SK8312001A3 - 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents - Google Patents

4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
SK8312001A3
SK8312001A3 SK831-2001A SK8312001A SK8312001A3 SK 8312001 A3 SK8312001 A3 SK 8312001A3 SK 8312001 A SK8312001 A SK 8312001A SK 8312001 A3 SK8312001 A3 SK 8312001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
oxo
dihydro
chlorobenzyl
quinolinecarboxamide
Prior art date
Application number
SK831-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Ronald Turner
Joseph Walter Strohbach
Suvit Thaisrivongs
Valerie A Vaillancourt
Mark E Schnute
Allen Scott
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK8312001A3 publication Critical patent/SK8312001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

4-Oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidy ako protivírusové prostriedky
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu, najmä (4-chlórbenzyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu všeobecného vzorca I. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako protivírusové prostriedky, najmä prostriedky proti vírusom skupiny herpes.
Doterajší stav techniky
Herpesvírusy zahrnujú široký rod vírusov majúcich dvojreťazovú DNA. Sú zdrojom najbežnejších vírusových onemocnení človeka. Ukázalo sa, že osem herpesvírusov, herpes simplex vírus typov 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2) varicella zoster vírus (VZV), ľudský cytomegalovírus (HCMV), vírus Epstein-Barr (EBV) a ľudské herpes vírusy 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7 a HHV-8) infikujú človeka.
HSV-1 a HSV-2 spôsobujú herpetické poranenia na perách a genitáliách. Tiež prípadne spôsobujú infekcie očí a encefalitídy. HCMV spôsobuje vrodené vady u detí a rôzne nemoci u imunitné slabých pacientov, napríklad retinitídu, pneumóniu a gastrointestinálne onemocnenie. VZV vyvoláva ovčie kiahne a opary. EBV spôsobuje infekčnú mononukleózu. Tiež môže byť u imunitné slabých pacientov príčinou lymfómu a bol spojený sBurkittovým lymfómom, karcinómom nosohltanu a Hodkinsovou nemocou. HHV-6 vyvoláva rozeolu a môže byť spojený so sklerózou multiplex a syndrómom chronickej únavy. Spojenie HHV-7 s nemocami je nejasné, ale môže sa zúčastniť v niektorých prípadoch rozeoly. HHV-8 bol spojený sKaposiho sarkómom, lymfómami v telesných dutinách a mnohonásobnými myelómami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa líšia od všetkých ostatných farmaceutických hydroxychinolínových prostriedkov jedinečnou polohou chlórového substituenta na Nfenylmetylu vzorca I, čo je kľúčové pre protivírusovú aktivitu prostriedku. Tieto zlúčeniny sú užitočné na liečenie či prevenciu vyššie uvedených herpesvirusových infekcií, najmä infekcie ľudským cytomegalovírusom.
USA patent 5891878 opisuje použitie zlúčenín štruktúry 1 na liečenie stavu schopného modulácie inhibíciou produkcie fosfodiesterázy IV alebo tumor nekrotizujúceho faktora
• · · · · · • · · · · · · ·· ···· • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· kde R1 môže byť (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkylcykloalkyl, (Ci-C6)alkylheterocyklus, (Ci-Cójalkylaryl alebo (Ci-C6)alkylheteroaryl, všetky prípadne substituované halogénom, alkoxy, hydroxy, CN, CO2H alebo odpovedajúcim esterom či amidom, (Ci-C6)alkyl, NR9R10, SO2NR2, môže byť fenyl, pyridyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyi, pyrimidinyl alebo cyklo(CjCio)alkyl, ktoré môžu byť prípadne substituované halogénom, (C i-Có) alkoxy, OH, CN, CO2H alebo odpovedajúcimi estermi resp. amidmi, (Ci-C6)alkylom, NR9r!Q, SO2NR2, arylom, heteroarylom, cykloalkylom alebo heterocyklom, či môžu byť kondenzované s druhým karbocyklickým alebo heterocyklickým kruhom, R4-7 môžu byť vodík, halogén, (Ci-Cô)alkoxy, hydroxy, CN, CO2H, CO2(Ci-C6)alkyl, CONH(CrC6)alkyl, CONdi(CrC6)alkyl, NR9R10 alebo (Cj-C6)alkyl, v ktorom alkyl môže byť substituovaný halogénom, (Ci-Ce)alkoxy, hydroxy, CN, CO2(Ci-C6)alkyl, CONH(Ci-C6)alkyl, CONdi(CrC6)alkyl, NR9R10, SO2NR2, ktorékoľvek dva susediace substituenty R4 7 môžu tvoriť 5 až 7 členný kruh obsahujúci 0, 1 alebo 2 heteroatómy, r9-10 môžu byť vodík, (Ci-Cô)alkyl, aryl, heteroaryl, COCF3, SO2CF3, cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, alebo NR9R^ môže tvoriť 5 alebo 6 členný kruh, napríklad pyrolidínový, piperidínový, morfolinylový alebo piperazínový kruh, n môže byť 0 až 3.
USA patent 5175151 opisuje zlúčeniny štruktúry 2 ako protivírusové a antihypertenzívne prostriedky
N R3
kde R1 môže byť alkyl, alkenylhalogenid, (CH2)nCO2R alebo (CH2)nNR^R7 kde a R7 môžu byť vodík alebo alkyl, R2 môže zahrňovať alkyl, alkoxy, aryloxy, aryl, aralkyl, halogén, acyloxy, amino prípadne substituované, hydroxy, CH2OH, CO2H, alkylestery, CF3, R3 môže byť alkyl, aralkyl, prípadne substituovaný aryl, alkylheteroaryl, (CH2)nCO2R alebo (CH2)nCO2H, R5 môže byť vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl alebo alkoxy. Patent v skutočnosti nárokuje významne užší rozsah, ktorý nezahrnuje 3-karboxamidy.
PCT publikácia WO 97/14682 opisuje zlúčeniny užitočné ako antagonisti gronadotropínových hormónov podľa generickej štruktúry 3
·· • • ·
• · • · • •
• • • ·
• • · • •
• • • ·
··· · ··· ··
·· • · ·
• • · ··
• • · ·
··· • · · ·
• • · ·
• · ·· ···
kde RÍ je substituent podľa vzorca XNR^RÓ, kde X alkylén alebo alkylová skupina prípadne substituovaná halogénom, R^ je aralkylový substituent a R^ je alkylový substituent, R2 je acylaminoarylový substituent, R^ je halogénaralkylový substituent a R4 je karbonylová skupina prípadne esterifikovaná alebo amidovaná, pre ktorú NHCH2PI1 je uvedená v opise.
USA patent 5328887 opisuje zlúčeniny na použitie v procesu prenosu tepla, ktoré by zahrnovali podštruktúru 4
kde R môže byť prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, R' môže byť prípadne substituovaný karboxamid a chinolínový kruh môže byť prípadne substituovaný.
PCT publikácia WO 98/23608 opisuje zlúčeniny štruktúry 5
O O
R’ kde medzi inými U môže obsahovať -(CH2)n-, -(CH2)n-[O,S,N]-(CH2)n- alebo spojovací skupiny pripojené cez dusík, R môže byť heteroarylový substituent obsahujúci dusík či guanidinový substituent, R' môže byť (Ci-C4)alkyl alebo fenyl(Ci-C4)alkyl, W je (Ci-C3)alkyl, v
-4 ktorom alkylová skupina je substituovaná buď jedným, alebo dvoma nevodíkovovými substituentami, ktoré môžu obsahovať fenyl substituovaný halogénom, a Y môžu byť rôzne karboxyiátové deriváty, sulfonátové deriváty, fosfátové deriváty a heterocykly, avšak nemôžu byť vodík.
