然后减压蒸出溶剂。往残余的油中添加10mL无水叔丁醇和0.74mL叔丁胺，在80℃下将溶液搅拌2小时。接着添加叔丁醇钾(0.87g)，在80℃下氩气中继续搅拌18小时。然后冷却混合物，在稀HCl和氯仿-甲醇之间分配。干燥(MgSO4)有机相，减压浓缩。在二氧化硅上用急骤层析法处理残留物(应用2～4％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供1.32g标题化合物(米色固体)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.42，1.87，4.4，7.7，7.9，8.9ppm；
HRMS 400.0414.分析测得：C，48.05；H，4.50；N，3.52。制备10.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
在氩气中160℃下将1.11g来自制备9的1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯于2.0g 4-氯苄胺中的浆料加热18小时，然后冷却到室温，与1N HCl研制。过滤出固体，用水充分洗涤，真空干燥。急骤层析法(应用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)提供1.22g标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.89，4.6，7.3，7.7，7.9，8.9，9.22，10.4ppm；
IR1664，1536，1468，1342，1180cm-1。
分析测得：C，51.27；H，4.19；N，5.62。制备11.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
在氩气中往搅拌着的1.15g来自制备10的1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺、156mg碘化铜(I)和66mg二氯双(三苯膦)钯(II)于23mL二乙胺中的浆料内添加0.16mL炔丙醇。在室温下将混合物搅拌18小时，然后减压浓缩。使残余物在水和氯仿-甲醇之间分配，干燥(MgSO4)有机相，减压浓缩。在二氧化硅上用急骤层析法处理残留物(应用2～4％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供977mg褐色固体。从乙醇中重结晶而提供850mg标题化合物(米色固体)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.92，4.47，4.6，7.3，7.7，8.0，8.5，9.19，10.5ppm；
HRMS 423.1466。
分析测得：C，67.74；H，5.53；N，6.61。实施例6.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000311
在1atm氢气氛中将303mg来自制备11的1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺和15mg氧化铂在10ml的1∶1 THF-甲醇中的混合物搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。在二氧化硅上用急骤层析法纯化混合物(应用2～3％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供294mg标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.89，1.9，2.9，3.7，4.6，7.3，7.5，7.9，8.4，9.21，10.6ppm；
IR 1658，1596，1548，1484，1349，1184，810，731cm-1；
HRMS 427.1762实施例7.N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(4-硫代吗啉基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000321
将甲磺酰氯(0.193mL)加到来自实施例2的N-(4-氯苄基)-6-羟甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(357mg)、DMAP(20mg)和2，4，6-可力丁(0.33mL)的无水DMF(20mL)的溶液中。在室温下将混合物搅拌2h，倾入水(60mL)中。过滤出生成的沉淀，用水(20mL)洗涤，从乙腈中重结晶而给出0.328g(74％)标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
Mp 215-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.87，8.23，7.80，7.42-7.34，4.56，4.02，3.66，2.62；13C NMR(DMSO-d6)δ175.4，164.4，148.7，139.0，138.7，135.3，133.7，131.3，129.1，128.3，126.7，125.6，117.6，110.5，61.8，54.3，41.4，41.2，27.2；IR(漂移)2915，1655，1605，1574，1551，1502，1364，1339，1316，1132，826，808，801，726，661cm-1；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+关于C23H24ClN3O2S的分析测定值；C，62.18；H，5.46；N，9.47；Cl，8.40；S，7.02。实施例8～9.将来自实施例7的N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(4-硫代吗啉基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(221mg)溶于无水CH2Cl2(15mL)，将溶液冷却到0℃。滴加mCPBA(258mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液，保持溶液温度在0～2℃。在0℃下将反应物搅拌2h，然后使它暖至室温。用饱和NaHSO3(2mL)猝灭反应，又搅拌一小时。用水(10mL)稀释，形成白色沉淀，将它过滤。粗的固体是两种产物的混合物，通过柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，1/49～3/97)纯化，给出实施例8的37mg(16％)和实施例9的54mg(24％)白色固体。实施例8.N-(4-氯苄基)-6-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000331