PCT publikácia WO 99/32450 opisuje zlúčeniny štruktúry 6
(4), ktoré sú užitočné protivírusové prostriedky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
kde R1 je (Ci-C?)alkyl prípadne substituovaný hydroxy alebo NR4r$; R2 je (Ci-C?)alkyl substituovaný hydroxy alebo NR4r5; r3 je h, F alebo (Ci-C?)alkoxy; R4 a R$ spolu s N sú 5alebo 6-členná heterocyklická skupina majúca 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, kde síra môže byť substituovaná jedným (1) alebo dvoma (2) atómmi kyslíka, a jej farmaceutický prijateľné soli.
V inom ohľade tento vynález tiež poskytuje:
Farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny vzorca I. Ďalej potom spôsob liečenia a prevencie herpesvírusových infekcií u cicavcov včítane ľudí a použitie zlúčeniny vzorca I na prípravu lieku na liečenie a prevenciu herpesvírusových infekcií u cicavcov včítane ľudí.
Pre účely vynálezu obsah uhlíkových atómov rôznych skupín obsahujúcich uhľovodíky je naznačený predponou ukazujúcou minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v skupine, ·· ·· · ·· ···· ···· · • · ···· · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ··
-5napriklad predpona Cj_j skupinu od celého čísla “i” do celého čísla “j” uhlíkových atómov včítane. Teda napríklad (Ci-C3)alkyl predstavuje alkyl sjedným až troma uhlíkovými atómmi včítane alebo metyl, etyl, propyl a izopropyl, ich lineárne a rozvetvené formy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú pomenované podľa nomenklatúrnej sústavy IUPAC alebo CAS.
Termín “ (C1-C7)”, “ (C1-C5)” a “ (C1-C4)” alkyl sa týka alkylovej skupiny majúcej jeden až sedem, jeden až päť a jeden až štyri uhlíkové atómy, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl a ich izomérne formy.
5- alebo 6- členná heterocyklická skupina zahrnuje tiadiazolyl, tiazolyl, 1,1-dioxotiazolyl, 1-oxotiazolyl, benzotiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, pyrolyl, morfolinyl, tiofenyl a 2-oxo-oxazolyl.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme farmaceutický prijateľných solí.
“Farmaceutický prijateľné soli” sa týka tých solí, ktoré majú biologickú účinnosť a vlastnosti základnej zlúčeniny a ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiadúce.
Nasledujúce schémy A-D opisujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Všetky východiskové materiály sa pripravia postupmi uvedenými v týchto schémach, postupmi dobre známymi odborníkovi pre organickú chémiu alebo sa môžu získať komerčne. Všetky konečné zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia postupmi uvedenými v týchto schémach alebo postupmi im analogickými, ktoré by boli dobre známe odborníkom pre organickú chémiu. Všetky premenné použité v schémach sú definované ďalej alebo v nárokoch.
Schéma A
Ra
A-5 ·· • · ··· ·
• ·· ·· • · · · · • · ··
• •
• · · ··· · • •
·· • · · ·· ·· • • ·· ··
V schéme A štruktúra A-l, etyl-(4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxylát) sa pripraví zahrievaním 4-jódanilínu s dietyletoxymetylén malónanom, najskôr asi pri 150 °C, potom v refluxujúcom difenyléteri. Aminolýza zlúčeniny A-l s 4-chlórbenzylamínom pri asi 160 °C dá amid A-2. Spojenie A-2 s propargylalkoholom sprostredkovaná paládiom a meďou vedie k zlúčenine A-3. Alkylácia pyridónového dusíka sa dosiahne uhličitanom draselným a prípadne substituovaným alkylhalogenidom, za vzniku zlúčeniny štruktúry A-4. Hydrogenácia alkínu plynným vodíkom za použitia paládiového katalyzátora dá zlúčeninu štruktúry A-5.
Schéma B
V schéme B štruktúra B-l, 2-fluór-5-jódbenzoová kyselina sa pripraví karbonyláciou aniónu 4-fluóijódbenzénu. Reakcia B-l s karbonyldiimidazolom nasledovaná reakciou vzniklého acyl imidazolidu s etyltrimetylsilylmalónanom a nasledujúcou dekarboxyláciou dá beta-ketoester B-2. Ketoester sa premení na chinolínóny B-3 postupným pôsobením trietylortoformiátu, amínu a terc.butoxidu draselného. Aminolýza esteru sa dosiahne 4-chlórbenzylamínom, za vzniku zlúčeniny štruktúry B-4. Spojením s propargylalkoholom sa dosiahne s použitím katalýzy paládiom a meďou, za vzniku štruktúry B-5. Hydrogenácia trojitej väzby s použitím plynného vodíka a paládiového katalyzátora dá hydroxypropylový derivát B-6.
-7Schéma C
·· · ··
• · ·· • ·
• • ·
• • · ·
• • ·
···· ··· ··
·· • · · · ·· • · · · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ···
V schéme C karboxylová kyselina C-l, 3-metyl-3-(4-nitrofenyl)butánová kyselina pripravená karbonyláciou odpovedajúceho Grignardovho činidla sa redukuje na odpovedajúci alkohol bóranom. Vzniklý alkohol C-2 sa chráni ako benzyléter a odpovedajúca nitroskupina sa redukuje na anilín C-3. Zahrievanie C-3 s dietyl-etoxymetylénmalónanom), nasledovaná termolýzou v refluxujúcom difenyléteri dá 4-hydroxychinolín C-4. Aminolýza zlúčeniny C-4 4-chlórbenzylamínom pri asi 190 °C dá amid C-5, ktorý sa potom alkyluje na pyridónovom dusíku alkylhalidom a uhličitanom draselným, za vzniku zlúčeniny C-6. Zbavenie ochrany benzyléteru ža podmienok hydrogenolýzy dá požadovaný hydroxyalkyl 4-chinoIónkarboxamid všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
- 8Schéma D
·· · ·· ·· ·· • · ·· · · · · · · • · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ♦· • ·· • • • ···
OH 1 0 II
H
N D-1
0 11 0
lí
H
CHj D-3
V schéme D je ukázaná karbonylácia 6-jód-4-hydroxychinolin-3-karboxamidu A-2 (pozri schému A), ktorá katalyzovaná paládiom a dá odpovedajúci ester D-l, ktorý sa potom redukuje s LAH, za vzniku alkoholu D-2. Alkylácia pyridónového dusíka alkylhalogenidom a uhličitanom draselným dá štruktúru D-3. Reakcia D-3 s metánsulfonylchloridom nasledovaná vytesnením odpovedajúcim primárnym alebo sekundárnym amínom dá zlúčeniny štruktúry D-4, kde R4 a R5 sú, ako boli definované vyššie.
Schéma E
D-4
E-1 n = 1
E-2 n = 2
V schéme E odpovedajúca zlúčenina vzorca D-4 (pozri schému D), kde NR2 je tiomorfolín, reaguje s meta-chlórperbenzoovou kyselinou, za vzniku sulfoxidu (E-l) a sulfón (E2).
Schéma F
Schéma F ukazuje špecifický postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu. V schéme F, N-metylanilín F-l sa pripraví podľa publikované postupu (Miocque M., Vierfond J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907). Zlúčenina F-l potom reaguje sdietyl-(etoxymetylénmalónanom), za vzniku F-2, ktorý sa zahrieva v zmesi Eatonovho činidla, za vzniku chinolónu F-3. Zmydelnenie F-3 za alkalických podmienok dá karboxylovú kyselinu F-4 Nasledujúce spojenie F-4 s 4-chlórbenzylamínom sprostredkované CDI dá F-5. Postup je ďalej rozvedený v príklade 3b podľa vynálezu.
Odborníkovi bude zrejmé, opísané syntetické postupy sú len reprezentatívnej povahy a že odborníkom pre organickú chémiu sú známe alternatívne syntetické postupy.
Príklady zlúčenín podľa vynálezu sú:
(a) N-(4-chlórbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimetylpropyl)-1 -mety 1-4-oxo-1,4-dihy dro-3 -chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolín-karboxamid, (c) N-(4-chlórbenzy 1)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3 -hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (e) l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (f) N-(4-chlórbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’ ,4-tiazinan-4-yl)metylJ-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (g) N-(4-chlórbenzy 1)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’ ,4-tiazinan-4-y l)metyl]-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (h) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolín·· • · ··· · • ·· ·· ·· · · · · · · ·· • ···· · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··· karboxamid alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(a) N-(4-chlórbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimetyipropy 1)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-
-chinol í nkarboxamid, (b) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-morfoliny Imety l)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolín-kaŕboxamid, (c) N-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolín- karboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlórbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-
-chinolínkarboxamid, (f) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’ ,4-tiazinan-4-y l)metyl]-1,4-dihydro-3 -
-chinolínkarboxamid,
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(a) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-moŕfolinylmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolín-karboxamid, (b) N-(4-chlórbenzy 1)-6-(3 -hydroxypropyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (c) N-(4-chlórbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3 -
-chinolínkarboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3-
-chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Najlepšou zlúčeninou podľa vynálezu je N-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfoliny 1 metyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Tiež majú špecifickú hodnotu nasledujúce zlúčeniny ako syntetické medziprodukty na prípravu výhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca I:
(a) dietyl-(2- {[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino]metylén} malónan), (b) etyl-( 1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylát a (c) l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú užitočné protivírusové prostriedky. Teda tieto zlúčeniny sú užitočné pre boj s vírusovými infekciami u zvierat včítane ľudí. Špecificky tieto zlúčeniny majú protivírusovú aktivitu proti vírusu herpes, cytomegalovírusu (CMV). Tieto zlúčeniny sú tiež aktívne proti iným vírusom herpes, napríklad
-11·β · · · · · · · · • · · · · ··· · · * · .· · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··· varicella zoster vírus (VZV), vírus Epstein-Barr (EBV), herpes simplex vírus a ľudský herpes vírus typu 8 (HHV-8).
Pretože mnohé zlúčeniny podľa vynálezu tiež ukázali aktivitu proti CMV polymeráze, môžu byť tieto zlúčeniny aktívne proti cytomegalovírusu týmto alebo iným mechanizmom účinku. Teda ďalej uvedený opis aktivity týchto zlúčenín nie je myslený ako obmedzujúci vynález na špecifický mechanizmus účinku.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú aktivitu v jednom alebo viacerých testoch opísaných ďalej. Všetky tieto testy svedčia o aktivite zlúčenín a teda ich použitie ako protivirusových prostriedkov.
Test HCMV polymerázy sa uskutočňuje za použitia testu scintilačnej blízkosti (SPA) opísaného v rade odkazov, ako sú N.D. Cook a kol., Pharmaceutical Manufacturing Intemational, strany 49 až 53 (1992), K. Takeuchi, Laboratory Practice, septembrové vydanie (1992), USA patent číslo 4568649 (1986), ktoré sú sem zaradené odkazom. Reakcia sa uskutoční na doskách s 96 jamkami. Testuje sa v 100 μΐ objemu s 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,7 mM KCI,
4,5 mM MgC12» 0,36 mg/ml BSA a 90 nmol ^H-dTTP. Testy sa robia s a bez CHAPS (3-[(3cholamidopropyl)dimetylamónio]-l-propánsulfonát) pri výslednej koncentrácii 2 mM. HCMV polymeráza sa zriedi v tlmivom roztoku na riedenie enzýmu obsahujúcom 50% glycerol, 250 mM NaCI, 10 mmol HEPES (pH 7,5), 0,100 mg/ml BSA a 0,01 % azidu sodného. Pridá sa HCMV polymeráza, ktorá sa exprimovala vSF-9 bunkách infikovaných rekombinantným bakulovírusom a čistila sa podľa postupov uvedených v literatúre, pri 10% (alebo 10 μΐ) konečného reakčného objemu, napríklad 100 μΐΐ. Zlúčeniny sa zriedia v 50% dimetylsulfoxidu a do každej jamky sa dá 10 μΐ. Kontrolné jamky obsahujú rovnakú koncentráciu dimetylsulfoxidu. Pokiaľ nie je poznamenané inak, reakcia sa iniciovala pridaním 6 nM biotinylovaného poly(dA)oligo(dT) matrice/priméru k reakčnej zmesi obsahujúcej enzým, substrát a danú zlúčeninu. Dosky sa inkubujú v 25 °C alebo 37 °C kúpeli a reakcia sa ukonči pridaním 40 μΐ na reakciu 0,5 mol EDTA (pH 8) do jamky. Reakcia sa ukončí v časovom rámci, v ktorom je zabudovanie substrátu lineárne a ktorý sa mení v závislosti na použitom enzýme a podmienkach, napríklad 30 minút pre HCMV polymerázu. Po ukončení reakcie sa pridá 10 μΐ perličiek streptavin-SPA (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Dosky sa inkubujú pri 37 °C 10 minút, potom sa vyrovnajú pri teplote miestnosti a odčítajú sa na Packard Popcount. Vykoná sa lineárna regresia a vypočíta sa IC50 pomocou počítačových programov.
Upravená verzia testu HCMV polymerázy sa uskutoční, ako je opísané vyššie, ale s nasledujúcimi obmenami: Zlúčeniny sa. zriedia v 100% dimetylsulfoxidu do konečného
·· • ·· ·· ·· ·
• · ·· • · • · • · ··
• • • · • · • · •
• • • · · ··· •
• • • · • • · •
···· ··· ·· ·· ·· ···
zriedenia v testovacom pufri. V predchádzajúcom teste sa zlúčeniny zriedia v 50% dimetylsulfoxidu. K polymerázovému pufru sa pridá 4,5 mM ditioterotolu (DTT). Tiež sa použije odlišná šarža CMV polymerázy, ktorá sa zdá byť aktívnejšia, a spôsobuje rýchlejšiu reakciu polymerázy. Výsledky testovania zlúčenín podľa vynálezu sú ukázané v tabuľke 1 ďalej. Iné testy vírusovej polymerázy sú uskutočnené za použitia postupov podobných tým, ako boli opísané vyššie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo farmaceutických kompozíciách obsahujúcich zlúčeninu v kombinácii s vhodnou pomocnou látkou, aby kompozícia bola užitočná pre boj s vírusovými infekciami. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vhodnú pre protivírusové použitie sa pripravia postupmi a obsahujú pomocné látky, ktoré sú pre odborníka v odbore známe. Všeobecne uznávané kompendium takýchto postupov a zložiek je Remington’s Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina (Mark Publ. Co. 15. vydanie, 1975), ktoré je sem zaradené odkazom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú parenterálne (napríklad injekciami vnútrižilovými, intraperitoneálnymi alebo intramuskulámymi), topicky, orálne, rektálne, v závislosti na tom, či prípravok sa používa na liečenie vnútorných alebo vonkajších vírusových infekcií.
Pre vnútorné infekcie sa kompozície podávajú orálne alebo parenterálne v dávkových hladinách vypočítaných ako voľná báza od asi 0,1 do 300 mg/kg, výhodne 1,0 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca a u ľudí sa používajú v jednotkovej dávkovej forme podávanej raz až štyrikrát denne v množstve od 1 do 1000 mg na jednotkovú dávku.
Pre parenterálne podávanie alebo podávanie v kvapkách, ako pre infekcie očí, sú zlúčeniny vo forme vodného roztoku o koncentrácii od asi 0,1 do 10 %, výhodnejšie asi 0,1 do 7 %. Roztok môže obsahovať iné zložky, ako emulgačné činidlá, antioxidanty alebo tlmivé roztoky.
Presný režim podávania zlúčenín a kompozícií tu opísaných bude jednoznačne závislý na potrebách ošetrovaných individuálnych subjektov, typu liečenia a tiež úsudku ošetrujúceho lekára.
TABUĽKA 1
IC50 (μΜ) polymerázy
Príklad číslo HCMV HSV vzv
1 0,5 1,8 2,0
2 7,8 — —
3 0,4 0,74 0,44
• · *
4 0,37 — —
5 0,48 0,32 0,41
6 2,8 — --
7 2,5 -- --
8 2,6 — —
9 4,7 -- —
10 1,0 -- —
“ značí, že údaje sa nestanovili.