物理特性如下：
Mp 245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.88，8.26，7.83，7.42-7.34，4.56，4.03，3.85，3.11，2.90；IR(漂移)1916，1662，1610，1569，1539，1498，1326，1317，1289，1268，1123，1107，805，796，661cm-1.关于C23H24ClN3O4S的分析测定值：C，58.05；H，5.06；N，8.78；Cl，7.55。实施例9.N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺物理特性如下：
Mp 249-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.87，8.26，7.82，7.42-7.34，4.56，4.02，3.74，2.9 1-2.83，2.74-2.62；IR(漂移)2818，2351，1974，1932，1656，1604，1574，1551，1500，1363，1336，1054，1027，838，809cm-1.关于C23H24ClN3O3S的分析测定值：C，60.09；H，5.30；N，9.03；Cl，7.90。实施例10.N-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
Figure C9981516000341
往N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(可按PCT专利申请WO 99/32450中描述的方法制备)(147mg)于无水DMF(3mL)的溶液中先后添加K2CO3(71.2mg)和CH3I(0.026mL)。在室温下将反应混合物搅拌30min，然后倾入H2O(40mL)中使产物沉淀。收集固体，吸附到二氧化硅上并进行色谱处理(1％ MeOH于CH2Cl2(2L)中)。合并均一的级分(通过TLC分析)，浓缩而给出55.3mg标题化合物(白色固体)。
物理特性如下：
Mp 187-189℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28，8.77，8.09，7.65，7.38，4.56，4.17，3.58，2.38；IR(漂移)1659，1603，1578，1556，1550，1543，1499，1366，1348，1278，1134，1117，865，809，797cm-1；关于C23H23ClFN3O3+H1的HRMS(FAB)计算值444.1490，实测444.1484。

Claims (14)

1.式I的化合物其中，
R1是C1-7烷基，未取代或者被羟基取代；
R2是C1-7烷基，被羟基或NR4R5取代；
R3是H或F；
R4和R5与N一起是5元或6元杂环部分，它具有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，硫可被一个或两个氧原子取代；及其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中，R1是C1-4烷基，未取代或被羟基取代；R2是被羟基或吗啉取代了的C1-5烷基；而且R3是H或F。
3.权利要求1的化合物，它是
(a)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(e)1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-6-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
或其药物上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，它是权利要求3中定义的化合物(a)、(b)、(c)、(d)、(f)和(g)中的任一化合物，或其药物上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，它是权利要求3中定义的化合物(b)、(d)、(f)和(g)中的任一化合物，或其药物上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，它是N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺，或其药物上可接受的盐。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中，R3不是F。
8.权利要求1的化合物，它是N-(4-氯苄基)-8-氟-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺，或其药物上可接受的盐。
9.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
10.权利要求1的化合物在生产用于治疗疱疹病毒感染的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其中，所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7或人疱疹病毒8。
12.权利要求10的应用，其中，所述疱疹病毒是人巨细胞病毒。
13.一种适用作制备权利要求6的化合物中的合成中间体的化合物，它是：
(c)1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸。
14.一种制备权利要求6的化合物的方法，它包括如下步骤：
a.将乙氧基甲撑丙二酸二乙酯与N-(4-甲氨基苄基)吗啉的混合物加热而提供2-{[甲基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]甲撑}丙二酸二乙酯；
b.将步骤a的产物的甲苯溶液加到五氧化二磷和甲磺酸的混合物中而提供1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯；
c.将步骤b的产物转化为权利要求13的化合物(c)；
d.搅拌步骤c的产物与碳酰二咪唑和二甲基甲酰胺；以及
e.使4-氯苄胺与步骤d的混合物反应。
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