Zlúčeniny a ich príprava podľa vynálezu sa lepšie pochopí v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú myslené ako osvetlenie a nie ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolínkarboxamid
ch3
K suspenzii 3-metyl-3-(4-nitrofenyl)butánovej kyseliny (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 7768-7773 a J. Amer. Chem. Soc., 1948, 370-371) v 70 ml THF (tetrahydrofurán) sa pridá 103 ml 1,0 M roztoku bóran/THF. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody (500 ml). Vodná vrstva sa nasýti uhličitanom draselným a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia MgSC>4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Získa sa 16,16 g alkoholu ako žltá tuhá látka. Alkohol (9,41 g) sa rozpustí v 100 ml THF. Pridá sa hydríd sodný (60% disperzia v oleji, 5,40 mg) a potom sa pridá benzylbromid (16,0 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (400 ml) a dichlórmetán (400 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (400 ml), sušia sa MgSOz}, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutý žltý olej sa čistí kolonovou chromatografiou, Za vzniku 8,86 g (64 %) zlúčeniny chránenej benzylom ako žltý olej. Tento materiál (8,51 g) sa suspenduje v 200 ml 1/1 koncentrovaná HCl/etanol a pridá sa SnCÍ2* H2O • · ·· ¢19,22 g). Reakčná zmes sa zahreje na 70 °C a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa voda (400 ml). pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 12 hydroxidom amónnym a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia sMgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniklý hnedý olej sa čistí kolonovou chromatografiou (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 98/2). To dá 1,306 g (17 %) amínu ako žltý olej. Tento materiál (1,306 g) sa spojí s dietyletoxymetylénmalónanom (0,98 ml) a zahrieva sa na 120 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa čistí kolonovou chromatografií (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 98/2). Získa sa 2,044 g (96 %) malónanového medziproduktu ako žltý olej. Tento materiál (2,007 g) sa rozpustí v 10 ml difenyléteru a zahrieva sa 30 minút na reflux s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa heptán a etylacetát. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a rozotrie sa s etylacetátom, získa sa 0,572 g (32 %) esteru ako belavej tuhej látky. Ester-(0,517 g) a 4-chlórbenzylamín (1,60 ml) sa spoja a zahrievajú sa na 190 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa heptán a etylacetát. Zmes sa nechá stáť v chladničke 3 dni. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje sa z etylacetát/heptánu, za vzniku 0,479 g (75 %) amidu ako belavej tuhej látky. K roztoku amidu (0,565 g) v DMF (dimetylfiirán, 5 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,473 g) a potom jódmetán (0,21 ml). Reakčná zmes sa zahreje na 90 °C a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a koncentruje sa vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí kolonovou chromatografiou (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 98/2). Homogénna frakcia podľa TLC (chromatografia na tenkej vrstve) sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu, za vzniku svetlo žltej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetát/heptánu. To dá 0,471 g (81 %) Nmetylpyridónu ako bielu tuhú látku. Roztok pyridónu (0,350 g) v etanole sa hydrogenuje nad Pd čerňou (35 mg) 45 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a koncentruje sa vo vákuu. Vzniknutá žltá tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, za vzniku 0,225 g (78 %) titulnej zlúčeniny ako svetlo žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 135 až 138°C.
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,47, 8,85, 8,26, 7,92, 7,79, 7,42-7,35, 4,57, 4,27, 4,04, 3,20,1,90, 1,35.
13CNMR (75 MHz, DMSO) delta 176,0, 165,0, 149,0, 146,7, 139,1, 138,5, 131,9, 131,7, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,9, 122,3, 118,0, 110,8, 58,2, 46,6, 41,9, 41,6, 37,0, 29,5.
MS (ESI+) pre m/z 413 (M+H)t
-15• · · · · ··· · · » · • · ·· ···· ···· ··· ·· ·· ,, ,,,
IR (posun) 2919, 1916, 1659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1085, 813, 806, 797, 682 cm k
Analýza nájdené (opravené pre 0,17 % H2O): C 66,39, H 6,16, N 6,65, Cl 8,39.
Príprava 1
N-[(4-chlórfenyI)metyl]-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid
4-Jódanilín (8,60 g) a dietyl(etoxymetylénmalónan) (7,90 ml) sa zahrievajú na 130 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 60 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 1,5 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánmi a sušia sa, za vzniku 11,20 g etyl-(4-hydroxy-7-jódchinolín-3-karboxylátu). Zmes tohto esteru (0,58 g) a 4,0 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa do 50 ml dietyléteru. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, rozotrie sa v etylacetáte a opäť sa sfiltruje, za vzniku požadovaného produktu (0,50 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia 297 až 299 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) $ 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33,4,52.
IR(mull) 3152, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm k
MS (ES) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H). Analýza nájdené: C 46,61, H 2,81, N 6,34, Cl 8,19.
Príprava 2
Metyl-(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6- chinolínkarboxylát)
Roztok N-(4-chlórfenyI)metyl-4-hydroxy-6-jód-3-chinoiínkarboxamidu z Prípravy číslo 1 (30,0 g), trietylamínu (19,1 ml), metanolu (110,6 ml), Pd(OAc)2 431 mg) a 1,3-bis(difenylfosfin)propánu (791,9 mg) v 375 ml bezvodého DMF sa mieša pri izbovej teplote, dokiaľ sa všetko nerozpustí. Plynný CO sa pomaly prebubláva do reakčnej zmesi dva dni a reakčná zmes sa udržuje na 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Produkt sa vyzráža pridaním 160 ml IM HCI do reakčnej zmesi. Zráža sa oranžová tuhá látka, ktorá sa odoberie. Tuhá látka sa rozotrie s etylacetátom, sfiltruje sa a premyje sa dichlórmetánom, za vzniku 23,8 g (93 %) titulnej zlúčeniny ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-16• · ·· · ··
·· ·· • ·· • ·· •··· •· ·· • · ·· ··
Teplota topenia 290 až 292 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO) delta 12,96, 10,26,8,83, 8,25, 7,80, 7,39,4,57,3,9.
IR (posun) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm’1.
HRMS (FAB) nájdené: 371,0794.
Analýza nájdené: C 61,54, H 3,88, N 7,51.
Príprava 3
N-[(4-chlóibenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid
V 1 1 trojhrdlej banke s guľatým dnom sušenej plameňom sa rozpustí metyl-(3-{[(4chlórbenzyl)amino]káibonyl}-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát) z Prípravy 2 (3,0 g) v 700 ml destilovaného THF. Suspenzia sa zahrieva na 67 °C, aby sa solubilizoval východiskový materiál. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa ochladí ľadovým kúpeľom na 10 °C. Tetrahydridohlinitan lítny (552,2 mg) sa pridá v jednej dávke. Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú konverziu na požadovaný produkt. Reakcia sa ukončí pridaním 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 2 ml vody k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa sfiltruje, aby sa odstránila hlinitá soľ, ktorá sa vyzrážala. Filtrát sa kondenzuje. To dá žltozelený zvyšok. Zvyšok sa adsorbuje na silike a chromatografúje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne (11), 3% metanolom v dichlórmetáne (2 1), 4% metanolom v dichlórmetáne (2
1), 5% metanolom v dichlórmetáne (1 1), 6% metanolom v dichlórmetáne (1 1) a 7% metanolom v dichlórmetáne (2 1). Žiadaný produkt sa eluuje 4 až 7% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa kondenzujú, za vzniku 1,85 g (67%) titulnej zlúčeniny ako žltých kryštálov.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplofatopenia 288 až 289 °C.
lH NMR (300 MHz, DMSO) delta 12,71, 10,48,8,74, 8,21, 7,71, 7,66,7,39, 5,38,4,63,4,56. MS (ESI) 343,3 (M+H)+, 341,3 (M-H)“.
Príklad 2
N-(4-chlórbenzyl)-6-(hydroxy metyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid • ·
Roztok N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy číslo 3 (300 mg), uhličitanu draselného (485,1 mg) a metyljodidu (0,11 ml), v 4 ml bezvodého
DMF sa zahrieva na 90 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou, aby sa rozpustili všetky soli a zrazenina produktu. Surový produkt sa adsorbuje na silike a chromatografuje sa elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, za vzniku 154,2 g (49 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 168 až 170 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO) delta 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42,4,66,4,57,4,02.
MS (ESI) 357,2 (M+H)+, 355,3 (M-H)-. Analýza nájdené: C 63,73, H 4,62, N 7,70.
Príklad 3 a
N-(4-chlórbeňzyI)-l-metyI-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
• Roztok N-(4-chlórbenzyl)-6-(hydroxymetyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu z produktu príkladu 2 (140 mg), kolidínu (0,061 ml) a DMAP (8,1 mg) v 6,7 ml bezvodého DMF sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách metánsulfonyl chlorid (0,12 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti asi 2 až 3 hodiny. Pridá sa morfolín (0,34 ml). Produkt sa vyzráža pridaním vody. Surový produkt sa adsorbuje na silike a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Homogénne frakcie podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, za vzniku 70,1 g (42 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 188 až 190 °C.
iH NMR (300 MHz, DMSO) delta 10,43, 8,87, 8,25, 7,81,7,38, 4,56,4,02,3,63, 3,58,2,38.
• ·
- 18 IR (posun) 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 1111, 1005, 825, 808, 800 cm V
MS (ESI) 426,3 (M+H)+, 424,2 (M-H)-. Analýza nájdené: C 64,61, H 5,54, N 9,73. Príprava 4 N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid
K zmesi N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu (494 mg) z Prípravy 1 v 12,9 ml dietylamínu sa pridá jodid med’ný (10,8 mg) a bis(trifenylfosfm)paládium (Π) chlorid (39,7 mg). Pridá sa DMF (2 ml), aby sa reaktanty solubilizovali. K tomuto roztoku sa pridá propargylalkohol (0,066 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti dva dni. Reakčná zmes sa koncentruje, aby sa odstránil dietylamín. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (3 x) a vodu. Z dichlórmetánovej vrstvy vyzrážaná hnedá tuhá látka sa odfiltruje a odoberie sa, aby sa získal čistý produkt, ako ukazuje NMR. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4 a koncentrujú sa, aby sa získal hnedý zvyšok. Zvyšok sa dá do vysokého vákua, aby sa odstránil zvyšný DMF. Zvyšok sa adsorbuje na silike a chromatograíuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne a 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/ hexánov, za vzniku krémovej tuhej látky. Dva odbery dajú 325,4 mg (79 %) požadovaného produktu ako žltohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia 248 až 250 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO) delta 12,85, 10,31, 8,78, 8,22,7,78, 7,70,7,38,5,39, 4,55,4,33. IR (posun) 3161,3073, 3003,2960,2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm’1.
MS (ESI) 367,0 (M+H)+, 365,1 (M-H)-. Analýza nájdené: C 65,23, H 4,24, N 7,60.
Príprava 5
N-(4-chlórbenzy 1)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid
Do fľaše obsahujúcej N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid z Prípravy číslo 4 (0,37 g) sa pridá uhličitan draselný (2,75 g) a brómmetanol (0,71 ml). Fľaša sa pevne uzavrie a zahrieva sa na 100 °C. Po 4 hodinách sa
·· • ·· ·· ·· ·
• • • • · · • •
• • • · • ··· · • •
• ···· • ··· • • · ·· ·· • • · • ··
reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti rozdelí sa medzi dichlórmetán obsahujúci metanol a vodu. Organická vrstva sa premyje dvoma ďalšími dielmi vody, soľankou a sušia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silike a chromatografuje sa na silike elúciou 2% až 10% metanolom v dichlórmetáne, za vzniku 0,09 g titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 168 až 170 °C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5.0,4,5,4,3, 3,7 ppm.
MS (ESI) m/z 433 (M+Na+).
Príklad 3 b
Zlúčenina príkladu 3a sa môže pripraviť nasledovne;
CH, CO,Et 25
Príprava F-2
Dietyl-(2- {[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino]metylén} malónan)
1 trojhrdlá banka sa naplní zlúčeninou označenou v schéme vyššie ako F-l (Miocque M., Vierfond J. M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907), N-(4-metylaminobenzyl)-morfolínom (957 g) a dietyl-(etoxymetylénmalónanom) (938 ml) s oplachom etanolom podľa potreby. Roztok sa pomaly zahrieva na asi 108 °C s atmosférickou destiláciou etanolového koproďuktu. Destilácia pokračovala, dokiaľ nezostalo menej než 5 % východiskového morfolínového materiálu, podľa stanovenia pomocou TLC (silikagélová GF, 5% metanol/dichlórmetán). Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a zvyšný etanol sa odstráni vákuovou destiláciou a toluénovým azeotrópom. Sušenie vo vysokom vákuu dá 1778 g (102 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako žltý olej.
]H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 7,76 (s, 1H), 7,20 (m,4H), 4,15 (m,4H), 3,70 (m,4H), 3,50 (s,2H) 3,33 (s,3H), 2,45 (m,4H) a 1,30 (m,6H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 167,19, 167,03, 148,72, 145,90, 135,63, 130,12, 121,69, 98,23,67,00, 62,66,60,89, 60,27, 53,60, 40,26, 14,41 a 14,14.
·· • · • • • • ·· • • ·· • · • · • · · ·· • · • · ··· · ·· • · • · • · • ·· • •
···· ··· • · ·· • ·· • · • · • ···
Príprava F-3 Etyl-(l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylát)
Trojhrdlá banka (12 1) sa naplní pentoxidom fosforečným (294 g) a kyselinou metánsulfónovou (1792 ml). Zmes sa zahrieva na 50 °C za súčasného miešania, aby sa oxid fosforečný rozpustil. Kyslý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa počas 2 hodín roztok F-2 v toluéne (780,5 ml) pri udržovaní teploty pod 60 °C. Po 1 hodine pri 48 až 59 °C je reakcia dokončená, podľa stanovenia pomocou TLC (silikagélová GF, 5% metanol/dichlórmetán). Roztok sa ochladí na 0 až 5 °C a pridá sa pomaly voda pri udržovaní teploty pod 36 °C. pH suspenzie sa upraví na 9,5 až 10,5 pridaním 10 M vodného hydroxidu sodného (3365 ml) pri teplote pod 36 °C. Potom sa pridajú voda (9330 ml) a dichlórmetán (6900 ml) a produkt sa extrahuje do organickej vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (4000 ml). Odstránenie rozpúšťadla destiláciou dalo 665 g (97 % výťažok) titulnej zlúčeniny F-3 ako svetlo žlté kryštály.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 8,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H) 3,62 (s, 2H), 2,47 (m, 4H) a 1,42 (ζ 3H).
13c NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 174,36, 165,85, 149,47, 138,98, 135,38, 133,58, 128,70, 127,96, 115,80, 111,01,62,53, 62,53,60,84, 53,54,41,54 a 14,44.
Príprava F-4 l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina
Trojhrdlá banka (221) sa naplní F-3 (755 g), etanolom (3776 ml), vodou (3776 ml) a 50% hydroxidom sodným (831 mi). Za miešania pod dusíkom sa zmes zahrieva na reflux a udržuje sa, pokiaľ sa F-3 nespotrebuje podľa stanovenia pomocou TLC (silikagélová GF, 15% metanol v dichlórmetáne, uv). Po 1 hodine pri refluxu je reakcia úplná. Alkohol sa odstráni vákuovou destiláciou a vodná vrstva sa extrahuje metyl terc.butyléterom (2700 ml). pH vodnej vrstvy sa potom zníži na 3,8 až 4,2 za použitia 6 M kyseliny chlorovodíkovej (2700 ml). Vznikla bezfarebná kaša sa ochladí za miešania na 0 až 3 °C. Titulná zlúčenina F-4 sa sfiltruje na hrubej sintrovanej sklenenej nálevke a premyje sa s 0 až 3 °C studenou vodou (375 ml). Produkty sa sušia vo vákuovej sušiarni pod prúdom dusíka, do zvyšku vody pod 0,3 %. Výťažok F-4 ako bezfarebné kryštály je 599 g (výťažok 86,6 %). Zvyšok vody je 0,245 % hmotn..
*H NMR (400 MHz, D2O) ppm 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,02 (m, 1H),
4,83 (s, 3H), 4,66 (s, 2H) 4,05 (m, 4H) a 3,49 (m, 4H).
-2113c NMR (100 MHz, D2O) ppm 178,06, 168,84, 150,95, 141,26, 137,44, 129,16, 127,42, 125,39, 119,65, 107,47,64,09, 59,89, 51,85 a 42,64.
Príprava F-5 N-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
Trojhrdlá banka (22 1) sa naplní zlúčeninou F-4 (827 g), l,ľ-karbonyldiimidazolom (CDI) (443 g) a dimetylformamidom (4960 ml). Za miešania pod dusíkom sa zmes zahrieva pomaly na 60 až 70 °C. Tuhé látky sa postupne rozpustia, ako sa postupne uvoľňuje oxid uhličitý. Po pridaní ďalších dvoch 22 g dielov CDI počas 4 hodín sa východiskový materiál spotrebuje podľa stanovenia pomocou TLC (silikagélová GF, 6% metanol v dichlórmetáne, uv). Ak produkt z Prípravy F-4 reaguje vzniká žltohnedý roztok, ktorý prípadne prechádza do suspenzie, tak acylimidazolid kryštalizuje. K suspenzii sa pridá počas 11 minút 4chlórbenzylamín (333 ml) za vývoja tepla (64 na 75 °C). Po rozpúšťaní imidazolidu nasleduje kryštalizácia produktu. Miešanie pokračuje pri 64 až 80 °C do skončenia podľa stanovenia pomocou TLC (silikagélová GF, 6% metanol v dichlórmetáne, uv). Pridá sa ďalších 16,7 ml 4chlórbenzylamínu, aby sa reakcia skončila. Po ukončení sa suspenzia ochladí na 25 °C a pridá sa voda (4600 ml). Zmes sa ochladí na 0 až 3 °C a sfiltruje sa na lieviku zo sintrovaného skla. Koláč sa premyje s 0 až 3 °C studenou vodou (2250 ml) a suší sa vo vákuovej sušiarni pri 40 °C pod prúdom dusíka. Výťažok surovej titulnej zlúčeniny ako svetlo žlté kryštály je 947 g (výťažok 81,3 %). Čistota podľa HPLC testu je 97,4 %. Surová titulná zlúčenina sa podľa potreby rekryštalizuje z horúceho etanolu.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 10,46 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,64 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) 3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2H) a 2,45 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) ppm 176,62, 165,07, 148,20, 139,08, 133,94, 132,74, 128,60, 128,44, 127,44,127,15, 115,99, 111,71,66,90, 62,50, 53,51,42,52 a 41,47.
Príklad 4 N-(4-chlórbenzyl)-l-(2-hydroxyetyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid ··
K roztoku N-(4-chlórbenzy 1)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy číslo 5 (0,20 g) v malom množstvo THF:metanolu sa pridá oxid platiny (0,01 g). Zmes sa umiestni do vodíkovej atmosféry. Po'2 hodinách sa zmes sfiltruje celitom s premývaním THF:metanolom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silike a chromatografuje sa na silike elúciou 4% až 16% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú za zníženého tlaku, za vzniku 0,14 g titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,5, 8,78, 8,7, 8,1,7,8, 7,7, 7,4, 5,0,4,5, 3,7, 3,4,2,7, 1,7.
MS (ESI) m/z 415 (M+H+)
Príprava 6
N-(4-chlórbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
Suspenzia 6,90 g N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy 4, 10,4 g uhličitanu draselného a 2,3 ml metyljodidu v 40 ml DMF sa mieša pri 90 °C 4 hodiny, potom sa ochladí a zriedi sa 350 ml vody. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa dobre vodou a suší sa vo vákuu. Okamžiková chromatografia tuhej látky na silike za použitia 3 až 5% metanolu v dichlórmetáne dá 6,02 g titulnej zlúčeniny ako tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDC13+CD3OD) delta 4,03,4,45,4,6, 7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 ppm.
HRMS 381,1006.
Príklad 5
N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l -metyl 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy číslo 6 a 50 mg katalyzátora 5% platina na uhlíku v 20 ml THF:metanoI sa mieša v 101,3 kPa vodíkovej atmosfére 3 hodiny, potom sa sfiltruje kremelinou. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a tuhý zvyšok sa podrobí okamžikovej chromatografii na silike pomocou 4 až 5% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,45 g titulnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Ή NMR (CDCI3+CD3OD) delta 1,9,2,9, 3,6,4,0,4,6, 7,3, 7,5,7,7, 8,3, 8,8 ppm.
HRMS 385,1310.
Príprava 7
2-fluór-5-jódbenzoová kyselina
Do miešaného roztoku 16,8 ml diizopropyletylamínu v 200 ml THF ochladenému na -78 °C sa pridá po kvapkách 67 ml 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne. Roztok sa nechá ohriať na 0 °C a potom sa znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách 11,5 ml 4-fluóijódbenzénu v 10 ml THF. Roztok sa mieša pri -78 °C 90 minút a potom sa rýchlo vloží do suspenzie suchého ľadu-éteru. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa extrahuje 300 ml 0,3 M NaOH. Vodná faza sa zmrazí na ľade a okyslí sa 40 ml 6M HC1. Zrazenina sa extrahuje dvoma dávkami éteru a organická faza sa suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Rekryštalizácia zvyšku z etylacetát-hexánu dá 19,57 g titulnej zlúčeniny ako biele ihličky. Z druhej dávky sa získalo 3,78 g rekryštalizáciou zvyšku matečného lúhu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDCI3) delta 6,97, 7,88, 8,33.
Analýza nájdené: C 31,57, H 1,59.
Príprava 8 etyl-(3-(2-fluór-5-jódfenyl)-3-oxopropanoan)
Do miešaného roztoku 5,32 g 2-fluór-5-jódbenzoovej kyseliny z Prípravy číslo 7 v 20 ml THF sa pridá pod argónom 3,9 g karbonyldiimidazolu. V oddelenej banke sa pridá 2,8 ml • ·
··
• · • • • •
···· •
·· ·· ·· · • · · · ··· • · · · ·♦ • ··· · · ·· • · · · · · ·· ·· ·· ··· chlórtrimetylsilánu k zmesi 3,74 g etylmalónanu draselného v 20 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša pod argónom 18 hodín, potom sa ochladí na 0 °C po pridaní po kvapkách 6,6 ml DBU. Zmes sa mieša pri 0 °C 3 hodiny, potom sa pridá hadičkou vyššie pripravený roztok acylimidazolidu. Po 2 hodinách sa zmes rozdelí medzi éter a prebytok zriedenej HCI. Organická fáza sa premyje zriedenou HCI a soľankou a suší sa (MgSO4). Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku zanechá bezfarebný olej, ktorý sa chromatografuje okamžikovou chromatografiou na silike pri použití 10% etylacetátu v hexáne, za vzniku 5,07 g titulnej zlúčeniny ako husté naružovelé hranolčeky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (CDC13) delta 1,34,4,27,5,82,6,89,7,7, 8,2 ppm.
IR 1624,1485,1419,1245, 1193, 1070,1028, 813 cm1.
Príprava 9 ety l-( 1 -(terc.butyl)-6-jód-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid)
Roztok 2,36 g etyl-(3-(2-fluór-5-jódfenyl)-3-oxopropanoanu) z Prípravy číslo 8, 2,0 ml trietyl(ortoformiátu) a 15 ml anhydridu kyseliny octovej sa refluxuje pod argónom 2 hodiny, potom sa rozpúšťadlá oddestilujú za zníženého tlaku. K zostalému oleju sa pridá 10 ml suchého terc.butanolu. a 0,74 ml terc.butylaminu a roztok sa mieša pri 80 °C 2 hodiny. Potom sa pridá terc.butoxid draselný a miešanie pokračuje pod argónom pri 80 °C 18 hodín. Zmes sa potom ochladí a rozdelí sa medzi zriedenú HCI a chloroform-metanol. Organická fáza sa suší (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Okamžiková chromatografia zvyšku na silike pri použití 2 až 4% metanolu v dichlórmetáne dá 1,32 g titulnej zlúčeniny ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDCI3) delta 1,42, 1,87,4,4, 7,7, 7,9, 8,9 ppm.
HRMS 400,0414.
Analýza nájdené: C 48,05, H 4,50, N 3,52.
Príprava 10 l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-jód-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinoIínkarboxamid
Suspenzia 1,11 g etyl-(l-(terc.butyl)-6-jód-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy číslo 9 v 2,0 g 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 160 °C pod argónom 18 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozotrie sa s IM HCI. Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa
-25·· * »· ·· ·· • · ·· · · · · φ | • · · · · · I • · · · · ··· · ·« • · · · · ·<
···· ··· ·· >··· v dichlórmetáne dá 1,22 g titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDC13) delta 1,89,4,6, 7,3 7,7, 7,9, 8,9, 9,22, 10,4 ppm.
IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 cm-1. Analýza nájdené: C 51,27, H 4,19, N 5,62.
Príprava 11
-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid
Do miešanej suspenzie 1,15 g l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu z Prípravy číslo 10, 156 mg jodidu med’ného 66 mg a dichlórbis(trifenylfosfin)paládia (II) v 23 ml dietylamínu sa pridá pod argónom 0,16 ml propargylalkoholu. Zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a chloroform-metanol. Organická faza sa suší (MgSOzj) a koncentruje sa za zníženého tlaku, okamžiková chromatografia zostatku na silike za použitia 2 až 4% metanolu v dichlórmetáne dá 1,32 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedej tuhej látky. Rekryštalizácia z etanolu dá 850 mg titulnej zlúčeniny ako béžovej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (CDCI3) delta 1,92,4,47,4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 ppm.
HRMS 423,1466.
Analýza nájdené: C 67,74, H 5,53, N 6,61.
Príklad 6 l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
CH3—J—CH3 CH3
Zmes 303 mg l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu z Príprava číslo 11 a 15 mg oxidu platiny v 10 ml 1:1 THF: metanol sa mieša v 101,3 kPa vodíkovej atmosfére 3 hodiny, potom sa sfiltruje kremelinou a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zmes sa čistí okamžikovou chromatografiou na silike
·· • ·· • · • ·
• • • ··· · • • • ··· • • · • ·· • · · • ··· • · ·· • · • · · • · ·· ··
pomocou 2 až 3% metanolu v dichlórmetáne. To dá 294 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDC13) delta 1,89, 1,9,2,9, 3,7,4,6, 7,3,7,9, 8,4, 9,21,10,6 ppm.
IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm-1.
HRMS 427,1762.
Príklad 7
N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-(4-tiomorfolinylmetyl)-1,4-dihydro-3-chinolín-karboxamid
Metánsulfonylchlorid (0,193 ml) sa pridá k roztoku N-(4-chlórbenzyl)-6-(hydroxy-metyl)- l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamidu (357 mg) z príkladu číslo 2, DMAP (20 mg) a 2,4,6-kolidínu (0,33 ml) v 20 ml bezvodého DMF. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa vleje do vody (60 ml). Vzniknutá zrazenina sa sfiltruje, premyje vodou (20 ml) a rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 0,328 g (74 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 215 až 219 °C.
!h NMR (DMSO-dg) delta 10,4, 8,87, 8,23, 7,80 7,42-7,34 4,56 4,02, 3,66,2,62 pmm.
13C NMR (DMSO-dg) delta 175,4, 164,4, 148,7, 139,0, 138,7, 135,3, 133,7, 131,3, 129,1, 128,3, 126,7, 125,6, 117,6, 110,5, 61,8, 54,3,41,4,41,2,27,2.
IR (posun) 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339, 1316, 1132, 826, 808, 726, 661 cm-1.
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Analýza nájdené pre C23H24CIN3O2S. C 62,18, H 5,46, N 9,47, Cl 8,40, S 7,02.
Príklady 8-9
N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-(4-tiomorfolinyl-metyl)-1,4-dihydro-3-chinolínkarbox-amid (221 mg) z príkladu číslo 7 sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (15 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách roztok mCPBA (258 mg) v suchom dichlórmetáne (5 ml) pri udržovaní teploty roztoku medzi 0 až 2 °C. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 2 hodiny, potom sa ohreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí nasýteným NaHSOj (2 ml) a mieša sa ďalšiu hodinu.
-27·· ···· ·· • · ·· ·»···· · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ··
Zriedením vodou (10 ml) vzniká biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje. Surová tuhá látka je zmes dvoch produktov, ktoré sa čistia kolonovou chromatografiou (metanol/dichlórmetán 1/49 až
3/97), za vzniku 37 mg (16 %) príkladu číslo 8 a 54 mg (24 %) príkladu číslo 9 ako bielej tuhej látky.
Príklad 8
N-(4-chlórbenzy 1)-6-(( 1,1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-d i hy dro-3-chinolinkarboxamid
CH3
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 245 až 247 °C.
1H NMR (DMSO-dg) delta 10,42, 8,88, 8,26, 7,83, 7,42-7,34,4,56,4,03, 3,85, 3,11,2,90.
IR (posun) 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 1123, 1107, 805, 796,
661 cm-1.
Analýza nájdené pre C23H24CIN3O4S: C 58,05, H 5,06, N 8,78, Cl 7,55.
Príklad 9
N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metylJ-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
CH3
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 249 až 251 °C.
]H NMR (DMSO-dg) delta 10,42, 8,87, 8,26, 7,82, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,74,
2,91-2,83, 2,74-2,62.
IR (posun) 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 1336, 1054, 1027, 838,
- 28 809 cm V
Analýza nájdené pre C23H24CIN3O3S: C 60,09, H 5,30, N 9,03, Cl 7,90.
Príklad 10
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-1 -metyl-6-(4-morfoliny lmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid
K roztoku N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamidu (je ho možné pripraviť podľa postupu opísaného v PCT prihláške vynálezu WO 99/32450) (147 mg) v 3 ml bezvodého DMF sa pridá uhličitan draselný (71,2 mg) a potom metyljodid (0,026 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút, potom sa vleje do vody (40 ml), aby sa vyzrážal produkt. Tuhá látka sa odoberie, adsortnije sa na silike a chromatograíuje sa 1% metanolom v dichlórmetáne (2 1). Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa, za vzniku 53,3 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 187 až 189 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,28,8,77, 8,09,7,65, 7,38,4,56,4,17,3,58,2,38.
IR (posun) 1659, 1603, 1578, 1556, 1500, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 1134, 1117, 865, 809, 797 cm-1.
HRMS (FAB) vypočítané pre C23H22CIFN3O3+H]: 444,1490, nájdené 444, 1484.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.Zlúčenina všeobecného vzorca
    R kde
    R1 je Ci_C7 alkyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo NR4R3;
    R2 je Cj_C7 alkyl substituovaný hydroxyskupinou alebo NR4R3;
    R3 je H, F alebo C1.C7 alkoxy;
    R4 a R^ spolu s N sú 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina tvorená 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, kde síra môže byť substituovaná jedným alebo dvoma atómmi kyslíka, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je C1.C4 alkyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou; R2 je C1X5 alkyl substituovaný hydroxy skupinou alebo morfolínovou skupinou a R3 je H alebo F.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (a) N-(
  4. 4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (b) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-morfolinyImetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (c) N-(4-chlórbenzyl)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l-metyI-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (e) l-(terc.butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarbox· ·· ···· • ·· ·· ·· ·· ···· ··· • · · · · · · • · · · ··· · · * • · · · · · ··· ·· ·· ·· · amid, (f) N-(4-chlórbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-y l)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3 -
    -chinolinkarboxamid, (g) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3 -
    -chinolinkarboxamid, (h) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-1 -metyl-6-(4-morfoliny lmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolín- • karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
    1 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (a) N-(4-chlórbenzy 1)-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimetylpropyl)-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3- chinolínkarboxamid, (b) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolín- karboxamid, (c) N-(4-chlórbenzy 1)-1 -(2-hydroxyetyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolín- karboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(l, 1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-
    -chinolínkarboxamid, (f) N-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-4-oxo-6-[(l-oxo-ľ,4-tiazinan-4-yl)metyl]-l,4-dihydro-3- chinolínkarboxamid,, (g) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je * (a) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolín-karboxamid, (b) N-(4-chlórbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (c) ' N-(4-chlórbenzyl)-6-[( 1,1 -dioxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-3-
    -chinolínkarboxamid, (d) N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-6-[( 1 -oxo-1 ’,4-tiazinan-4-yl)metylJ-1,4-dihydro-3-
    -chinolínkarboxamid, (e) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinoIín- karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je ·· ·· ·· • · · ·*· · · · • · · · · • ·· ·· ·· ·
    N-(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 na použití pri liečení herpesvírusových infekcií, ktoré zahrnuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že herpes vírusom je.herpes simplex vírus typu 1, herpes simplex vírus typu 2, varicella zoster vírus, cytomegalovírus, vírus Epstein-Barr, ľudský herpes vírus 6, ľudský herpes vírus 7 alebo ľudské herpes vírusy 8.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že herpes vírusom je herpes simplex vírus typu 1, herpes simplex vírus typu 2, varicella zoster vírus, cytomegalovírus, vírus Epstein-Barr, ľudský herpes vírus 7 alebo ľudské herpes vírusy 8.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že herpes vírusom je ľudský cytomegalovírus.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, sa podáva orálne, parenterálne alebo topicky.
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 7, kde účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 je množstvo od 0,1 do 300 mg/kg telesnej hmotnosti.
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa nároku 7, kde účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 je množstvo od 1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu lieku na inhibíciu vírusovej DNA polymerázy, ktoré zahrnuje styk polymerázy s účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
    ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · · • · · · · • ·· ·· ·· ·
  16. 16. Zlúčeniny užitočné ako syntetické medziprodukty na prípravu zlúčeniny podľa nároku 6, ktorými sú (a) dietyl-(2-{[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino] mety lén jmalónan), (b) etyl-( 1 -metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid), a (c) l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky
    a. zahrievanie zmesi dietyl(etoxymetylénmalónanu) a N-(4-metylaminobenzyl)morfolínu, aby sa získal dietyl-(2- {[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino] metylén] malónan)
    b. pridanie roztoku dietyl-(2-{[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino]metylén}malónanu) v toluéne k zmesi oxidu fosforečného a metánsulfónovej kyseliny, aby sa získal etyl-(l-metyl-6-(4morfolinylmetyl)4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylát),
    c. konverziu etyl-(l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylátu) na
    1-mety l-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxy lovú kyselinu,
    d. miešanie l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej kyseliny s karbonyldiimidazolom a dimetylformamidom, a
    e. reakciu 4-chlórbenzylamínu so zmesou z kroku d.
SK831-2001A 1999-01-08 1999-12-22 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents SK8312001A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11511399P 1999-01-08 1999-01-08
US13839099P 1999-06-09 1999-06-09
US14061499P 1999-06-23 1999-06-23
PCT/US1999/027959 WO2000040563A1 (en) 1999-01-08 1999-12-22 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8312001A3 true SK8312001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=27381602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK831-2001A SK8312001A3 (en) 1999-01-08 1999-12-22 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6248736B1 (sk)
EP (1) EP1140851B1 (sk)
JP (1) JP2002534417A (sk)
KR (1) KR20010101428A (sk)
CN (1) CN1132818C (sk)
AT (1) ATE275134T1 (sk)
AU (1) AU2158300A (sk)
BR (1) BR9916781A (sk)
CA (1) CA2353634A1 (sk)
CO (1) CO5150150A1 (sk)
CZ (1) CZ20012458A3 (sk)
DE (1) DE69919897T2 (sk)
EA (1) EA004043B1 (sk)
ES (1) ES2228162T3 (sk)
HK (1) HK1041879A1 (sk)
HU (1) HUP0105142A3 (sk)
ID (1) ID29452A (sk)
IL (1) IL144170A0 (sk)
MY (1) MY118904A (sk)
NO (1) NO320396B1 (sk)
NZ (1) NZ512823A (sk)
PE (1) PE20001337A1 (sk)
PL (1) PL348769A1 (sk)
PT (1) PT1140851E (sk)
SK (1) SK8312001A3 (sk)
TR (1) TR200101893T2 (sk)
TW (1) TW593281B (sk)
WO (1) WO2000040563A1 (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6682892B2 (en) * 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004520424A (ja) 2001-03-01 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AU2003262947A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20040176366A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-09 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
TR200401663T1 (tr) 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
CA2530352A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
WO2007089030A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Japan Tobacco Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
DE102008036099B4 (de) 2008-08-04 2014-02-13 Steag Power Saar Gmbh Entstickungsanlage
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
NZ604745A (en) * 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
JP6250686B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
AR093017A1 (es) 2012-10-16 2015-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
ES2770727T3 (es) 2013-10-15 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
AU8448491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0531578B1 (en) 1991-09-10 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Thermally transferable fluorescent compounds
ES2193252T3 (es) * 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
WO1997014682A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
CA2272565A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin receptor antagonists
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
MY118904A (en) 2005-02-28
EA004043B1 (ru) 2003-12-25
NZ512823A (en) 2003-10-31
US6248736B1 (en) 2001-06-19
EP1140851B1 (en) 2004-09-01
CN1132818C (zh) 2003-12-31
EP1140851A1 (en) 2001-10-10
CA2353634A1 (en) 2000-07-13
TW593281B (en) 2004-06-21
EA200100755A1 (ru) 2001-12-24
HUP0105142A3 (en) 2002-05-28
NO20013379D0 (no) 2001-07-06
PL348769A1 (en) 2002-06-17
HUP0105142A2 (hu) 2002-04-29
CO5150150A1 (es) 2002-04-29
WO2000040563A1 (en) 2000-07-13
BR9916781A (pt) 2001-12-04
KR20010101428A (ko) 2001-11-14
DE69919897D1 (en) 2004-10-07
NO20013379L (no) 2001-07-06
NO320396B1 (no) 2005-11-28
CZ20012458A3 (cs) 2001-12-12
CN1332729A (zh) 2002-01-23
ES2228162T3 (es) 2005-04-01
JP2002534417A (ja) 2002-10-15
AU2158300A (en) 2000-07-24
TR200101893T2 (tr) 2001-11-21
ATE275134T1 (de) 2004-09-15
PE20001337A1 (es) 2000-11-23
DE69919897T2 (de) 2005-09-08
IL144170A0 (en) 2002-05-23
HK1041879A1 (en) 2002-07-26
ID29452A (id) 2001-08-30
PT1140851E (pt) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6248736B1 (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP2010496B1 (en) 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
AU2348600A (en) Quinolinecarboxamides as antiviral agents
CA2669034A1 (en) Chemical compounds
US7723337B2 (en) 3-cinnolinecarboxamide derivatives and their use for treating cancer
CA2433467A1 (en) Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20110190272A1 (en) Chemical compounds
MXPA01006911A (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
ES2349170T3 (es) 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inhibidores de la csf-1r cinasa.
JPS628116B2 (sk)
ZA200209531B (en) 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents.